I型糖尿病遺傳學篩查建議

1、I型糖尿病遺傳學篩查指南建議,目前尚不能在特定的研究對象之外的群體中通過鑒定HLA型別來篩查 美國糖尿病協(xié)會,譯者Dxyer:lone_king Email:rain_,臨床試驗 遺傳篩查,TRIGR 降低I型糖尿病遺傳風險試驗 芬蘭初級預防 DIPP 糖尿病的預測及預防試驗 芬蘭初級預防,臨床試驗抗體篩查,DPT-1 糖尿病預防試驗-1 美國次級預防 ENDIT 歐洲尼克酰胺糖尿病干預試驗 歐洲，加拿大-次級預防,遺傳篩查,DQB10302和/或0201 TRIGR，DIPP 非DQB1*0602/3或301（除外） DPT-1，只適合ICA抗體陽性的患者 非遺傳篩查 ENDIT,遺傳篩查,

2、未能提供遺傳咨詢 DIPP除外 遺傳篩查及隨訪對患者產生的心理效應可能比較顯著 排除1/2未來病例 降低發(fā)病率的潛在收益較低,自身抗體篩查,Beta細胞自身抗體（BCA） -胰島細胞抗原（ICA） -谷氨酸脫羧酶（GAD） -胰島酪氨酸磷酸酶（IA-2） -胰島素（IAA） 作為臨床前標志物,自身抗體篩查,ICA陰性患者（臨床試驗除外）進展為I型糖尿病 ICA陰性的一級親屬且具有高危險性DQ等位基因者匹茲堡 12年隨訪表明危險性30% Pietropaolo,2000,Beta細胞自身抗體,多數(shù)I型糖尿病（約90%）發(fā)病時至少1項BCA抗體陽性 調查期間患病率下降 群體總患病率約1% I型糖尿

3、病發(fā)病危險性隨BCA抗體數(shù)目增加而增加 2項BCA-危險性約為65% 3項BCA-危險性90,自身抗體篩查,認為是終點 -TRIGR，DIPP ICA抗體陽性進一步檢查 -DPT-1，只用于ICA陽性患者 僅ICA陽性 -ENDIT,I型糖尿病干預試驗,CM牛奶，F(xiàn)DR一級親屬，ICA胰島細胞抗體，P腸外，O口，N鼻，GP一般群體,禁食牛奶的病因假說,分子模擬 在生命早期，尤其是在嬰幼兒時期腸道的通透性很高，牛奶蛋白的暴露可誘發(fā)體液和細胞免疫反應，隨后形成自反應性。 口服耐受被破壞 牛奶中牛胰島素暴露會干擾機體對胰島素的口服耐受，導致出現(xiàn)IAA抗體,關于禁食牛奶的爭論,支持分子模擬的證據(jù)不一致

4、，且缺乏特異性 對自然病史的研究未能表明CM與BCA相關 乳汁中其它營養(yǎng)素暴露或青少年階段可能都十分重要,DIPP結果,研究長達4年 *已接受遺傳篩查 *隨訪率達70% *報道結果與發(fā)病時BCA陽性/I型糖尿病相關 *未提供研究對象的入選標準及是否接受了鼻吸入胰島素給藥干預等信息 Diabetologia 44:290-7.2001,TRIGR 結果,與三月以上者無差異 *p0.05 ( Diabetes 49：1657-65，2000,TRIGR的潛在影響,若牛奶是糖尿病發(fā)病的唯一潛在暴露因素，且禁食牛奶可預防所有易感病例，則最多： -可預防約30%病例出現(xiàn) -約70%的病例不能預防,TRI

5、GR結果,芬蘭隨機選擇高危幼兒173例 *治療6-8月 *治療組ICA陽性率與對照組比較： 3.6%與11.2%，p=0.06 *摘要：1.9%與12.5%，p0.04 American Diabetes Association,1999,DIPP結果,22例幼兒進展為I型糖尿病 *12例參加DIPP項目 3例已拒 7例非易感已排除（32%） *修正的遺傳篩查策略會遺漏5例（23%） Diabetologia 44:290-7,2001,胰島素干預病因假說,動物研究表明預防性的胰島素治療可延長I型糖尿病的發(fā)病時間 可能參與的機制 -Beta細胞處于靜息狀態(tài) -免疫調節(jié) -免疫耐受,關于胰島素干

