肺癌靶向治療耐藥后

1、2013中國(guó)肺癌高峰論壇共識(shí)解讀,中位生存期（月,1970s,1980s,1990s,2010s,肺癌治療征程,0,2,4,6,8,10,12,疾病進(jìn)展之后呢。2013年肺癌高峰論壇,肺癌靶向治療耐藥的分子生物學(xué)機(jī)制 靶向治療耐藥處理的臨床策略 靶向治療耐藥后EGFR-TKIs的使用策略,EGFR TKI耐藥的分子機(jī)制,Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,未知的機(jī)制(30,T790M(49,MET 擴(kuò)增(5,PIK3CA(5,SCLC 轉(zhuǎn)化(14,EGFR 擴(kuò)增,T790M cMET BIM SCLC轉(zhuǎn)化 EGFR-EML4ALK雙突變 異質(zhì)性和混合療效,B

2、IM與原發(fā)性耐藥相關(guān),Ng KP, et al. Nature Medicine 2012; 18(8):521,一種常見的BIM缺失多態(tài)性調(diào)節(jié)原發(fā)耐藥以及并且在TKI治療后療效不佳,BIM與原發(fā)性耐藥相關(guān),Rosell R, et al. 2012 ESMO Abstract LBA31,EURTAC研究,EGFR TKI耐藥處理共識(shí)(1,EGFR突變型肺癌，建議檢測(cè)BIM和L747S，以發(fā)現(xiàn)原發(fā)耐藥患者。共識(shí)級(jí)別：3,什么是T790,EGFR野生型：外顯子20中第790個(gè)氨基酸位點(diǎn)是蘇氨酸（T） EGFR突變型：蘇氨酸中第二個(gè)堿基由C突變?yōu)門 T790突變：790位點(diǎn)蘇氨酸被甲硫氨酸（G）

3、替代 T790突變改變了ATP的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI不能有效阻斷信號(hào)產(chǎn)生耐藥,T790突變與耐藥相關(guān),T790M突變與TKI耐藥相關(guān)： TKI耐藥患者中T790M突變率44%-86%，平均突變率為50% T790M突變“獲得性/選擇性”? 兩者皆有可能 T790M突變有預(yù)測(cè)價(jià)值? T790突變豐度可預(yù)測(cè)療效 T790突變有預(yù)后價(jià)值? 攜帶T790突變預(yù)后更好 T790突變存在異質(zhì)性 決定了臨床處置的復(fù)雜性,Cancer Cell 2010; Vol 17:77-88,CMET擴(kuò)增與耐藥相關(guān),患者治療前后CMET的變化,SCLC轉(zhuǎn)化,表型轉(zhuǎn)化 伴有EGFR基因突變,現(xiàn)象,細(xì)胞異質(zhì)性 分子

4、機(jī)制,本質(zhì),SCLC和NSCLC-Adeno來(lái)源于共同的多能干細(xì)胞； 至少部分SCLC來(lái)源于攜帶EGFR基因突變和TTF-1(+)的Adeno,腫瘤干細(xì)胞 P53 Rb1,EGFR和ALK雙突變 - 罕見，但存在,至今文獻(xiàn)報(bào)道11例病例,EGFR和ALK：雙基因突變? 還是腫瘤異質(zhì)性,EGFR耐藥：繼發(fā)ALK陽(yáng)性 ALK耐藥,繼發(fā)EGFR通路激活 繼發(fā)EGFR擴(kuò)增 新的致癌驅(qū)動(dòng)基因的出現(xiàn)，如EGFR突變等,EGFR TKI耐藥處理共識(shí)(2,對(duì)EGFR TKIs耐藥的突變型肺癌，建議重新活檢已明確耐藥的分子機(jī)制，鼓勵(lì)患者參加相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。共識(shí)級(jí)別：2A,克服EGFR TKI耐藥：正在進(jìn)行中的研

5、究,靶向治療耐藥處理的臨床策略,EGFR-TKI獲得性耐藥的定義,EGFR TKI單藥的治療 存在EGFR敏感突變 或客觀臨床獲益 疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn),Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60,RECIST標(biāo)準(zhǔn),疾病進(jìn)展(PD)的定義 靶病灶長(zhǎng)徑總和增加20% 且最長(zhǎng)徑絕對(duì)值增加5mm以上,RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的局限性,針對(duì)腫瘤大小進(jìn)行評(píng)估 與化療藥物作用機(jī)制不同的是，一些靶向藥物通過抑制血管供給或腫瘤生長(zhǎng)發(fā)揮其抗腫瘤作用，而不是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡-Cytostatic 早期腫瘤大小改變不顯著 腫瘤體積雖無(wú)明顯變化，但腫瘤內(nèi)部血

6、供減少，腫瘤小結(jié)節(jié)也減少 腫瘤腫脹、出血、壞死可能表現(xiàn)為腫瘤體積暫時(shí)性增大 某些腫瘤體積縮小，但內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生局灶性進(jìn)展,J Clin Oncol, 2006, 24(20),3245-3251,RECIST PD治療失敗,停藥,100,133,PD,33% increase from baseline,33% increase,100,100,75,25% decrease,33% increase,0% reduction from baseline,SD,100,15,20,85% reduction,33% increase,80% reduction from baseline,PR,

7、PD,Ou Drug Des Devel Ther 2011; 5: 471-485,100,15,85% reduction,85% reduction from baseline, new lesion,PR,PD,15,RECIST PD治療失敗,停藥,Yes! 適用于最佳療效為PD的患者 早期PD病人(3月內(nèi)) No,適用于EGFR繼發(fā)性耐藥患者 綜合考量-RECIST+臨床表現(xiàn)+體能狀態(tài) PD-緩慢PD和Oligo PD,MSKCC研究：EGFR Mut+ NSCLC,EGFR-TKI停藥后可出現(xiàn)“disease flare,EGFR TKI,PD,獲得性耐藥,721天 清洗期,臨床

