抗心衰新藥研究進展.ppt

1、a,1,抗心衰新藥研究進展,北京協(xié)和醫(yī)院 朱文玲,2,a,心衰藥物治療目的,改善癥狀 減少住院 提高生活質(zhì)量 改善預后，提高生存,3,a,急性失代償心力衰竭 慢性穩(wěn)定心衰,改善血液動力學 減輕和緩解癥狀,防止、延緩、逆轉 心肌重構,4,a,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis (William Withering, 1785,Discovery of diuretics vasodilators,1987 ACE inhibitors,1998 Beta-blockers,1999 Aldosterone antagonists,2003 Angiot

2、ensin receptor (AT-1) antagonists,Approaches with Prognostic impact,Approaches with symptomatic impact only,5,a,急性失代償心力衰竭 慢性穩(wěn)定心衰,利尿劑 硝酸酯類 硝普鈉 洋地黃 多巴酚丁胺 米力農(nóng),ACE抑制劑 受體阻滯劑,6,a,抗心力衰竭新藥,重組人腦利鈉肽 （rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 腦活素（國產(chǎn)） 內(nèi)皮素受體阻滯劑 Tezosentan 血管加壓素受體拮抗劑 托伐普坦（Tolvaptan） 鈣增敏劑 左西孟旦（Levosimendan） 腎素抑制劑 阿

3、利吉侖 (Aliskiren) 他汀類藥物,7,a,一、重組人腦利鈉肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide,DNA基因重組技術、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種 32個氨基酸、分子量：3464 Da 與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空間立體結構，因此具有相同的作用機制,8,a,重組人腦利鈉肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide,機制 心室的體積和壓力增高可導致血漿內(nèi)BNP值的升高，升高的程度與心室擴張和壓力超負荷成正比 BNP和內(nèi)皮和平滑肌細胞表面的NPR-A結合,使cGMP增加，血管擴張 抑制RAS 抑制近曲小管鈉重吸收，排鈉利尿,9,a,基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）

4、上市,2001年9月美國FDA批準20年來第一個治療急性失代償性心力衰竭的新藥 “Natrecor”（rhBNP ）上市 2005年4月SFDA批準國產(chǎn)I類新藥新活素上市,10,a,國外基因重組腦利鈉肽的指南收載情況,美國 2004年2月 美國臨床治療指導協(xié)會(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2004年5月 美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療 2004年5月 美國聯(lián)邦健康服務基金會(UHS) 急性心衰一線治療藥 歐洲 2005年2月 歐洲心臟病學會（ESC）納入 急性心衰診斷治療指南,11,a,基因重組腦利鈉肽臨床試驗,2000年初臨床試驗

5、表明，在心衰標準治療基礎上，短期靜脈滴注奈西立肽，可迅速降低急性失代償心衰患者的PCWP，優(yōu)于安慰劑和硝酸酯 2004年 FUSION I試驗：慢性心衰患者門診靜脈滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次 X 12周）。結果：未引起腎功能惡化，未增加死亡率。 2005年，2006年試驗結果不一致，在增加死亡率和惡化腎功能方面存在爭論 2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)試驗（大規(guī)模、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，991例門診心衰患者伴肌酐清除率下降，靜滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周），

6、主要終點：30天，180天死亡率、因心血管或腎臟原因住院,12,a,13,a,14,a,硝酸甘油組 (n=52,我國新活素2期臨床試驗 血液動力學改善PCWP下降,新活素組 (n=54, 與硝酸甘油比較，P0.001 與硝酸甘油比較，P0.05,肺毛細血管楔壓(PCWP)變化值,ITT人群分析,15,a,療效分析呼吸困難評估,受試者評價,研究者評價,PP人群分析,16,a,療效分析全身癥狀改善評估,受試者評價,研究者評價,PP人群分析,17,a,不良事件的發(fā)生率均衡分布,P0.969,試驗組和對照組間的不良事件發(fā)生率基本呈均衡分布，無顯著差異,低血壓：1.9,18,a,重組人腦利鈉肽(rhBN

