ipf的診斷和治療現(xiàn)狀課件

1、的診斷和治療,概述,特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性病，在無明確原因的情況下肺內(nèi)廣泛形成瘢痕組織，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)呼吸困難，干咳是其主要臨床特征。 屬于ILD或DILD家族中IIP的一個(gè)亞組。 有七種各具特點(diǎn)的IIP，IPF是其中最常見的一種 IPF常具有UIP的病理改變，因此也稱為IPF/UIP 預(yù)后不良，常是致死性的，自然病程從診斷之日起計(jì)算一般大約3年,DPLD的分類,病因?qū)W,病因不明 一、吸煙與IPF有關(guān) 有一組調(diào)查表明其OR為3.6。 還有一組調(diào)查表明：與吸煙OR1.9, 。 二、與二氧化硅OR3.9 三、與家畜類接觸OR2.7 四、還有一組資料表明，IPF病因涉及皰疹病毒和丙 肝病毒 有

2、學(xué)者認(rèn)為病毒感染多發(fā)生在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，說明與免 疫抑制有關(guān)而非IPF的病因,流行病學(xué)資料,因?yàn)樵?000年歐美共識(shí)以前沒有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確的發(fā)病率尚無報(bào)告。 有一組調(diào)查提示：10.7/100,000（男）；7.4/100,000(女）。另一組調(diào)查顯示：20.2/100,000（男）；13.2/100,000 （女）。 IPF沒有種族、民族和社會(huì)環(huán)境的差異 近幾年其發(fā)病率有上升趨勢(shì) 與吸煙有關(guān)（OR2.3） 發(fā)病年齡多在50-70歲之間，40歲以下少發(fā)，通常不累及兒童 有家族傾向，第常染色體顯性遺傳,發(fā)病機(jī)制,不明。目前公認(rèn)的推測(cè)是:肺泡上皮細(xì)胞損傷，隨后釋放出大量的與正常組織修復(fù)

3、相關(guān)的前炎性和纖維增生性介質(zhì)。由于不明的機(jī)制，這種修復(fù)過程不能適時(shí)終止，接踵而來的是肺纖維化 IPF損傷區(qū)域內(nèi)病理性成纖維細(xì)胞灶的起源還是一個(gè)迷。其可能機(jī)制是：肺內(nèi)固有成纖維細(xì)胞的分化，循環(huán)中成纖維細(xì)胞的募集和上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成病理性成纖維細(xì)胞表型 還有一個(gè)被忽視的問題就是：IPF的血管生成活性增加，有與腫瘤形成相似的某些特征。已在動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)中得到了充分證實(shí)。血管生成趨化因子與血管生成抑制趨化因子失衡可用來解釋進(jìn)行性肺纖維化過程中的血管生成機(jī)制,臨床特征,病史和體格檢查 運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難 常因干咳影響日?；顒?dòng) 癥狀發(fā)生是緩慢的，但卻是進(jìn)行性的.通常在發(fā)生癥狀后6- 24月才獲診斷 體重減輕、發(fā)

4、熱和關(guān)節(jié)痛少有，如出現(xiàn)這些表現(xiàn)應(yīng)查找其 它繼發(fā)原因 velcro羅音、杵狀指（50%）、漫性肺心病休征，注意發(fā)現(xiàn)其它繼發(fā)原因特殊休征,實(shí)驗(yàn)室檢查,沒有特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ESR可輕度加快，ANA和RF可呈低滴度陽(yáng)性，提示炎癥的一般狀況。晚期可出現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥。 高滴度自身抗體陽(yáng)性則提示其它原因如結(jié)締組織病,肺功能改變,FVC和FEV1均，但FEV1/FVC可正常或升高，提示限制性改變 肺容量呈限制性改變，TLC減少 肺順應(yīng)性降低 彌散降低。有時(shí)可能在IPF的早期就可能存在 氧合的問題：靜息時(shí)血液氧合正常，在終末期可能出現(xiàn)輕度的低氧血癥和呼吸性堿中毒。在稍活動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)低氧血癥,自然病史和預(yù)后,自然

