基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證

1、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證作者：柯爭(zhēng)先 賈曉艷 馬義嶺文章來源：香港奧星集團(tuán)發(fā)布時(shí)間：12-02當(dāng)今國(guó)際新的制藥理念不斷的被提出并付諸實(shí)踐，越來越多的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在制藥領(lǐng)域得到了廣泛的使用。由于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證不同于一般的設(shè)備驗(yàn)證，對(duì)被監(jiān)管公司和供應(yīng)商進(jìn)行系統(tǒng)的計(jì)劃、規(guī)范設(shè)計(jì)、建造、確認(rèn)、放行以及保證系統(tǒng)符合規(guī)范均提出了很多新的要求，因此它一直是驗(yàn)證工作中的難點(diǎn)，特別是基于科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，也將在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中得到充分地運(yùn)用而貫穿其生命周期全過程。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證（Computer System Validation, CSV）：建立文件來證明系統(tǒng)的開發(fā)符合質(zhì)量工程的原則，能夠提供滿

2、足用戶需求的功能并且能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定工作的過程。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期：包括由概念提出，需求理解，經(jīng)由開發(fā)、放行和投入使用，直至系統(tǒng)退役全過程。良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南（Good Automated Manufacturing Practice , GAMP）：是由ISPE主編的實(shí)踐指南。自90年代以來，不斷改版的良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南被廣泛使用并得到國(guó)際監(jiān)管部門的公認(rèn)，它是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的指導(dǎo)方針?，F(xiàn)行版本為第5版，即GAMP5。GxP：基本的國(guó)際制藥要求（法律或規(guī)范），包括但不限于：GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、GLP良好實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范、GCP良好臨床實(shí)驗(yàn)管理規(guī)范、GDP良好配送管理規(guī)范、GPP良

3、好藥品安全管理規(guī)范等。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期包括從概念提出到系統(tǒng)退役的所有活動(dòng)。由以下4個(gè)主要階段組成：概念提出；項(xiàng)目實(shí)施；系統(tǒng)運(yùn)行；系統(tǒng)退役。概念提出在概念提出階段，公司會(huì)根據(jù)業(yè)務(wù)需求和收益來考慮是否要實(shí)現(xiàn)某一個(gè)或多個(gè)業(yè)務(wù)流程的自動(dòng)化。通常，在這個(gè)階段會(huì)提出初始需求并考慮可能的解決方法。通過對(duì)范圍、成本和收益的初步認(rèn)識(shí)，來決定是否需要進(jìn)入到項(xiàng)目實(shí)施階段。項(xiàng)目實(shí)施項(xiàng)目階段包括以下5個(gè)方面：計(jì)劃（包括驗(yàn)證計(jì)劃、供應(yīng)商的評(píng)估和選擇以及質(zhì)量及項(xiàng)目計(jì)劃）；規(guī)范（包括需求規(guī)范和設(shè)計(jì)規(guī)范）；配置和/或編程（包括源代碼審核以及軟硬件的集成過程）；驗(yàn)證（包括模塊測(cè)試、集成測(cè)試和系統(tǒng)測(cè)試）；報(bào)

4、告（包括驗(yàn)收、放行與投入使用）。當(dāng)然，項(xiàng)目階段還包含風(fēng)險(xiǎn)管理、設(shè)計(jì)審查、變更和配置管理、可追溯性以及文件管理等在內(nèi)的支持流程，參見圖2。系統(tǒng)運(yùn)行系統(tǒng)運(yùn)行通常是最長(zhǎng)的階段，由既定的、及時(shí)更新的、可操作性的規(guī)程對(duì)其進(jìn)行管理。保證系統(tǒng)處于受控（包括其安全性）、符合預(yù)期用途并且符合法規(guī)要求的狀態(tài)，需要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行變更和配置管理。系統(tǒng)退役當(dāng)一個(gè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的現(xiàn)行功能實(shí)施不再適用，或執(zhí)行一個(gè)新系統(tǒng)替代現(xiàn)有系統(tǒng)的功能時(shí)，該系統(tǒng)就從實(shí)際使用中引退。此階段是生命周期的最后一個(gè)階段。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟硬件分類對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行軟硬件分類也是有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分（軟硬件類別越高，相對(duì)而言的復(fù)雜性和新穎性就越高，風(fēng)險(xiǎn)

