傳染病學(xué)：原發(fā)性肝癌

1、2018年11月,原發(fā)性肝癌,中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū),Ann Surg Oncol. 2008 Apr;15(4)1008-14.,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010) http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000,男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例） 女性發(fā)病率:13.7/100,000（1

2、09,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例） 女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球55%,陳萬青等. 中華腫瘤雜志 2018; 40(1):5-13.,肝癌大國,1. Chen W, et al. Chin J Cancer Res. 2018 Feb;30(1):1-12. 2. Zeng H, et al. Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.,肝癌5年生存率（OS）仍然很低,概 述,概念：指肝細胞或 肝內(nèi)膽管細胞 肝細胞癌 85-90% 膽管細胞癌 5% 混合細胞癌 5% 本病

3、以4049歲為多，男女發(fā)病率之比為251 我國每年死于肝癌者約11萬人，占全世界的45%。,發(fā)生的癌腫,病因和發(fā)病機理,1.病毒性肝炎：乙型和丙型肝炎（中國 HBV VS 歐美、日本 BCV） 2.肝硬化：肝炎后、酒精性肝硬化 3.黃曲霉毒素B1 4.飲用水污染：藻類毒素 5.其它：華支睪吸蟲感染、有機磷農(nóng)藥、 亞硝胺類、酒精、偶氮芥類、吸煙等.遺 傳易感性,慢性HBV 感染,代償性肝硬化,失代償性肝硬化,肝細胞癌,死亡,無活動攜帶狀態(tài),1.6-3.8% for HBeAg(+) hepatitis B 2.8-9.7% for HBeAg(-) hepatitis B,0.3-0.6%,2.

4、2-3.7%,7-8%,70-85%,0.02-0.2%,HBV感染致嚴重肝病,Fattovich G, et al. J Hepatol 2008; 48:335-352.,3-5%,60-70%,30-40%,慢性乙型肝炎,1-17% HBeAg(+) CHB 15-24% HBeAg(-) CHB,肝癌與肝硬化的關(guān)系,肝硬化與肝癌的關(guān)系亦令人關(guān)注 肝癌中50-90%合并有肝硬化，多為大結(jié)節(jié)型肝硬化 肝硬化病人合并肝癌可達49.9%，特別是大結(jié)節(jié)型肝硬化占73.3% 肝硬化進展為肝癌的危險因素： 年齡、感染、持續(xù)時間、男性、酗酒和HBV、HCV的重疊感染 HBV 0r HCV肝硬化肝癌,肝

5、炎肝硬化肝癌,每年約100萬人死于CHB相關(guān)肝病1 510% 的患者需要肝移植1 40%的CHB患者會進展至肝硬化、肝功能衰竭、肝癌2,肝硬化,肝癌*,*伴肝硬化,慢乙肝,1. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2012;57(1):167-185; 2. Wright TL. Am J Gastroenterol 2006;101 Suppl 1:S16.,病 理,塊狀型：5cm, 10cm稱巨塊型 結(jié)節(jié)型：單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)和融合結(jié)節(jié)5cm 彌漫型：癌結(jié)節(jié)較小，彌漫分布 小肝癌：3cm單個癌結(jié)節(jié)、或相鄰兩個癌

6、結(jié)節(jié)之和3cm,病 理,塊狀型：5cm, 10cm稱巨塊型 74%,結(jié)節(jié)型：單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)和融合結(jié)節(jié)5cm,22.2%,病 理,彌漫型：癌結(jié)節(jié)較小，彌漫分布 1.2% 小肝癌：3cm單個癌結(jié)節(jié)、或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)之和3cm,病 理,組織學(xué)類型： 肝細胞癌（HCC） 85-90% 膽管細胞癌（CCC） 5% 混合型肝癌：罕見 5%,轉(zhuǎn)移途徑,血行轉(zhuǎn)移：（1）肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：最早、最常見 門靜脈、肝靜脈、膽管癌栓 （2）肝外血行轉(zhuǎn)移：肺、腎上腺、骨、腎、腦 淋巴轉(zhuǎn)移：肝門、主動脈旁、胰、脾和鎖骨上淋巴結(jié) 種植轉(zhuǎn)移：腹膜、膈肌、卵巢、胸腔,臨床表現(xiàn),起病隱匿，一旦出現(xiàn)癥狀大多已進入中晚期 亞臨床肝癌：無任何