6、預的爭論,經任一種常規(guī)給藥方式的作用機制仍不明 *動物研究表明胰島素治療可誘導I型糖尿病 *得出人類研究初步結果的試驗研究對象很小且隨訪期短,關于胰島素干預的爭論,注意在治療組可能出現(xiàn)嚴重低血糖 *每天胰島素治療的長期生理及心理后果尚不清楚,DPT-1,假設高度危險組（50%）：每日注射胰島素達5年者可降低I型糖尿病發(fā)病率風險約35% *群體：1級和2級親屬3年 *篩查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ *治療：胰島素2X/天，IV 1X/年 *對照組：安慰劑,DPT-1,假設中度危險組（25-50%）：每日口服胰島素達5年者可降低I型糖尿病發(fā)病率風險約35% *群體：1級和2級親屬

7、3年 *篩查：ICA，IV/OGTT, IAA, DQ *治療：胰島素每日口服 *對照組：安慰劑,臂內注射胰島素結果,篩查89,000親屬 *3.5%有ICA抗體 *收集339高危個體 *年齡范圍：4-45；平均年齡11歲 *5年后 約60%干預和對照組進展為I型糖尿病 美國糖尿病協(xié)會，2001,臂內注射胰島素結果,未見副作用報道 *入選的研究對象仍在隨訪 *仍存在的問題 -疾病進展快 -劑量不正確 -可能對成年人有效 *Oral insulin arm is still recruiting 美國糖尿病協(xié)會，2001,行為科學研究大會,確立關于I型糖尿病干預試驗 疾病危險告知方法不夠充分 有

8、效應用篩查信息時，存在障礙,行為科學研究大會,強調必須 盡量發(fā)揮確定危險度的益處 盡可能降低告知危險度的負面心理效應 提供準確的危險度信息 教育兒童、家庭及遺傳篩查檢驗衛(wèi)生職業(yè)者,I型糖尿病遺傳/自身抗體檢測,高危家庭和一般人群均應檢查 -為當前研究目的 -為將來的臨床目的 *關鍵在于必須要： -考慮利弊兩方面因素 -形成恰當?shù)淖R別危險、告知危險及評價危險的策略方法,匹茲堡計劃,將新的先進技術用于提高對I型糖尿病的預測及預防 MTrucco, PI 以往DOD基金資助的懸浮微陣列技術用于HLA分子分型,目前DOD建議,Trucco博士發(fā)展的分子技術現(xiàn)可用于I型糖尿病的篩查 *懸浮微陣列技術 遺

9、傳學：HLADR-DQ 免疫學：BCA，TCR V7 環(huán)境：科薩奇病毒,提議的子項目,對軍屬家庭人員進行的I型糖尿病遺傳檢測：將實驗室結果深入應用到社區(qū)” JDorman GSPH D Charron-Prochownik 護理學院 LSiminerio UPMC,確認危險狀態(tài),基于群體分子流行病學資料的危險度算法 遺傳/環(huán)境-特異性危險因素,可從WHODiaMond分子流行病項目獲得，包括中國,確認危險狀態(tài),評估I型糖尿病與下列分子在流行病學上的相關/相互作用： -HLADR-DQ-TCRV7 -BCA, 其它AA科薩奇病毒 *形成并驗證I型糖尿病危險度算法 *允許“個性化”的方法用于危險度的估算,危險度告知,發(fā)展并評估用于遺傳危險度信息通訊的材料及程序,目標為互聯(lián)網的計劃 遠程遺傳學,危險度告知,考慮與遺傳檢測相關的倫理問題 *發(fā)展、貫徹并評估高度互動、有文化性，并基于互聯(lián)網的教育計劃 -軍隊及其親屬 -健康護理職業(yè),危險度評估,對已接受I型糖尿病危險度信息的個體及隨訪者評估其心理/行為影響,形成減弱不安情緒的策