5、病史尚不完全清楚，一般認(rèn)為是呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后不良。 但也有部分患者在相當(dāng)一段時(shí)間保持穩(wěn)定，個(gè)體差異大。 盡管如此，經(jīng)活檢確診者長(zhǎng)期存活很難期待。平均生存期為2-5年（自診斷之日算起,IPF的急性加重,IPF的急性加重：由日本學(xué)者首先報(bào)道。急性加重又稱IPF的“終末并發(fā)癥”，表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀的突然加重，伴有低氧血癥和新的線浸潤(rùn)征象 日本學(xué)者首先制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，在既往確診的病人中如出現(xiàn)下述四大癥狀：、近一月內(nèi)呼吸困難明顯惡化；、肺活量或氣體交換惡化；、線檢查出現(xiàn)新的浸潤(rùn)；、缺乏其它臨床惡化的原因。以首發(fā)AE-IPF的病人常表現(xiàn)為急性呼吸衰竭,IPF的急性加重,AE-IPF影像學(xué)改變：典型間質(zhì)增

6、生基礎(chǔ)上出現(xiàn)毛玻璃改變 病理特征：UIP和彌漫性肺泡損傷，表現(xiàn)為肺泡上皮損傷和透明膜形成。此外也可表現(xiàn)為UIP和機(jī)化性肺炎。 AE-IPF的預(yù)后兇險(xiǎn)，死亡率為78-96%。通常的治療是糖皮質(zhì)激素，但效果甚微,IPF與肺動(dòng)脈高壓,32-84%的IPF患者發(fā)生肺高壓，彌散能力與之呈負(fù)相關(guān)系 限制性障礙嚴(yán)重程度與之無關(guān),IPF與肺氣腫,IPF與肺氣腫共存，因?yàn)閮烧叨寂c吸煙有關(guān) 常表為上葉肺氣腫，下葉纖維化。肺功能檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺容量正常和明顯降低的彌散量 IPF合并肺氣腫的發(fā)病率尚不確定，但有一組資料提示可能占IPF病人的35%。這種病人常合并肺高壓，對(duì)肺功能測(cè)量，運(yùn)動(dòng)耐力和預(yù)后都會(huì)產(chǎn)生明顯影響,IPF

7、與肺氣腫,綜合生理指數(shù)(CPI)是用來捕獲肺氣腫對(duì)肺功能的影響，CPI簡(jiǎn)單的計(jì)算公式為： CPI=91-(0.658DLCO/pred)- (0.53FVC/pred)+(0.34FEV1/pred,IPF與肺癌,沒有明確證據(jù)表明兩者存在關(guān)系 但是 一組小樣本量的流行病學(xué)調(diào)查顯示IPF是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)回顧性研究表明的肺癌發(fā)生率較一般人群高出七成,線檢查的價(jià)值,大部分IPF患者有普通胸片的異常。仍有10%已被活檢證實(shí)的患者呈現(xiàn)正常的胸部平片，HRCT可顯示其纖維化證據(jù) 胸片發(fā)現(xiàn)網(wǎng)狀陰影和蜂窩肺，但其診斷準(zhǔn)確性小于50%，閱片者間的致性也很低，就是在放射線專家間的致性也低于70%。HRC

8、T可彌補(bǔ)這一缺陷,掃描的價(jià)值,IPF在HRCT上的表現(xiàn)：、外周分布，主要是胸膜下的網(wǎng)狀陰；、胸膜下蜂窩肺；、牽引性支氣管擴(kuò)張。較大范圍的毛玻璃樣改變不多見 具備上述三個(gè)表現(xiàn)者，在影像學(xué)上稱”確定的IPF,Bilateral, peripheral, subpleural reticular infiltrates are evident. .The presence of advanced fibrosis is indicated by honeycomb changes (arrowhead) . traction bronchiectasis (arrow). These feature