7、癥狀和體征，經(jīng)AFP普查發(fā)現(xiàn) 自然病程： 過去認為3-6月 現(xiàn)在認為至少24個月 AFP亞臨床臨床癥狀晚期死亡 10月 8月 4月 2月,肝癌的癥狀,肝區(qū)疼痛：常見，持續(xù)性或間歇性，多呈鈍痛或脹痛 肝大：進行性大，質(zhì)地硬，凹凸不平，有大小不等結(jié)節(jié) 黃疸：晚期出現(xiàn) 肝硬化征象：食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等 惡性腫瘤全身表現(xiàn)：消瘦、發(fā)熱、乏力、營養(yǎng)不良和惡 病質(zhì)。伴癌綜合癥（自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多癥、高血鈣、高血脂等伴癌綜合征），類癌綜合征（面潮紅、腹瀉、哮喘、心瓣膜病變） 轉(zhuǎn)移灶癥狀,并發(fā)癥,肝性腦?。菏歉伟┠┢诘牟l(fā)癥，約1/3的病人因此死亡 上消化道出血：約15的病人因上消化道出血

8、死亡 肝癌破裂出血：當約10病人因癌節(jié)結(jié)破裂死亡 繼發(fā)感染,檢驗和檢查,腫瘤標記物的檢測 1. 甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）： 廣泛用于普查（早于癥狀出現(xiàn)8-11月）、診斷、療效判斷、預(yù)測復(fù)發(fā) 檢測方法：放射免疫法，單克隆抗體酶免疫快速法。 診斷標準： AFP400ug/L AFP由低濃度逐漸升高不降 （排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎瘤 ）,2.r-GT及 r-GT II：陽性率90%，特異性97.1% 3.異常凝血酶原（AP）：放免法，250ug/L(+)，PHC67%（+），良性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌少數(shù)（+），對亞臨床肝癌有早期診斷價值 4.-L-巖藻糖苷酶（AFU)：AFP

9、（）及小肝癌（+）率70%以上 5.其它腫瘤標記物：堿性磷酸酶同工酶I（ALP-I）；雙線同工鐵蛋白；醛縮酶同工酶A等 其它實驗室檢查：肝功能檢查、乙型肝炎病毒（HBV）感染指標、免疫指標檢測、細胞因子等,檢驗和檢查,超聲：普通超聲和超聲造影 CT平掃+增強：快進快出的特點 CT+血管造影 CTA（CT-Angiography) MRI：普通增強 MR 和普美顯 MR 血管造影（DSA） 核素掃描 單光子發(fā)射計算機斷層儀(SPECT） 肝穿刺活檢 PET,檢驗和檢查,普美顯MR,II級 HCC,10 min,PVP,AP,3 min,平掃,動脈期,門脈期,延遲期,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,診斷臨床診斷,早期：

10、AFP+超聲波 肝癌高危人群（肝炎5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標記陽性，35歲以上）的定期隨訪 肝區(qū)疼痛、乏力、納差、消瘦 不明原因肝區(qū)不適、原有肝病癥狀加重 肝臟進行性腫大、壓痛、質(zhì)硬、結(jié)節(jié)有診斷價值，但已為晚期,診斷標準,非侵入性診斷標準（肝炎背景、影像學(xué)改變、AFP 升高） （1）影像學(xué)標準：兩種影像學(xué)檢查均顯示有2cm的肝癌特征性占位性病變。 （2）影像學(xué)結(jié)合AFP標準：一種影像學(xué)檢查顯示有2cm的肝癌特征性占位性病變，同時伴有AFP400gL（排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝炎及轉(zhuǎn)移性肝癌）。 組織學(xué)診斷標準：肝穿刺病理活檢,HCC診斷標準,衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(201

11、7版),病程及分期,肝細胞肝癌的自然病程可分為4個階段： 1、早期亞臨床期或稱亞臨床前期 由極小的癌灶出現(xiàn)至亞臨床期肝癌診斷成立，中位時間約10個月 2、亞臨床期（1期）： 自亞臨床肝癌成立至出現(xiàn)臨床癥狀與體征約（8-9）月，中位腫瘤直徑9cm 3、中期（期）又稱臨床期： 指由癥狀和體征出現(xiàn)至黃疸、腹水或遠處轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)或惡病質(zhì)中位時間約4個月，中位腫瘤直徑大于10cm 4、晚期（期） 指黃疸、腹水、或遠處轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)至死亡，僅約二個月，中位腫瘤直徑大于10cm,中國肝癌分期,衛(wèi)生部. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版),Forner A, et al. Semin Liver Dis . 2010

