醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答_第1頁(yè)
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文檔簡(jiǎn)介

1、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答,第十三章,主講人:陸春雪,南華大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教研室,一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別,一)B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原,第一節(jié) B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答,BCR功能: B細(xì)胞作為抗體產(chǎn)生細(xì)胞,其BCR特異性結(jié)合抗原,為B細(xì)胞活化的第一信號(hào); B細(xì)胞作為APC,其BCR特異性結(jié)合抗原,B細(xì)胞將加工處理的pMHC提呈給Th細(xì)胞使其活化,表達(dá)CD40L,與B細(xì)胞的CD40結(jié)合,提供B細(xì)胞的活化第二信號(hào)(協(xié)同刺激信號(hào),BCR對(duì)抗原的識(shí)別特點(diǎn): (1)不僅能識(shí)別蛋白抗原,還能識(shí)別多肽、核酸、多糖類(lèi)、脂類(lèi)和小分子化合物; (2)可特異性識(shí)別完整抗原的天然構(gòu)象,或識(shí)別抗原降解所暴露的

2、表位的空間構(gòu)象; (3)識(shí)別的抗原無(wú)需經(jīng)APC的加工和處理,也無(wú)MHC限制性,二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào) B細(xì)胞活化需雙信號(hào),BCR直接識(shí)別抗原,由Ig和Ig傳遞特異性識(shí)別信號(hào)(活化信號(hào)1) * 多種粘附分子對(duì)作為活化信號(hào)2(CD40-CD40L) * CD19/CD21/CD81輔助受體使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性提高,一)B細(xì)胞活化的第一信號(hào),1、第一活化信號(hào)由Ig/Ig傳入胞內(nèi),1受體交聯(lián)膜表面BCR位置及構(gòu)象改變 * Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化 * ITAM中的酪氨酸磷酸化 * 募集活化Syk(類(lèi)似ZAP-70,BCR 復(fù)合物,2、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(同TCR) * 磷酯酶C-(

3、PLC-)途徑 * 絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑,3、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-B、AP-1和NFAT等)的表達(dá) 參與并調(diào)控B細(xì)胞激活、增殖相關(guān)基因的表達(dá),2、B細(xì)胞活化共受體的作用 CD19/CD21/CD81 以非共價(jià)鍵組成B細(xì)胞活化輔助受體 作用: 增強(qiáng)信號(hào)1的轉(zhuǎn)導(dǎo);增強(qiáng)B細(xì)胞對(duì)Ag 刺激的敏感性1001000倍,CD19/CD21/CD81復(fù)合物,二)B細(xì)胞活化的第二信號(hào),多種黏附分子對(duì) 其中最重要的是CD40/CD40L 注:靜息T細(xì)胞不表達(dá)CD40L,活化T細(xì)胞迅速表達(dá)CD40L,三)細(xì)胞因子的作用,IL-4,IL-5,IL-21,四)T、B細(xì)胞相互作用,一方面: B細(xì)胞作為A

4、PC活化T細(xì)胞; 另一方面: 活化T細(xì)胞可提供B細(xì)胞活化必需的第二信號(hào),并分泌多種CKs(IL-4,IL-5,IL-21 等)協(xié)助B細(xì)胞進(jìn)一步活化、增殖、分化,三、B細(xì)胞的增殖和終末分化,一)Th對(duì)B細(xì)胞的輔助方式,TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與,Th細(xì)胞為B細(xì)胞的活化提供第二活化信號(hào),三、B細(xì)胞的增殖和終末分化,活化Th-CD40L,CD40-B,一)B細(xì)胞分化的抗原依賴期,B細(xì)胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期,Th與B細(xì)胞直接接觸、 Th2和Tfh釋放細(xì)胞因子,促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化,Th1分泌IL-2、IFN-;Th2分泌IL-4、5、6,;分泌的IL-21促進(jìn)B細(xì)胞

5、增殖、分化。(主要為分泌的CKs輔助B細(xì)胞活化,Th輔助B細(xì)胞的部位,外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)、生發(fā)中心,二)B細(xì)胞增殖形成生化中心,Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞輔助作用的發(fā)生機(jī)制,TD-Ag 被APC捕獲 (抗原被加工處理,部分抗原保留在APC表面) 遷至T細(xì)胞區(qū) 特異性B細(xì)胞BCR識(shí)別 特異性T細(xì)胞TCR識(shí)別 抗原構(gòu)象決定基 APC表面的肽/MHC-II T細(xì)胞與B細(xì)胞直接接觸并輔助B細(xì)胞激活,Tfh,FDC,濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞(follicular DC,FDC) 非骨髓來(lái)源,不表達(dá)MHCII類(lèi)分子,高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體(CR) 作用:捕獲濃縮聚集抗原-B細(xì)胞識(shí)別結(jié)合 濾泡輔助T細(xì)胞(follicul

6、ar helper T cell,Tfh) CD4+,產(chǎn)生IL-21和少量IL-4,IFN-Y 作用:促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、產(chǎn)生抗體和Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換,三、B細(xì)胞在分化中心的分化成熟,1、抗原受體的修正:在生發(fā)中心,借BCR的V(D)J基因二次重排,對(duì)BCR作修正,稱為受體修正(receptor revision )。 以此消除自身應(yīng)答性B細(xì)胞,2、體細(xì)胞高頻突變 (somatic hypermutation ): 次級(jí)淋巴器官生發(fā)中心的母細(xì)胞在每次分裂中,其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對(duì)發(fā)生突變,突變頻率遠(yuǎn)高于其它已知體細(xì)胞(約為10-10bp)。體細(xì)胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后,