5、相對(duì)也就越高）。所以需要將軟硬件分類同供應(yīng)商評(píng)估以及GxP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估聯(lián)系起來加以認(rèn)識(shí)和理解，以上三者結(jié)合起來確定出一個(gè)適宜的驗(yàn)證生命周期。值得注意的是：軟硬件分類并沒有特別明確的界限（尤指軟件），因此并非意味著所有的軟硬件均可精確地劃分到某個(gè)特定的類別。相對(duì)GAMP4、GAMP5軟件分類不再單獨(dú)將“類別2固件”作為一個(gè)類別，因?yàn)殡S著科技的發(fā)展，固件的復(fù)雜程度越來越高，可根據(jù)其嵌入軟件的性質(zhì)劃分到任何一個(gè)類別。硬件分為兩個(gè)類別：標(biāo)準(zhǔn)硬件組件和定制硬件組件。軟件分類：GAMP5中將軟件分為基礎(chǔ)設(shè)施軟件（1類）、不可配置軟件（3類）、可配置軟件（4類）和定制應(yīng)用軟件（5類）這4個(gè)類別。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)質(zhì)量

6、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一項(xiàng)非常重要而且有益的工作，它將貫穿于系統(tǒng)從初始概念提出直至最終系統(tǒng)退役的全過程。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理是應(yīng)用于系統(tǒng)整個(gè)生命周期，并針對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性。具體如圖3所示：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理采取了與ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相一致的框架進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、交流與審查的系統(tǒng)化過程。如下圖4展示了GAMP用于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的五步流程是如何應(yīng)用ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程來實(shí)現(xiàn)和維護(hù)系統(tǒng)合規(guī)性。上述的五步流程將在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期的各個(gè)階段所實(shí)施。風(fēng)險(xiǎn)管理工具一般采用失效模式影響分析（Failure Mode Effects Ana

7、lysis, FMEA）進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理。實(shí)施初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定系統(tǒng)影響：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是進(jìn)行GxP關(guān)鍵性評(píng)估后再對(duì)GxP關(guān)鍵系統(tǒng)實(shí)施GxP影響分級(jí)。確定對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能：根據(jù)系統(tǒng)所要實(shí)現(xiàn)的功能從上述“GxP關(guān)鍵性”“影響級(jí)別”兩個(gè)層面上進(jìn)行判斷和分析，從而確定并識(shí)別系統(tǒng)對(duì)于患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能。實(shí)施并核實(shí)合適的控制措施：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程目的是采用合適的控制；依據(jù)所辨識(shí)出的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別可通過一組選項(xiàng)實(shí)現(xiàn)控制，這些選項(xiàng)包括但不局限以下：修改工藝設(shè)計(jì)或者系統(tǒng)設(shè)計(jì)；通過外部程序；增加規(guī)范細(xì)節(jié)；增加復(fù)查的級(jí)別和次數(shù)；增加額外的更嚴(yán)格的驗(yàn)證

8、活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)審查與監(jiān)控措施：一旦確認(rèn)和實(shí)施控制，將重新進(jìn)行FMEA評(píng)估，以確保風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別得到了有效降低并且已達(dá)到可接受的水平，同時(shí)對(duì)措施情況進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。新建計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證基于風(fēng)險(xiǎn)的可增減的生命周期活動(dòng)對(duì)系統(tǒng)的整個(gè)生命周期均是適用的，本節(jié)主要針對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證工作在項(xiàng)目階段V模型生命周期（圖5）的可增減性策略。本節(jié)內(nèi)容需要結(jié)合第3節(jié)和第4節(jié)一起來加以認(rèn)識(shí)和理解：“軟硬件分類”其實(shí)也是“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”工作的一部分，而“可增減的生命周期活動(dòng)”是“基于風(fēng)險(xiǎn)”這一基礎(chǔ)而來的，“軟硬件分類”也是其可增減的典型決策因素之一。活動(dòng)可增減性的基礎(chǔ)和依據(jù)是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，其決策因素主要來自如下3個(gè)方面：系統(tǒng)的復(fù)

9、雜性和新穎性（主要體現(xiàn)在軟硬件類別和項(xiàng)目大?。?；系統(tǒng)的GxP風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的影響）；供應(yīng)商評(píng)估的結(jié)果（供應(yīng)商的能力水平高低）?；陲L(fēng)險(xiǎn)的可增減性策略并非是為節(jié)約成本和減少工作量尋找借口，而是以一種高效的方式合理利用資源，從而提高系統(tǒng)的合規(guī)效率，并更加關(guān)注于患者及公眾安全這一最終目標(biāo)上?；顒?dòng)的可增減性主要體現(xiàn)在范圍和深度兩個(gè)層面上。對(duì)于范圍而言，其可增減性主要是在項(xiàng)目的規(guī)范階段和驗(yàn)證階段的可伸縮；對(duì)于深度而言，整個(gè)項(xiàng)目的各階段活動(dòng)（包括文件及實(shí)踐）深度均是一個(gè)可增減的過程。供應(yīng)商在系統(tǒng)的建造及合規(guī)方面扮演著非常重要的角色，因此對(duì)于供應(yīng)商參與活動(dòng)的平衡點(diǎn)也將是V模型生命周期