12、;30:61-74.,巴塞羅那（BCLC）分期,HCC,0期,D期,極早期,早期(A),手術(shù)切除,肝移植,TACE,索拉非尼,對癥治療,消融術(shù),姑息治療,根治治療,3年生存率：1040%,3個月,正常,升高,門脈壓力/膽紅素,單一HCC,3個結(jié)節(jié)3 cm,相關(guān)疾病,無,有,1 HCC 2 cm 原位癌,中期(B),晚期(C),終末期(D),AC期,PST 0, ChildPugh A級,1 HCC或3個結(jié)節(jié)3 cm PST 0,PST 02, ChildPugh AB級,多結(jié)節(jié) PST 0,門脈侵犯， N1, M1, PST 12,PST 2, ChildPugh C級,5年生存率：50-70

13、%,鑒別診斷,一、AFP陽性肝癌的鑒別診斷： 二、AFP陰性肝癌的鑒別診斷： 鑒別步驟為： 、鑒別系肝內(nèi)還是肝外病變 、若屬肝內(nèi)占位，則首先鑒別是實質(zhì)性還是液性 、若為實質(zhì)性的設(shè)法鑒別是良性還是惡性 、若為惡性則需鑒別是原發(fā)性還是繼發(fā) 、若為原發(fā)性需鑒別系肝癌還是肉瘤,鑒別診斷,繼發(fā)性肝癌 肝硬化結(jié)節(jié) 肝海綿狀血管瘤 肝膿腫 局灶性脂肪肝：肝血管無扭曲變形 臨近肝的肝外腫瘤 肝臟良性腫瘤或病變,治 療,手術(shù)治療：局部切除（30%）、肝移植 肝動脈栓塞:TACE/TAE 局部治療：消融、PEI、放療、冷凍、激光等 全身治療：化療（Folfox4）、靶向治療（索拉菲尼、侖伐替尼、瑞戈非尼）、免疫治

14、療（PD-1、PDL-1） 抗病毒治療：恩替卡韋、替諾福韋 中醫(yī)中藥：槐耳顆粒 并發(fā)癥的治療：肝癌破裂、上消化道出血、肝性腦病、感染,治療原則,局部治療,系統(tǒng)治療,聯(lián) 合 治 療,手術(shù)切除 肝移植 消融 放療 血管介入,分子靶向藥物 化療 免疫治療 中藥 肝病基礎(chǔ)治療,根治減瘤,姑息治療,手術(shù)治療,肝切除術(shù)： 適應(yīng)癥： a.一般情況良好，無明顯心肺腎等臟器質(zhì)性病變 b.肝功能近正常，肝功能分級CP-A級（無黃疸、腹水） c.肝儲備功能正常，凝血酶原時間不低于正常的50% d.無廣泛肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移，病灶局限在一葉或半肝 手術(shù)方式： （1）規(guī)則性肝葉切除： A肝三區(qū)切除 B半肝切除 C肝葉切

15、除 D肝段切除 （2）不規(guī)則切除： 局限性切除、楔形切除、腫瘤剜出術(shù)、梭形切除,肝動脈栓塞治療,經(jīng)腹肝血管栓塞法治療 優(yōu)點：病理診斷明確，確切判斷切除可能性，插管準確，發(fā)生異位 栓塞機會少。 介入法肝血管栓塞治療：TACE術(shù) 適應(yīng)癥：不可手術(shù)切除的原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌，術(shù)后復(fù)發(fā)性腫瘤。 禁忌癥： 肝癌體積大于70%肝實質(zhì)，門靜脈主干癌栓阻塞，嚴重肝硬變，肝功能失代償期，有明顯凝血機制障礙伴出血傾向及全身衰竭者,Instillation chemotherapy 灌注化療,Arterial embolism 栓塞治療,局部消融治療,Radio-frequency ablation,Alcohol