9、s permit experienced clinicians to make a confident radiographic diagnosis of IPF,HRCT金標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照,HRCT的準(zhǔn)確性為90% 因此在一些機(jī)構(gòu)很可能僅憑HRCT就能作出IPF的診斷，使患者避免了肺活檢 另一些患者（被活檢證實(shí)）缺乏特異的 網(wǎng)狀影，這在放射學(xué)上稱這可能的IPF,1.A peripheral distribution of reticular opacities is demonstrated. 2.Honeycombing and traction bron- chiectasis are not

10、ably absent. In the absence of specific find- ings, a surgical lung biopsy was needed to make a diagnosis.,HRCT不盡如人意之處,然而 HRCT并不是敏感的IPF診斷工具，僅4/5確診患者會(huì)出現(xiàn)典型IPF的HRCT特征,閱讀影像資料時(shí)應(yīng)注意,明顯的毛玻璃樣改變、結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)和顯著的淋巴結(jié)腫大，都不是IPF的特征 上肺的浸潤(rùn)與“影像學(xué)上確診的IPF”不符 毛玻璃樣改變提示：心衰、NSIP、COP、DIP、RB-ILD和過敏性肺炎 細(xì)結(jié)節(jié)則應(yīng)考慮過敏性肺炎，肉芽腫性感染和腫瘤的淋巴道播散 上葉

11、病變則多考慮：肺郎罕細(xì)胞增生癥、過敏性肺炎、塵肺、結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病，嗜酸性細(xì)胞肺炎綜合征 肺門淋巴結(jié)腫大應(yīng)注意結(jié)節(jié)病、感染、惡性腫瘤等,其它輔助檢查,支氣管肺泡灌洗液(BALF)細(xì)胞學(xué)分析：對(duì)IPF的診斷價(jià)值不大 經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBB)以對(duì)排除其它診斷如腫瘤、感染、郎罕細(xì)胞增生癥和職業(yè)性肺病等有一作用。 外科肺活檢對(duì)于所有疑及IPF的病例都是適應(yīng)癥。對(duì)于已有HRCT確信的IPF患者可避免外科肺活檢。 通過開胸或電視胸腔鏡(VATS)實(shí)現(xiàn)外科肺活檢 外科肺活檢應(yīng)慎重考慮，晚期患者肺功能差，高齡等都是相對(duì)禁忌癥,診斷標(biāo)準(zhǔn),確診：應(yīng)滿足以下四條標(biāo)準(zhǔn). 1、外科肺活檢證實(shí)UIP的病理改變； 、排

12、除了其它原因的間質(zhì)性肺病如結(jié) 締組織病、環(huán)境因素和藥物等； 、肺功能異常； 、HRCT表明一種“確信的”或“可能的”,診斷標(biāo)準(zhǔn),可能診斷 凡滿足四條主要標(biāo)準(zhǔn)和三條次要標(biāo)準(zhǔn)者。 主要標(biāo)準(zhǔn)： 、排除其它原因的間質(zhì)性肺??； 、肺功能異常； 、HRCT表明有“確信的”或“可能的”IPF 、經(jīng)支氣管肺活檢或BAL不支持其它診斷。 次要標(biāo)準(zhǔn)： 、年齡歲； 、潛隱發(fā)生的不可解釋的勞力性呼吸困難； 、持續(xù)三個(gè)月以上； 、雙下肺可聞及velcro音,鑒別診斷,其它類型的IIP 結(jié)締組織病包括頓錯(cuò)型或未分化型結(jié)締組織病 慢性過敏性肺炎,UIP與NSIP影像特征的區(qū)別,NSIP,NSIP,UIP,NSIP,COP,

