布洛芬合成路線綜述

1、布洛芬合成路線綜述 姓名：XXX 班級：制藥XXX班 學號：XXX【摘要】布洛芬（C12H18O2）又名異丁苯丙酸，芳基丙酸類非甾體抗炎藥物，本品為白色晶體性粉末，有異臭，無味。不溶與水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液中。布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，適用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊椎炎和神經炎等。布洛芬的基本機構為笨環(huán)，苯環(huán)上含有異丁基與-甲基乙酸。作為新一代非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，具有比阿司匹林更強的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，副作用則比阿司匹林小得多。【關鍵詞】布洛芬 抗炎 鎮(zhèn)痛 解熱 非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物 合成路線【前言】1964 年英國的

2、Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各國也逐漸對布洛芬展開研究，英國的布茨藥廠首先獲得專利權并投入生產。在最初的生產過程中，由于生產工藝落后，導致布洛芬的生產成本高，產量低，企業(yè)規(guī)模受到很大限制。直到20世紀80年代后期，隨著羧基化法和1，2-轉位法等布洛芬新工藝的出現(xiàn)，布洛芬的生產成本大大降低，企業(yè)的規(guī)模也越來越大。目前，德國的巴斯夫公司，美國的Albemarle 公司和乙基公司都具有龐大的生產規(guī)模。他們分別具有自己的核心技術，選擇合適的工藝，從而具有經濟效益和規(guī)模優(yōu)勢。近十多年來，由于政府扶持，印度的醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生產規(guī)

3、模也達到上述西方國家大公司的水平， 而且由于印度的勞動力價格低廉，使得生產成本較低。印度低價格的布洛芬大量出口，大大沖擊了全球的布洛芬市場?！狙芯楷F(xiàn)狀】對于布洛芬這種醫(yī)藥結晶產品而言，質量的好壞對產品能否在國際市場競爭中占據有利地位往往起著重要的作用。目前，國內布洛芬同國外同類產品相比存在著晶形不好、顆粒不均勻等質量方面的差距。國內生產企業(yè)所使用的落后結晶技術與設備，一方面導致產品質量差，另一方面導致生產成本居高不下，使得國內布洛芬產品難以與國外產品相競爭，導致在國內市場和中國外的布洛芬產品占主導地位，如中美史可公司的布洛芬制劑占據了中國的70%的市場份額。如今我國已經加入 WTO，要改變這種

4、現(xiàn)狀，就必須對結晶及裝置進行改進，從而生產出高質量的布洛芬結體產品。有關其工藝改進和新工藝、 拆分或不對稱合成獲得其手性體、 其衍生物以及各種制劑的研究報道層出不窮?！静悸宸业暮铣伞?轉位重排法芳基 1,2-轉位重排法是目前國內廠家普遍采用的一種合成方法。它以異丁苯為原料，經與 2-氯丙酰氯的傅克?；?，與新戊二醇的催化縮酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反應式為：該工藝的優(yōu)點為：避免了?；瘯r以石油醚作溶劑其中所含微量芳烴雜質所帶來的副產物， 或使用二氯乙烷作溶劑時所帶來的毒性和溶劑殘留問題，避免了傳統(tǒng)工藝使用冷凍鹽水的要求，降低了能耗和設備腐蝕等。2醇羰基化法醇羰基化法即 BHC 法 ，以異丁苯

5、為原料 ，經與乙酰氯的傅克酰化、催化加氫還原和催化羰基化 3步反應制得布洛芬 ，為目前最先進的工藝路線 ，為國外多數(shù)廠家所采用 。其中羰基化催化劑的中心金屬為鈀或鉑，BHC 合成布洛芬工藝盡管具有很多的優(yōu)點, 但也存在著一個尚待進一步解決的問題,即關鍵步羰化反應的貴金屬Pd催化劑的分離回收和循環(huán)利用問題。 為此, 以尋找簡便、經濟的催化劑回收為核心, 人們做了大量的研究工作。3烯烴羰基化法芳基取代烯烴與 CO 和水或醇在鈀催化劑和酸性條件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。無氧條件下鈀的催化活性可通過與某些配體的合用而增強。例如，在相同條件下，1:1 的n(Ph P): n(Ph PO)與氯化鈀合用時效

