噬血細(xì)胞綜合征

1、噬血細(xì)胞綜合征hemophagocytic syndrome，HPS,Risdall等1979年首先報(bào)告 亦稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥,又稱(chēng)噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥 發(fā)熱，肝脾腫大，全血細(xì)胞減少,概 述,分 類(lèi),原發(fā)性或家族性：常染色體隱性遺傳病，發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān) 繼發(fā)性：感染相關(guān)性，腫瘤相關(guān)性,家族性噬血細(xì)胞綜合征,70發(fā)生于1歲以?xún)?nèi)，多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病，也有遲至8歲發(fā)病者 成年發(fā)病亦不能排除家族性HPS 在同一家族中，其發(fā)病年齡相似,癥狀體征,癥狀多樣，早期多為發(fā)熱、肝、脾腫大，皮疹、淋巴結(jié)腫大和神經(jīng)癥狀 肺部癥狀，多為肺部淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所致，難與感染鑒別,實(shí)驗(yàn)室檢查

2、,血象：多為全血細(xì)胞減少，以血小板減少為明顯，白細(xì)胞減少的程度較輕 血小板變化，可作為本病活動(dòng)性的指征 病情緩解時(shí)，可首先見(jiàn)到血小板上升，病情惡化時(shí)，首先見(jiàn)到血小板下降,骨 髓 象,早期：中等度增生性骨髓象，表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn) 極期：吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞 晚期：骨髓增生度降低，難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別,有的病例骨髓可見(jiàn)大的顆粒狀淋巴細(xì)胞，胞體延長(zhǎng)如馬尾或松粒狀，HPS 一種特殊類(lèi)型的淋巴細(xì)胞,高細(xì)胞因子血癥,活動(dòng)期常見(jiàn)下列因子增多：IL-l受體拮抗因子、可溶性IL-2受體（sIL2）、-干擾素（IFN-）、腫瘤壞死因子（TNF

3、,血 脂,疾病早期：甘油三酯增多 脂蛋白電泳：極低密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低 病情緩解時(shí)，脂蛋白膽固醇可恢復(fù)正常,肝功能,轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素可增高 改變程度與肝受累程度一致 全身感染時(shí)，可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多,凝血象,疾病活動(dòng)時(shí)凝血異常，低纖維蛋白原血癥，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng) 肝功受損時(shí)，凝血酶原時(shí)間可延長(zhǎng),腦脊液,蛋白增多 中等量細(xì)胞增多（5-5010*6 /L）,主要為淋巴細(xì)胞，可能有單核細(xì)胞，很少有噬血細(xì)胞 即使有腦炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液亦可能正常,免疫學(xué)檢查,家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性降低,影像檢查,胸片可見(jiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)

4、 CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦部鈣化 晚期頭顱CT或MRI可有陳舊性或活動(dòng)性感染、脫髓鞘、出血、萎縮或（及）水腫等表現(xiàn),右上、下肺葉及左下葉看到浸潤(rùn)型的肺炎病灶,病 理,單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)良性淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象，吞噬最多的是紅細(xì)胞，有時(shí)也吞噬血小板和白細(xì)胞 受累器官為脾、淋巴結(jié)、骨髓和腦、脊髓，亦可見(jiàn)于甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺,診 斷 標(biāo) 準(zhǔn),發(fā)熱超過(guò)1周，熱峰385 肝脾腫大伴全血細(xì)胞減少，累及2個(gè)細(xì)胞系, 骨髓增生減少或增生異常 肝功能異常，LDH1000U/L，凝血功能障 礙，F(xiàn)IB15g/L，伴SF1000ng/mL 噬血細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞2%，或/和累及骨 髓、肝、脾、淋巴

5、結(jié)及CNS改變,有些不典型病例不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，腦膜受累/新生兒期發(fā)病，發(fā)熱不明顯 血細(xì)胞減少、高脂血癥及低纖維蛋白原血癥亦取決于內(nèi)臟受累的嚴(yán)重程度 有些病人上述表現(xiàn)可能晚期才出現(xiàn) 起病時(shí)，不少病人可無(wú)脾大，甚至沒(méi)有噬血細(xì)胞,說(shuō)明,鑒別診斷-1,家族性HPS與繼發(fā)性HPS，特別是病毒相關(guān)性HPS鑒別病毒感染不但與病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，家族性HPS也常有病毒感染，而且常由病毒感染誘發(fā) 家族性HPS為常染色體隱性遺傳病，常問(wèn)不到家族史，更增加診斷難度,2歲前發(fā)病，多提示為家族性HPS 8歲后發(fā)病，多考慮為繼發(fā)性HPS 28歲之間發(fā)病，根據(jù)臨床表現(xiàn)判斷，若難確定，按家族性HPS處理,鑒別診斷-2,鑒別