7、P）推薦劑量,國外： 2 g/kg IV 0.01 g/kg/min 靜滴 4-6小時 國產(chǎn)新活素： 1.5 g/kg IV 0.0075 g/kg/min 靜滴 24小時,19,a,重組人腦利鈉肽(rhBNP）總結,作為急性失代償心力衰竭患者的輔助治療 改善血液動力學、呼吸困難和全身癥狀 安全性良好，不引起腎功能惡化，可能發(fā)生低血壓 無證據(jù)降低死亡率,20,a,二、內(nèi)皮素受體阻滯劑 Tezosentan,非選擇性內(nèi)皮素-1受體拮抗劑 短作用靜脈制劑 VERITAS試驗（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezosentan in

8、 Acute Heart Failure Studies) (多國150個中心1260例急性心衰） (2003年)： 與安慰劑比較，Tezosentan并不改善急性心衰癥狀和預后（心衰惡化和死亡率），提前終止試驗,21,a,三、托伐普坦（Tolvaptan,口服非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑 分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94 劑型：片劑 規(guī)格：15mg/片,22,a,托伐普坦的研發(fā)現(xiàn)狀,托伐普坦由日本大塚制藥株式會社開發(fā) ,目前在國內(nèi)外均沒有上市。 托伐普坦在美國已經(jīng)完成低鈉血癥和心衰治療的3期臨床試驗，并于07年10月提交了FDA ，預計08年8月獲得審評結果。

9、在日本托伐普坦正在開發(fā)心源性水腫和肝性水腫適應癥，目前已經(jīng)開展到3期臨床試驗。 托伐普坦在中國已完成1期臨床試驗 ， 正在進行2期臨床試驗,23,a,選擇性的拮抗V2受體 活性是AVP的1.8 倍 不具有內(nèi)源性激動作用,顯示強力的水利尿作用 多次給藥也顯示穩(wěn)定的水利尿作用 尿中電解質(zhì)排泄少或不增加 不激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng),顯示同正常狗同樣的水利尿作用,體外受體結合試驗,正常動物的經(jīng)口給藥,心衰模型狗的経口給藥,作用機制,24,a,吸收、分布、代謝、排泄（ADME,吸收、分布： tmax：14小時， 血漿蛋白結合率 98.0%（主要為白蛋白、a1-酸性糖蛋白） 代謝、排泄：

10、 主要通過CYP3A4代謝 血漿中檢出的代謝產(chǎn)物的藥理活性很小 托伐普坦的平均半衰期為320小時，主要代謝產(chǎn)物DM-4103的半衰期約180小時 尿中原型藥物的排泄不到1% 40代謝產(chǎn)物從尿中排泄,25,a,在國外進行的主要臨床試驗研究,97-252(心源性水腫) ACTIV(重癥心衰) VICTOR (陽性對照) VITAL(長期給藥,EVEREST(Mortalitytrial) 3600例,SALT-1 SALT-2,心衰,低鈉血癥,Phase III,Phase II,Efficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcom

11、e Study with Tolvaptan,26,a,托伐普坦ACTIV-CHF試驗,Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰劑 (n=78) (n=84) ( n=77) (n=80) 第1天體重 1.80 2.10 2.05 0.60 下降（kg) (0.002) (0.002) (0.009) 出院時體重 3.30 2.80 3.20 1.90 下降（kg) (0.006) (0.002) (0.006) 尿量（1天） 4056.2 4175.2 4127.3 2296.5 (ml) (0.02) (0.001) (0.001) ( ) 與安慰劑比較P值,多中

12、心、雙盲、隨機、安慰劑對照2期臨床試驗，N=319例心衰加重住院患者， 在心衰標準治療基礎上加用托伐普坦，分為4組（不同劑量組和安慰劑組） 結果：體重下降，尿量增加，低鈉血癥患者血鈉恢復正常。 住院期間死亡率和心衰惡化與安慰劑比較無差異,27,a,托伐普坦ACTIV-CHF試驗,體重下降（Kg,尿量（L,:、#、52:1134,血管緊張素原,血管緊張素I,血管緊張素II,ACE抑制劑,ACE,ARB,信號級聯(lián)反應,基因表達,心臟病 血管疾病 腎病,AT1,AT2,腎素,緩激肽,失活片段,可變途徑,血管緊張素II 眾所周知的致病作用,腎素抑制劑,45,a,腎素抑制劑（阿利吉侖，Aliskiren