16、injection,非手術(shù)治療,1、肝癌的化療： 全身化療效果差，以局部灌療治療為主 2、放射治療：不甚敏感，近年技術(shù)的進步效果有所改善 3、局部治療： 無水酒精注射治療（PEI）： 20世紀80年代后期應(yīng)用。95%-99.9%無水酒精，在開腹或B超引導(dǎo)下注入肝臟。能使腫瘤組織脫水凝固性壞死，癌周小血管閉塞，導(dǎo)致癌細胞死亡，纖維組織增生形成 射頻消融治療（RFA） 利用高頻波使局部組織震蕩摩擦產(chǎn)熱，溫度達到60-110，單次毀損最大直徑3.55cm,電極針：單極、多極、第三代冷循環(huán)針 微波固化治療：利用高頻電磁波產(chǎn)生熱效應(yīng)，局部溫度達到60-120 激光治療及高功率聚焦超聲： 冷凍治療：利用液

17、氮冷凍或者是氬氦冷凍系統(tǒng)使肝腫瘤組織溫度迅速下降至-100導(dǎo)致細胞內(nèi)冰晶形成在解凍過程中因內(nèi)外滲透壓的改變使肝細胞碎裂壞死，局部微血栓形成，組織缺血缺氧，微循環(huán)衰竭 4、生物免疫治療：抗乙肝病毒；日達仙等 5、肝癌的導(dǎo)向治療：索拉菲尼等 6、綜合治療：預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)；配合手術(shù)治療；綜合非手術(shù)治療。 7、中醫(yī)中藥治療,HCC治療歷程:局部治療時代,19世紀末,1950s,1960s,肝切除術(shù),肝葉切除,肝移植,197080s,介入治療,2000s,冷凍消融治療,1994年首項術(shù)后TACE RCT 發(fā)表 Br J Surg 1995; 82: 122,1990s,局部熱消融治療,射頻消融 微波固化

18、高強聚焦超聲消融,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù),1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖,1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植,放療,1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果,小肝癌切除,甲胎蛋白（AFP）用于臨床，得以早期發(fā)現(xiàn)HCC,精準肝切除,60年代至90年代，肝癌手術(shù)治療后生存率明顯提高，但90年代至今，盡管診斷、治療、手術(shù)技術(shù)等均有改善，但患者的生存率卻未有明顯進步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,

19、84,96,108,120,生存時間（月）,0,20,40,60,80,100,術(shù)后累積生存率（%）,90s后HCC生存率未明顯提高,復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院數(shù)據(jù),多激酶抑制劑：絲氨酸/蘇氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受體：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT,Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.,索拉非尼,HCC相關(guān)分子信號通路與新藥,Zuchman-Rossl J, et al. J Gastro, 2015,肝癌治療的新靶點,CAR-T 細胞治療,MSKCC,

20、Science, 2013,Upenn, 2011,Upenn, 2013,Carl Junes, Science, 2013,晚期肝細胞癌的綜合治療,局部消融 RFA、微波、冷凍、激光 PEI HIFU ，納米刀（Nanoknife ） 肝動脈介入 HAI，TACE DC-Berd，SIRT-Y90 系統(tǒng)治療 基礎(chǔ)肝病管理（保肝抗病毒等） 分子靶向治療（SOR、7080、REG） 系統(tǒng)化療（OXA） 免疫療法（PD-1、PDL-1） 其他治療（中醫(yī)藥等）,傳統(tǒng)模式向MDT模式轉(zhuǎn)換,南方醫(yī)院肝臟腫瘤MDT框架與運作模式,南方醫(yī)院肝臟腫瘤MDT會診現(xiàn)場,醫(yī)-醫(yī)溝通平臺：MDT會診 產(chǎn)生電子病歷：導(dǎo)入患者手機 院-院交流平臺：遠程會診,醫(yī)生端,醫(yī)患溝通平臺：咨詢服務(wù) 患者電子病歷：手機病歷 隨訪數(shù)據(jù)庫：連續(xù)隨訪管理,患者端,預(yù) 后,瘤體大小、治療方法和腫瘤的生物學(xué)特性是影響預(yù)后的重要因素 小肝癌根治性切除者5年存活率可達69.4% 姑息性切除術(shù)5年存活率12.5% 藥物治療很少見生存5年者 瘤體?。?cm）、包膜完整、無癌栓形成者、分化