7、且只發(fā)生在成熟B細(xì)胞重排過(guò)的V基因上,它是造成BCR或抗體多樣性的機(jī)制之一。這種突變多為點(diǎn)突變且并非完全隨機(jī),即:只有那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞,才能有效地結(jié)合抗原,并在抗原特異的Th輔助下增殖,產(chǎn)生高親和力的抗體,3、Ig親和力成熟(affinity maturation,4、Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換(class switching,B 細(xì)胞在IgV 基因重排完成后,其子代B細(xì)胞均表達(dá)同一個(gè) IgV基因;但I(xiàn)gC基因的表達(dá),在子代B細(xì)胞受抗原刺激增殖、成熟的過(guò)程中是可變的??勺儏^(qū)相同,而Ig類(lèi)別發(fā)生變化的過(guò)程就稱為Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換,很多情況下B細(xì)胞在增殖的同時(shí)也發(fā)生分化; 活化B細(xì)胞:體積增大,mIg

8、D消失(靜息B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD);表達(dá)IL-2、4、5等新的細(xì)胞因子受體。 增殖中的B細(xì)胞又表達(dá)IL-6、IL-10和IFN-等細(xì)胞因子受體,漿細(xì)胞的形成 漿細(xì)胞:抗體形成細(xì)胞(antibody forming cell,AFC) 不表達(dá)BCR和MHCII類(lèi)分子 作用:分泌特異性抗體 記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生 記憶B細(xì)胞(memory B cell,Bm) 作用:參與再次應(yīng)答,四)B細(xì)胞的終末分化,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原,BCR識(shí)別抗原B細(xì)胞表位,B/Th間 協(xié)同刺激分子作用,Th細(xì)胞活化,分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21,B細(xì)胞活化、增殖、分化,記憶

9、B cell,活化信號(hào)1,活化信號(hào)2,B細(xì)胞對(duì)TD抗原的初次應(yīng)答,B細(xì)胞對(duì)TD抗原的再次應(yīng)答,TD抗原,記憶B cell,B cell充當(dāng)APC,TCR-抗原肽:MHC-II,B7/CD28,細(xì)胞因子,活化信號(hào)1,活化信號(hào)2,活化信號(hào)1,活化信號(hào)2,Th2細(xì)胞活化,CD40L/CD40,BCR-抗原肽復(fù)合物,細(xì)胞因子,記憶B cell,記憶B細(xì)胞活化、增殖、分化,Tfh細(xì)胞活化,第二節(jié) B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答,TI抗原分為T(mén)I-1和TI-2抗原 TI-1抗原被稱為B細(xì)胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化。低濃度可特異性地與BCR結(jié)合 TI-2抗原為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖,只能激活成熟

10、的B細(xì)胞,應(yīng)答的細(xì)胞主要是B1細(xì)胞,一)B細(xì)胞對(duì)TI-1 Ag的應(yīng)答 TI-1 Ag既與BCR結(jié)合,也與絲裂原受體結(jié)合 B細(xì)胞是否成熟均可被激活,產(chǎn)生低親和力IgM型抗體 無(wú)需Th細(xì)胞輔助 無(wú)Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成,二)B細(xì)胞對(duì)TI-2 Ag的應(yīng)答 TI-2Ag多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖,有高度重復(fù)表位。 適宜的mIg廣泛交聯(lián)激活成熟B細(xì)胞,且主要是B1細(xì)胞 T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子有增強(qiáng)B1細(xì)胞免疫應(yīng)答作用 有Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換,可產(chǎn)生IgM、IgG抗體,第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律,一、初次應(yīng)答,初次用適量Ag免疫動(dòng)物,需經(jīng)一定潛伏期才會(huì)在血中出現(xiàn)Ab,其含量低,持續(xù)時(shí)間短,很快下

11、降,該現(xiàn)象稱初次應(yīng)答,潛伏期:抗原刺激后、血清中能測(cè)到特異性抗體之前的一段時(shí)間。 對(duì)數(shù)期:抗體量呈指數(shù)增長(zhǎng)。 平臺(tái)期:血清中抗體濃度既不增高,也不減少。 下降期:抗體合成速率小于降解速率,血清中抗體濃度慢慢下降,抗體產(chǎn)生的四個(gè)階段,潛伏期,對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期,平臺(tái)期,下降期,二、再次應(yīng)答(二次應(yīng)答,免疫記憶,若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時(shí),抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應(yīng)答明顯縮短,抗體含量上升,維持時(shí)間長(zhǎng),該現(xiàn)象稱再次應(yīng)答,再次應(yīng)答與初次應(yīng)答的不同之處(p117): 潛伏期短:大約為初次應(yīng)答的一半; 抗體濃度增加快;到達(dá)平臺(tái)期快,平臺(tái)高、時(shí)間長(zhǎng); 抗體維持時(shí)間長(zhǎng),下降期持久(抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年); 誘發(fā)二次應(yīng)答所需抗原量較少; 產(chǎn)生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高,且較均一(初次應(yīng)答主要為低親和力IgM,再次應(yīng)答需用相同抗原再次刺激,初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖,再次應(yīng)答發(fā)生的條件,TD-Ag,Bm的存在,臨床應(yīng)用,死疫苗、類(lèi)毒素等,多次接種,制備免疫血清(多次免疫,第四節(jié) B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答效應(yīng),效應(yīng)分子:特異性抗體 正常應(yīng)答效應(yīng): 1.中和作用 2.激活補(bǔ)體作用 3.調(diào)理作用 4.ADCC 5.局部黏

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