藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝ppt課件.ppt

1、第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,本章教學(xué)目標(biāo)：,1. 掌握藥物的水解變質(zhì)反應(yīng)。 2. 掌握藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng)。 3. 熟悉藥物體內(nèi)氧化代謝反應(yīng)。 4. 熟悉藥物體內(nèi)水解代謝反應(yīng)。 5. 了解藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)。 6. 了解藥物體內(nèi)代謝的結(jié)合反應(yīng)。,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),1. 鹽類藥物的水解 一般情況下，鹽類的水解生成弱電解質(zhì)，即弱酸或弱堿； 當(dāng)產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過(guò)其溶解度時(shí)，則由溶液中析出。,（一）藥物的水解過(guò)程,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),2. 酯類藥物的水解,酯類藥物在堿性條件下能完全水解；在酸性條件，不能完全水解

2、。,3. 酰胺類藥物的水解,（一）藥物的水解過(guò)程,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),4. 苷類藥物的水解,苷類藥物如洋地黃毒苷、硫酸鏈霉素、卡那霉素及碘苷等均易水解，水解產(chǎn)物為苷元和糖。,5. 其他類型藥物的水解,其他易水解的基團(tuán)。如含酰肼結(jié)構(gòu)的異煙肼、含磺酰脲結(jié)構(gòu)的甲苯磺丁脲、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟類結(jié)構(gòu)的碘解磷定、含腙類結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)及含多肽結(jié)構(gòu)的藥物等，在一定條件下均發(fā)生水解反應(yīng)。,（一）藥物的水解過(guò)程,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響,1. 藥物化

3、學(xué)結(jié)構(gòu)中的電子效應(yīng)對(duì)水解速度的影響,在酯類、酰胺類等藥物的結(jié)構(gòu)中，如果R為供電子基團(tuán)時(shí)，增加了羰基碳原子的電子云密度，則水解速度減慢；反之，如果R基團(tuán)為吸電子基團(tuán)時(shí)，則減弱羰基碳原子的電子云密度，使水解速度加快。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),2. 離去酸的酸性對(duì)水解速度的影響,（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響,常見(jiàn)離去酸的酸性由強(qiáng)到弱的順序?yàn)椋?HX RCOOH ArOH ROH H2NCONH2 H2NNH2 NH3,酰鹵 酸酐 酚酯 醇酯 酰脲 酰肼 酰胺,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,3. 鄰基參與作用對(duì)水解速度的影響 鄰基參與作用是指

4、在酰基的鄰近位置有親核基團(tuán)時(shí)，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)速度加快。,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響,4. 空間位阻的掩蔽作用對(duì)水解速度的影響 空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基-位具有較大的取代基，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)速度。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng),（三）外界因素對(duì)藥物水解的影響,1. 水分的影響 2. 溫度的影響 3. 溶液酸堿性的影響 4. 重金屬

5、離子的影響,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng),第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),藥物的自動(dòng)氧化過(guò)程是指藥物在貯存過(guò)程中遇到空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。首先是C-H、O-H、N-H、S-H鍵的斷裂，斷裂分為均裂自動(dòng)氧化和異裂自動(dòng)氧化兩種。一般認(rèn)為C-H鍵易發(fā)生均裂自動(dòng)氧化，生成烴基自由基和氫自由基；而O-H、N-H、S-H鍵常發(fā)生異裂自動(dòng)氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等離子。,（一）藥物的自動(dòng)氧化過(guò)程,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)自動(dòng)氧化的影響,二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng),第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),1. 含碳碳雙鍵的藥物 含有碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)的藥物易