8、研究,61例患者,中位 19個(gè)月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,PD后繼續(xù)使用EGFR TKIs: 令人鼓舞的數(shù)據(jù),1. Goldberg, et al. ASCO 20122. Namba, et al. ESMO 2012; 3. Nishie, et al. J Thorac Oncol 2012,獲得性耐藥和重新使用EGFRTKI的理論基礎(chǔ),敏感細(xì)胞,耐藥細(xì)胞,Adapted from Oxnard, et al. Clin Cancer Res 2011 and Sequist, et al. Sci Transl Med 2011,初始緩解,

9、PD,EGFR TKI,二次緩解,疾病復(fù)發(fā),腫瘤負(fù)荷,停藥,重新使用EGFR TKI,1) 如何針對(duì)敏感細(xì)胞，預(yù)防疾病爆發(fā),2) 如何針對(duì)耐藥細(xì)胞,化療,不可逆 EGFR TKI,繼續(xù)EGFR TKI,晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理,研究人群,分組因素,疾病控制時(shí)間 腫瘤負(fù)荷演變 靶病灶VDI (volume doubling time) 非靶病灶評(píng)分 (1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進(jìn)展記為1分 臨床癥狀6項(xiàng) 0分：無(wú)癥狀 1分：癥狀穩(wěn)定 2分：任一癥狀惡化或新發(fā),Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Ja

10、n;79(1):33-9,120例臨床研究的患者,107例臨床實(shí)踐的患者,227例III/IV期NSCLC患者,EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式,疾病控制3個(gè)月 與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加 癥狀評(píng)分達(dá)到2,疾病控制6個(gè)月 與以往評(píng)估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加 癥狀評(píng)分達(dá)到1,疾病控制3個(gè)月 孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展 癥狀評(píng)分達(dá)到1,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,不同失敗模式的生存分析,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,不同失敗模式的臨床治療模式,Yang JJ

11、,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9,對(duì)于緩慢進(jìn)展的患者,101例EGFR突變患者接受一線EGFR-TKI后： 56例患者在數(shù)據(jù)鎖定時(shí)發(fā)生PD 49例（88%）患者繼續(xù)接受TKI治療 31/32例靶病灶增大 13/16例：新病灶出現(xiàn) 5/6例：同時(shí)發(fā)生 0/2例：非靶病灶進(jìn)展 從PD到停止TKI治療時(shí)間為10.1個(gè)月,Lung Cancer. 2013 Mar;79(3):283-8,正在進(jìn)行的研究ASPIRATION：優(yōu)化治療持續(xù)時(shí)間,泛亞洲研究 N=204 入組129例,對(duì)EGFR TKIs繼發(fā)耐藥的無(wú)癥狀緩慢進(jìn)展突變型肺癌，建議繼續(xù)使用EGFR

12、 TKIs。共識(shí)級(jí)別：2B,EGFR TKI耐藥處理共識(shí)(3,獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗(yàn),184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療 排除CNS PD 自局部治療時(shí)間 中位TTP：10個(gè)月 中位至新的全身治療時(shí)間：22個(gè)月 中位OS：41個(gè)月,Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527,局部治療聯(lián)合持續(xù)TKI治療寡進(jìn)展患者,來(lái)自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動(dòng)癌癥 (EGFR突變或ALK陽(yáng)性) 所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定義為進(jìn)展4個(gè)部位 所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療 PFS 2定義為自局部治療起至二次

13、進(jìn)展的時(shí)間,接受局部消融治療和持續(xù)TKI治療患者的PFS,表現(xiàn)為孤立進(jìn)展的EGFR TKIs繼發(fā)耐藥，建議在繼續(xù)使用EGFR TKIs的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用局部治療。局部治療選擇以最小創(chuàng)傷為原則。共識(shí)級(jí)別：2B,EGFR TKI耐藥處理共識(shí)(4,吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較,Song Z, et al. Chin Med J 2011; 124(15):2279-2283,化療 厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者,Goldberg SB et al. 2012 ASCO Abstract 7524,EGFR-TKI存在獲得性耐藥 (Jackman標(biāo)準(zhǔn)) 的患者接受后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療 化療

14、必須在EGFR-TKI停藥的4周內(nèi)啟動(dòng) 由獨(dú)立評(píng)估者對(duì)治療應(yīng)答進(jìn)行評(píng)估，對(duì)評(píng)估者實(shí)施治療方案盲法,RECIST PD后使用EGFR TKIs+化療,Co-PIs: J-C Soria & T Mok NCT01544179,吉非替尼 + 培美曲塞/順鉑,培美曲塞/順鉑,晚期突變的 NSCLC患者,疾病進(jìn)展4周內(nèi)隨機(jī),一線 吉非替尼,III期研究 歐洲/日本/亞洲 EGFR突變患者,RECIST PD,對(duì)EGFR TKIs 獲益，繼發(fā)耐藥后接受細(xì)胞毒藥物再次耐藥的EGFR 突變型患者，可再考慮EGFR TKIs。共識(shí)級(jí)別：2B,EGFR TKI耐藥處理共識(shí)(5,吉非替尼失敗以后使用厄洛替尼的療效,Lung Cancer 68 (2010) 99104,吉非替尼失敗以后使用厄洛替尼的療效 EGFR突變的患者,Lung Cancer 68 (2010) 99104,對(duì)一種EGFR TKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即轉(zhuǎn)換為第二種EGFR TKI。共識(shí)級(jí)別