10、中的一項(xiàng)重要工作。對(duì)于評(píng)估結(jié)果非常滿意的供應(yīng)商，可以考慮盡可能多的讓供應(yīng)商參與，從而充分利用其知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和文件，用以提高系統(tǒng)合規(guī)效率和避免不必要的重復(fù)工作。如下展示的各階段的驗(yàn)證活動(dòng)（及文件）采用的是最大的生命周期（當(dāng)然，如果認(rèn)為在此活動(dòng)基礎(chǔ)上風(fēng)險(xiǎn)仍不可控，則可以采取其他的或者更復(fù)雜的方式或活動(dòng)來加以控制），基于系統(tǒng)實(shí)際的風(fēng)險(xiǎn)情況做出評(píng)估和分析后可以根據(jù)決策的結(jié)果來適當(dāng)調(diào)整或減少某些活動(dòng)的范圍和深度。計(jì)劃階段：編寫審核并批準(zhǔn)用戶需求說明并實(shí)施初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；進(jìn)行供應(yīng)商評(píng)估審計(jì)并選擇合適的供應(yīng)商；編寫審核并批準(zhǔn)驗(yàn)證計(jì)劃；編寫審核并批準(zhǔn)質(zhì)量及項(xiàng)目計(jì)劃。規(guī)范階段：編寫審核并批準(zhǔn)功能說明；編寫審核并批準(zhǔn)

11、硬件設(shè)計(jì)說明，包括圖紙；編寫審核并批準(zhǔn)軟件設(shè)計(jì)說明；編寫審核并批準(zhǔn)軟件模塊說明；實(shí)施功能性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和識(shí)別控制措施；編寫審核并批準(zhǔn)設(shè)計(jì)確認(rèn)方案，執(zhí)行測(cè)試及審查結(jié)果。配置和/或編程階段：訂購(gòu)硬件；構(gòu)建系統(tǒng)；開發(fā)軟件；制定配置管理計(jì)劃；集成系統(tǒng)。驗(yàn)證階段：軟件源代碼審核；編寫審核并批準(zhǔn)軟件模塊測(cè)試方案，執(zhí)行測(cè)試及審查結(jié)果；編寫審核并批準(zhǔn)工廠驗(yàn)收測(cè)試方案（硬件和功能）；執(zhí)行內(nèi)部FAT預(yù)測(cè)試并審查結(jié)果（供應(yīng)商內(nèi)部的）；執(zhí)行并見證FAT測(cè)試并審查結(jié)果（被監(jiān)管公司提供見證的）；運(yùn)至現(xiàn)場(chǎng)；安裝調(diào)試；編寫審核并批準(zhǔn)SAT方案，執(zhí)行測(cè)試及審查結(jié)果；編寫審核并批準(zhǔn)IQ/OQ方案，執(zhí)行測(cè)試及審查結(jié)果；編寫審核并批準(zhǔn)可

12、追溯矩陣。報(bào)告階段：生成系統(tǒng)最終文件并進(jìn)行審批；保證所有設(shè)計(jì)文件均為“竣工”版本；編寫技術(shù)手冊(cè)；為操作人員、工程師等進(jìn)行培訓(xùn)；生成最終驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告和移交檢查表并進(jìn)行審查；完成移交；系統(tǒng)放行投入使用（運(yùn)行階段持續(xù)維護(hù)）。遺留計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證近年來，由于快速發(fā)展的新技術(shù)以及監(jiān)管的期望提高，同時(shí)由于GMP法規(guī)的升版等因素（如中國(guó)GMP2010版），被監(jiān)管公司采取積極行動(dòng)以保持其已有GxP相關(guān)系統(tǒng)處于驗(yàn)證的狀態(tài)是至關(guān)重要的。遺留系統(tǒng)的概念為未經(jīng)驗(yàn)證或沒有充足的證據(jù)證明其能滿足現(xiàn)有法規(guī)要求的一個(gè)受GxP監(jiān)管的運(yùn)行系統(tǒng)。其特點(diǎn)主要如下：已在生產(chǎn)中使用的；不認(rèn)為是滿足監(jiān)管期望的；未經(jīng)驗(yàn)證的。驗(yàn)證的基本流程方

13、法為：引入生命周期的概念；規(guī)范和驗(yàn)證的方法；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。圖6清晰展示了遺留計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的流程和方法。小結(jié)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證總體上講就是一個(gè)“基于風(fēng)險(xiǎn)的可增減的生命周期全過程”，本文從兩大方面講述了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證：新建計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和遺留計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。同時(shí)對(duì)生命周期、軟硬件分類、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等一些非常重要的知識(shí)、方法或理念進(jìn)行了較為詳盡的介紹。參考文獻(xiàn)1 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.2010.2 US Code of Federal Regulations, Title 21, Food and Drugs, 21CFR Part 11,Electronic Records, Electronic Signatures, 2011.3 ISPE GAMP5:A Risk-Based Apporach to Compliant GxP Computerized Systems,International Society for Pharmaceutical Engineering,Fifth Edition,February 2008. www.ispe.o