13、,口服腎素抑制劑，抑制腎素活性，降低平均動脈壓，血漿腎素濃度升高，血漿腎素活性測定降低 不影響緩激肽代謝 藥代動力學： 達峰時間：3-5h 半衰期：25h 排泄：糞便89，尿10 與阿替洛爾、甲氰咪胍、洛伐他汀、華法令無藥物相互作用 不良反應：腹瀉、頭痛、鼻炎、咽炎 07年3月美國FDA已批準阿利吉侖在美國上市，07年8月獲歐洲批準，但目前還沒有治療心衰的適應癥,46,a,腎素抑制劑阿利吉侖 ALOFT試驗,ALOFT (The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment) 07年9月歐洲ESC會上公布 評價治療高血壓合并 HF患者的療效和

14、安全性 n=280 心衰標準治療基礎上口服阿利吉侖150mg/d或安慰劑（12周） 結果：血漿BNP水平下降 阿利吉侖組下降 61pg/ml 安慰劑組 下降 12pg/ml 阿利吉侖血漿BNP水平下降是安慰劑組的5倍 （P=0.016,47,a,腎素抑制劑阿利吉侖 ALOFT試驗,pg/ml,P=0.016,48,a,六、他汀類藥物,他汀類藥物在心衰患者中的治療作用缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究 前瞻性心衰研究的薈萃分析認為他汀類藥物顯著改善心衰患者的死亡危險 薈萃分析：CIBIS II, ELITE II, PRAISE, SCD-HeFT, Val-HeFT （n= 88813例） 結果：他汀類

15、降低心衰患者死亡危險28（缺血性和非缺血性心衰獲 益相似） 不足之處： （1）回顧性分析，患者基線特征不同 （2）治療非隨機化，基礎治療不同 （3）隨診時間不一 （4）他汀類種類和劑量不同 需要大規(guī)模前瞻性、隨機、安慰劑對照的他汀類治療心衰的預后研究,49,a,他汀類藥物心衰預后研究,CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure) 結果已在07年11月美國AHA會上公布 GISSI-HF (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza nel

16、llutarto Miocardico-Heart Failure)的結果將在2008年公布,50,a,CORONA試驗,第1個多國，長期他汀類治療心衰的預后研究 缺血性心臟病伴癥狀性收縮期心衰患者在標準治療基礎上加用瑞舒伐他汀，能否改善心血管發(fā)病率和死亡率 老年患者5011例，瑞舒伐他汀10mg/d vs 安慰劑，隨訪時間（中位數(shù) 31.8月） 主要終點：心血管死亡，MI，卒中 主要終點結果： 瑞舒伐他汀組 11.4% 安慰劑組 12.3% (P=0.12,51,a,CORONA試驗,P=0.12,CV死亡,MI,卒中,52,a,GISSI-HF 試驗,多中心、隨機、安慰劑對照研究, 評價他汀類治療心衰的預后療效 多烯酸乙酯 vs 安慰劑 (n=7057) 瑞舒伐他汀 vs 安慰劑 (n=4642) 主要終點：全因死亡，全因死亡或心血管病住院 試驗還在進行中,53,a,他汀類藥物治療心衰的爭論,有利于心衰： 改善內(nèi)皮功能 降低炎癥因子水平和有害細胞因子水平 穩(wěn)定冠狀動脈斑塊 不利于心衰： 他汀類降低輔酶Q10和含硒蛋白質(zhì)水平，對心肌細胞結構和功能不利 他汀類降低脂蛋白水平，使脂蛋白和內(nèi)毒素結合的能力降低，引起過度的炎癥反應 流行病學：心衰患