13、類固醇激素治療前,類固醇激素治療后,COP,不典型COP,RB-ILD,病灶分布,CT圖像,CT表現(xiàn),RB-ILD,DIP,病灶分布,CT圖像,CT表現(xiàn),DIP,LIP,類固醇激素治療前,類固醇激素治療后,AIP急性期,圖29 AIP男性患者，22歲。高分辨率CT顯示雙側(cè)肺懸垂部分磨玻璃影（箭頭）和肺實(shí)變（箭）。肺前邊區(qū)域相對(duì)較少,AIP慢性期,圖30 AIP纖維化期的女性患者，53歲，幸免于該病的急性期。在CT圖像上主要表現(xiàn)為肺非懸垂部分的纖維樣變，伴有牽拉性支氣管擴(kuò)張和結(jié)構(gòu)扭曲（箭）。右側(cè)胸腔積液（箭頭,預(yù)測(cè)預(yù)后的幾個(gè)指標(biāo),活檢標(biāo)本中的新的成纖維細(xì)胞灶； 、在一年中的肺彌散量的降低程度；

14、、在一年中的肺活量下降程度 、HRCT的“蜂窩肺,藥物治療,抗炎藥物/免疫抑制劑：皮質(zhì)類固醇逐漸減量/硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺。多中心臨床研究證實(shí)：效果不滿意 N乙酰半胱氨酸：具有抗氧化作用。研究證實(shí):強(qiáng)的松/硫唑嘌呤/ N乙酰半胱氨酸方案在肺功能改善方面優(yōu)于強(qiáng)的松/硫唑嘌呤，但對(duì)IPF總體病情無改善和穩(wěn)定作用,藥物治療,吡非尼酮 在美、日已完成了I、II期臨床實(shí)驗(yàn)。 采用安慰劑對(duì)照，以六分鐘走步期間指脈氧監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)的脈搏氧飽合度為氣體交換的主要終點(diǎn) 試驗(yàn)因?qū)φ战M過高的死亡率而過早中止 以主要終點(diǎn)目標(biāo)分析顯示，兩組間沒有明顯 差異。然而，試驗(yàn)組在FVC和生存方面顯示出 優(yōu)勢(shì),藥物治療,以無進(jìn)展生存為

15、主要終點(diǎn)，IFN-r臨床試驗(yàn)沒有顯示出益處 以次要終點(diǎn)進(jìn)行分析，IFN-r治療顯示有生存的改善，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,非藥物治療,器官移植-單肺或雙肺移植 胚胎，間充質(zhì)或其他體細(xì)胞移植 肺疾病康復(fù)治療：肢體的鍛煉，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量 心理治療,目前存在的問題,病因不明 、發(fā)病機(jī)制不明 、沒有有效的治療方法,今后努力的方向,鼓勵(lì)新的分子靶向藥物研究 、鼓勵(lì)疾病遺傳易感性研究,未來治療的可能途徑,Alveolar epithelial cells Apoptosis (ACE-i, angiotensin type I receptor antagonists) Epithelial re

16、placement (KGF, HGF) Procoagulant activity (PAI) GF production/inhibition 1)Anti-TGF-b therapy: anti-TGF Abs (CAT-192, CAT-152, GC1008), TGF-b receptor kinase inhibitors (PKI), inhibitors of post-receptors protein kinases, decorin 2) Etanercept: phase II (completed) 3)PAF-receptor antagonists (WEB 2

17、086), anti-integrin Abs 4)Imatinib mesylate: phase II (ongoing) 5)FG-1019: phase I (completed), phase II (ongoing) 6)Suramin,未來治療的可能途徑,Fibroblasts/myofibroblasts Matrix turnover (pirfenidone, relaxin) Inhibitors of fibroblast migration/proliferation 1.Zileuton: (phase II, ongoing) 2.PGE2, PGI2 analo

18、g, sildenafil 3.Pirfenidone phase II (completed), phase III (planned) 4.Angiotensin II inhibitors Inductors of fibroblast/myofibroblasts apoptosis (statins) Deactivation of myofibroblasts (lufironil, safironil,未來治療的可能途徑,Angiogenesis Bosentan Angiostatic chemokines IFN-g-1b: phase III (completed), second phase III (recruiting) 1. Tetrathiomolybdate: phase I/II (completed) Th1/Th2-ty