6、發(fā)生氧化反應(yīng)，碳碳雙鍵被氧化為二元醇；或者被氧化為環(huán)氧化合物，而且雙鍵越多越易被氧化。,2. 含酚羥基的藥物 含有酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物均易被氧化，含羥基的數(shù)目越多，越易被氧化。在堿性條件下更易被氧化，產(chǎn)物多為有色的醌類化合物。常見(jiàn)藥物有：鹽酸嗎啡、維生素E等。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,3. 含芳伯氨基的藥物 含芳伯氨基結(jié)構(gòu)的藥物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常見(jiàn)藥物有鹽酸普魯卡因、磺胺類藥物等。,（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)自動(dòng)氧化的影響,二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng),第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),4. 含巰基的藥物 脂肪巰基或芳香巰基都具有還原性，巰基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成

7、二硫化物。常見(jiàn)藥物有：二巰丙醇、巰嘌呤和半胱氨酸等。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,5. 含醛基的藥物 含醛基結(jié)構(gòu)的藥物能被氧化生成相應(yīng)的羧酸，如鏈霉素、吡哆醛、葡萄糖等,（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)自動(dòng)氧化的影響,二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng),第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),6. 含醇羥基的藥物 醇羥基一般情況下還原性較弱，但-羥基-氨基結(jié)構(gòu)或連烯二醇結(jié)構(gòu)的還原性增強(qiáng)，如鹽酸麻黃堿和維生素C。,7. 含雜環(huán)的藥物 其自動(dòng)氧化反應(yīng)是由于所含母核和母核上的取代基不同，所以氧化反應(yīng)較為復(fù)雜。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng),第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),（三）外界因素對(duì)藥物自動(dòng)氧化的影響,1.

8、氧的影響 2. 光的影響 3. 金屬離子的影響 4. 溫度的影響 5. 溶液酸堿性的影響,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),三、藥物聚合變質(zhì)反應(yīng),1. 碳碳雙鍵 在一定條件下，含碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)的藥物分子可以彼此打開(kāi)雙鍵進(jìn)行自身加成反應(yīng)，由多個(gè)小分子結(jié)合成大分子。,2. 羰基,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),三、藥物聚合變質(zhì)反應(yīng),3. 其他結(jié)構(gòu) -內(nèi)酰胺類抗生素很不穩(wěn)定，如青霉素在生產(chǎn)過(guò)程中如果轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽、冷凍或噴霧干燥時(shí)很容易切斷-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生分子間聚合反應(yīng)而形成高分子聚合物。,四、藥物的其它變質(zhì)反應(yīng),（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng),第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與

9、藥物代謝,四、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng),（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng) 異構(gòu)化包括光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)兩種，光學(xué)異構(gòu)化又可分為外消旋化和差向異構(gòu)化。光學(xué)異構(gòu)化對(duì)藥物的療效有很大的影響，主要發(fā)生在藥物的溶液中。四環(huán)素類抗生素在pH 26時(shí)，結(jié)構(gòu)上的二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，形成無(wú)效且有毒的差向異構(gòu)體。,第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,（二）藥物的脫羧反應(yīng) 藥物的脫羧反應(yīng)也是常見(jiàn)的藥物變質(zhì)反應(yīng)之一。藥物發(fā)生脫羧反應(yīng)后，藥物的療效降低或喪失，毒性增加。,四、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng),第一節(jié) 藥物變質(zhì)反應(yīng),（三）二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響 1. 改變藥物的酸堿度 2. 促使藥物分解變質(zhì) 3. 導(dǎo)致藥物

10、產(chǎn)生沉淀 4. 引起固體藥物變質(zhì),第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,一、藥物代謝與藥物活性,第二節(jié) 藥物代謝,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第二節(jié) 藥物代謝,1. 代謝使藥物降低活性 藥物經(jīng)代謝后，其代謝產(chǎn)物活性明顯下降，但仍具有一定的藥理作用，如保泰松。,2. 代謝使藥物失去活性大部分藥物經(jīng)代謝后變?yōu)闊o(wú)活性的代謝物，失去治療作用，這也是機(jī)體為了減弱或消除外來(lái)異物對(duì)其可能產(chǎn)生的損害和不利影響所采取的自我保護(hù)措施。,3. 代謝使藥物活性激活或增強(qiáng) 有些藥物本身沒(méi)有藥理活性或藥理活性很低，在體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生有活性的代謝物，如貝諾酯。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥

11、物代謝,一、藥物代謝與藥物活性,第二節(jié) 藥物代謝,4. 代謝使藥物產(chǎn)生毒性代謝物 某些藥物經(jīng)代謝后可產(chǎn)生毒性物質(zhì)，可導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的損傷，如呋塞米。,5. 代謝使藥物的藥理作用發(fā)生改變 某些藥物經(jīng)代謝后，其代謝產(chǎn)物發(fā)生藥理作用的改變。如抗憂郁藥異煙酰異丙肼經(jīng)體內(nèi)作用脫去異丙基成為異煙肼，而具有抗結(jié)核作用。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,二、藥物代謝反應(yīng)類型,第二節(jié) 藥物代謝,（一）氧化反應(yīng),1. 芳環(huán)的氧化,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,二、藥物代謝反應(yīng)類型,第二節(jié) 藥物代謝,2. 烯烴和炔烴的氧化,含烯烴藥物的氧化是在雙鍵位置形成環(huán)氧化物，環(huán)氧化物可與水結(jié)合生成反式二醇化合物，也可以與谷

12、胱甘肽等結(jié)合。如抗癲癇藥卡馬西平。,3. 飽和碳原子的氧化 長(zhǎng)鏈烷基的氧化常發(fā)生在空間位阻較小的側(cè)鏈末端。生成的羥化物可進(jìn)一步氧化成醛、酮或羧酸。如鎮(zhèn)靜催眠藥甲丙氨酯 。,（一）氧化反應(yīng),第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第二節(jié) 藥物代謝,二、藥物代謝反應(yīng)類型,4. 胺類的氧化 胺類的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位：一個(gè)是發(fā)生在與氮原子相連的烷基碳上，發(fā)生N-脫烷基和脫胺反應(yīng)；另一個(gè)是發(fā)生在N-氧化反應(yīng)。,5. 醚及硫醚的氧化反應(yīng) （1）碳-氧的氧化反應(yīng)碳-氧的氧化反應(yīng)即O-去烷基反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇和羰基化合物，如非那西丁。 （2）碳-硫的氧化反應(yīng)碳-硫的氧化反應(yīng)過(guò)程比較復(fù)雜，體內(nèi)代謝主要有S-脫

13、烷基、脫硫和S-氧化三種形式。,（一）氧化反應(yīng),第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第二節(jié) 藥物代謝,二、藥物代謝反應(yīng)類型,（二）還原反應(yīng),1. 羰基化合物的還原 具有醛基或酮基的藥物在還原酶的作用下被還原成相應(yīng)的醇，進(jìn)而氧化成醛或酸，如非甾體抗炎藥芬布芬。,2. 硝基及偶氮化合物的還原 含有硝基及偶氮基藥物在酶的作用下，硝基和偶氮基均生成相應(yīng)的芳伯胺類及芳胺類衍生物，如氯霉素 。,3. 鹵化物的脫鹵還原 一般是指還原脫氯或脫溴，碳-氟鍵較牢固，不易脫氟。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第二節(jié) 藥物代謝,二、藥物代謝反應(yīng)類型,（三）水解反應(yīng) 含有酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物在生物代謝過(guò)程中，易在肝、腎和其它器官中被水解生成羧酸、酚、醇、胺等。,（四）結(jié)合反應(yīng) 1. 與葡萄糖醛酸的結(jié)合 藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水，易排出體外。,第一章 藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝,第二節(jié) 藥物代謝,2. 與硫酸基結(jié)合 具有羥基、氨基、羥氨基的藥物或代謝產(chǎn)物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，與體內(nèi)提供硫酸基，結(jié)合生成硫酸酯，產(chǎn)物水解性增大，毒性降低，容易排出體外，如甲基多巴。,二、藥物代謝反應(yīng)類型,（四）結(jié)合反應(yīng),3. 與氨基酸的結(jié)合,