6、診斷-3,惡性組織細(xì)胞?。◥航M）：骨髓片很難鑒別，HPS比惡組常見(jiàn)得多 臨床呈暴發(fā)經(jīng)過(guò)、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織細(xì)胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤(rùn)，宜先考慮為惡組,治療,化學(xué)療法 免疫治療 造血干細(xì)胞移植,化學(xué)療法,常用化療藥物為細(xì)胞毒性藥物，如長(zhǎng)青花堿或長(zhǎng)春新堿與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用，亦可應(yīng)用反復(fù)的血漿置換，或VP16或VM26與腎上腺皮質(zhì)激素合用 有應(yīng)用VP16、腎上腺皮質(zhì)激素，鞘內(nèi)注射氨甲煤呤（MTX）及頭顱照射取得良好效果 有主張?jiān)诰徑鈺r(shí)，應(yīng)用上述藥物小劑量維持治療,有用環(huán)胞菌素A治療家族性HPS取得滿(mǎn)意效果 抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）亦可誘導(dǎo)緩解,免疫治療,造

7、血干細(xì)胞移植,化療可使病情緩解，但不能根治家族性HPS Fisher等1986年首先報(bào)告用骨髓移植可治愈家族性HSP 2000年上海國(guó)際小兒血液腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)，日本學(xué)者報(bào)告5例由 EBV所致 HPS，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植，隨后用環(huán)胞菌素A加VP16，預(yù)后大大改善,治療方案,地塞米松每日10mg/m2 與 VP16每周 150mg/m2，連用 3周，第4周起減量，第9周起VP16每2周用藥1次，并加用環(huán)胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年 有神經(jīng)癥狀者，前8周每2周鞘內(nèi)注射MTX1次 家族性HPS，爭(zhēng)取做異基因造血干細(xì)胞移植,非家族性HPS，8周治療后根據(jù)病情可停止治療,預(yù) 后,不經(jīng)治療的家族

8、性HPS患者存活期約 2個(gè)月，應(yīng)用化療預(yù)后大大改善，有的患者存活9年以上 只有異基因造血干細(xì)胞移植才能治愈家族性HPS,繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征,感染相關(guān)性 IAHS 腫瘤相關(guān)性 MAHS,IAHS,常發(fā)生于免疫缺陷者 嚴(yán)重感染引起的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，淋巴組織細(xì)胞增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象 除HPS的共同表現(xiàn)外，還有感染的證據(jù) 骨髓檢查淋巴組織細(xì)胞增生，并有吞噬紅細(xì)胞、血小板和有核細(xì)胞現(xiàn)象,病毒感染所致者稱(chēng)病毒相關(guān)性HPSVAHPS 其它微生物感染，如細(xì)菌、真菌、立克次體、原蟲(chóng)等也可引起HPS,103例（52%）死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭或彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 3歲以下6例，3例死亡，3歲以上76例2

9、9例死亡 l歲以下患病，預(yù)后極差，29例只有9例存活 細(xì)菌感染引起者預(yù)后較好，EB病毒所致者預(yù)后最差，99例EB病毒所致者死亡72例，其它病毒所致者病死率50左右,預(yù) 后 198例小兒感染相關(guān)性 HPS,免疫抑制劑，多用腎上腺皮質(zhì)激素及（或）VP16，可取得較好效果 EB病毒所致者，VP16及環(huán)胞菌素A效果最好，VP16可抑制病毒的核抗原合成，環(huán)胞菌素A可減輕高細(xì)胞因子血癥 靜脈丙種球蛋白的應(yīng)用，有不同意見(jiàn),治 療,抑制難于控制的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性 應(yīng)用免疫抑制劑時(shí)發(fā)生的HPS，停用免疫抑制劑 如能發(fā)現(xiàn)病原微生物，及時(shí)應(yīng)用有效抗微生物治療 難于控制的高熱、進(jìn)行性全血細(xì)胞減少、DIC及多器官功能衰竭，應(yīng)用免疫抑制劑，方案同家族性HPS,治療目的,MAHS,急性淋巴細(xì)胞白血?。绷埽┫嚓P(guān)HPS：急淋在治療前或治療中可能合并有感染或沒(méi)有感染伴發(fā)的HPS，縱隔精原細(xì)胞瘤也常發(fā)生繼發(fā)性HPS 淋巴瘤相關(guān)HPS：常為亞臨床型淋巴瘤，沒(méi)有淋巴瘤的表現(xiàn)，易誤診為感染相關(guān)性HPS，特