6、果最佳 ，不僅反應速率快，轉化率最高，而且?guī)缀鯖]有異構體 3-(4-異丁基苯基)丙酸的產生。 反應式如下：4鹵代烴羰基化法鹵代烴羰基化法以 1-對異丁基苯基-1-氯乙烷為原料 經與 CO 在催化劑和堿性條件下羰基化生成產物 反應式如下： 該方法催化劑一般為鈷或鈀的化合物，溶劑為醇類。 但有如下缺點：堿性條件下得到的一般為布洛芬鹽， 需要增加酸化一步才能得到布洛芬； 鹵代烴羰基化往往產生雙羰基化副產物，即 4-異丁基苯基丙酮酸；具有良好選擇性的反應參數(shù)的變化范圍很窄5烯烴催化加氫法利用手性配體的釕配合物催化 2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙烯酸的加氫制備萘普生，對映體過量（ee）達 96%14。

7、 反應式如下 ：也可用于 2-(4-異丁基苯基) 丙烯酸的催化加氫。作者主要研究了手性配體和催化劑的制備、催化劑的回收、氫氣壓力、溶劑、添加磷酸和反應溫度等對反應產物光學純度的影響。 具體的手性配體為Figure 5 中的 3,3-聯(lián)吡啶雙膦化合物。反應式如下：重點研究了芳香烴包括異丁苯與丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下縮合生成 2-芳基乳酸酯的條件，包括催化劑種類、用量、反應溶劑、反應溫度等，但反應要求低溫如-30 ，并且收率中等。6 環(huán)氧丙烷重排法 一種新的布洛芬合成方法， 其中制備對異丁基苯乙酮及由 2-(4-異丁基苯基)丙醛轉化為布洛芬的 2 步反應與經典的 Darzens 縮

8、合法的相應步驟相同。 反應式如 ：對異丁基苯乙酮與硫葉立（由二甲硫醚與硫酸二甲酯反應制得）反應得 2-(對異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷， 然后以無水氯化鋅或無水氯化錫催化重排得 2-(對異丁基苯基)丙醛。專利還改進了中間體醛氧化制布洛芬的條件，以四丁基溴化銨為相轉移催化劑，30%過氧化氫為氧化劑，收率近 90% ?！痉治觥烤C合分析以上不同的工藝路線， 我認為仍以經典的 1,2-轉位重排法比較適合國內生產。 醇羰基化法和烯烴羰基化法技術難度高，催化劑價昂；鹵代烴羰基化法選擇性低，催化劑價高，氯乙基化時易發(fā)生多烷基化和雙芳基化，雜質多；烯烴加氫法雖有可分別制備消旋布洛芬和右旋布洛芬的優(yōu)點， 但

9、2-(4-異丁基苯基) 丙烯酸需由異丁苯經 2 步反應制得，與丙酮酸酯縮合一步收率低，丙酮酸酯價格高，加氫催化劑昂貴；環(huán)氧丙烷重排法有 4 步反應，二甲硫醚污染大，工業(yè)化前景不樂觀。1,2-轉位重排法雖也為 4 步反應， 但每步收率高、安全性好、重排催化劑價廉易得且無毒。 2-氯丙酰氯的供應充足，價格低廉，為該合成方法的穩(wěn)定運行提供了充分的保障?！窘Y論】布洛芬的合成有多種方法,但目前已實現(xiàn)工業(yè)化的僅有Boots法和BHC 法。BHC 工藝是迄今布洛芬生產中最為先進的技術,這一方法具有合成簡單、 原子經濟性高、 污染小的特點, 是典型的環(huán)境友好清潔生產工藝。今后布洛芬合成的研究和開發(fā)重點將環(huán)繞兩方面進行, 一是進一步解決BHC 工藝中貴金屬催化劑的分離回收問題， 如能很好地解決這一問題, BHC 工藝將更加完美。 二是通過不對稱催化反應合成高光學活性的 S