藥品生產(chǎn)中熱原檢測方法與管理策略

1、藥品生產(chǎn)中熱原檢測方法與管理策略關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn); 熱原管理; 改善措施;Abstract：In the process of applying clinical drugs,patients may have various adverse reactions.As a serious adverse reaction,the generation of pyrogens is related to many factors.In order to effectively control the quality of drugs,it is necessary to We will comp

2、rehensively control every aspect of drug production and strengthen control over pyrogens.If the pyrogen is not well controlled,it will seriously affect the quality of the drug,so how to effectively control the quality of the pyrogen has become the focus of current research.By strengthening the manag

3、ement of pyrogens in the pharmaceutical production process and formulating improvement measures,the pyrogen levels in the drugs can be effectively controlled to make the drugs safer and more competitive in the market.This paper first analyzes the research status and properties of pyrogens in pharmac

4、eutical production,discusses the detection methods of pyrogens and the main points of pyrogen management,and finally proposes measures to improve the pyrogen production.Keyword：pharmaceutical production; pyrogen management; improvement measures;隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)和醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展,藥品種類和數(shù)量有了很大程度的增加,在臨床用藥過程中,因藥品引起的不良反應(yīng)成為了行

5、業(yè)內(nèi)重點(diǎn)關(guān)注的問題。熱原反應(yīng)作為其中一種藥物不良發(fā)應(yīng),對患者的身體健康有著重要的影響。在細(xì)菌的作用下產(chǎn)生的熱原,會引起患者體溫的異常升高,讓患者出現(xiàn)虛脫、冷顫、暈厥以及高熱等癥狀,嚴(yán)重情況下甚至?xí){到患者生命健康安全。在各國藥典中嚴(yán)格規(guī)定了注射劑藥品熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素的管控要求和措施,國外一些發(fā)達(dá)國家也出臺了控制熱原的相關(guān)規(guī)范。所以,制藥公司為了提升自身生存和發(fā)展空間,必須要對熱原加強(qiáng)控制。1、 藥品生產(chǎn)熱原研究現(xiàn)狀與性質(zhì)分析1.1、 研究現(xiàn)狀在19世紀(jì)末期,通過研究發(fā)現(xiàn)在一種污染物質(zhì)中可以產(chǎn)生熱原反應(yīng),后來又通過研究實(shí)踐得出,在革蘭氏陰性細(xì)菌中的毒素和污染物質(zhì)一樣,均具有熱穩(wěn)定性,因此,當(dāng)時

6、很多學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌內(nèi)的毒素和產(chǎn)生熱原的物質(zhì)有著重要的聯(lián)系。在當(dāng)時的時代背景下,學(xué)者由于對熱原反應(yīng)的產(chǎn)生原因不明確,認(rèn)為導(dǎo)致熱原的原因可以分為兩種,一種是內(nèi)部原因,一種是外部原因1。外部原因?qū)е碌臒嵩磻?yīng)較為常見,比如微生物代謝產(chǎn)生的代謝物。隨著時代的發(fā)展,當(dāng)前人們已經(jīng)了解來源于脂多糖(LPS)的細(xì)菌毒素屬于典型外界熱原的一種,同時它也是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的重要成分之一。從結(jié)構(gòu)角度分析,熱原一般是磷脂多醇和蛋白質(zhì)結(jié)合的復(fù)合物。在藥劑學(xué)中,熱原指的是由細(xì)菌導(dǎo)致的可以引起異常高熱的物質(zhì),會使機(jī)體體溫出現(xiàn)異常上升。有研究表明,將10mL含有熱原的藥液注射到人體內(nèi)后,大約在40min后患者產(chǎn)生發(fā)熱、發(fā)冷、

7、昏厥等癥狀,嚴(yán)重時還需要接受急救,嚴(yán)重威脅患者的生命安全。1.2、 性質(zhì)分析(1)水溶性。熱原屬于多糖結(jié)構(gòu),因此很容易溶于水。(2)濾過性。熱原本身體積較小,實(shí)際大小為15nm,所以熱原能夠通過自由穿梭除菌濾器。(3)不揮發(fā)性。熱原本身是不具備揮發(fā)性的,如果在工藝流程中有蒸餾環(huán)節(jié),那么熱原可能會進(jìn)入霧滴,并跟隨水蒸氣的傳遞進(jìn)入到注射用水中,增加安全隱患。(4)耐熱性。熱原的耐熱性比較好,在60下,熱原能夠堅(jiān)持1h以上不受影響,當(dāng)溫度加熱到100時,熱原也不會發(fā)生熱解。只有當(dāng)180、200、250、650下,分別維持2h、1h、0.5h以及1min左右,熱原才會被徹底破壞。雖然部分實(shí)驗(yàn)證明一些熱

8、原對熱具有不穩(wěn)定性,但是現(xiàn)實(shí)中普通滅菌方式很難徹底根除熱原。2、 藥品中熱原檢測方法2.1、 單核細(xì)胞活性檢測法首先分別培養(yǎng)樣品與細(xì)胞,之后對培養(yǎng)體系進(jìn)行仔細(xì)觀察,并根據(jù)熱原分泌量來對熱原污染情況進(jìn)行判斷。從細(xì)胞學(xué)的角度來看,單細(xì)胞活性檢測主要包括三種,分別是人外周血單個核細(xì)胞法、單核細(xì)胞法以及全血法。在外周血單個核細(xì)胞中存在很多免疫細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子分泌情況與人體發(fā)熱反應(yīng)有著相同的原理,所以可以在血液中利用白細(xì)胞過濾器進(jìn)行單個核細(xì)胞的獲取,并對其采取冰凍處理,之后對其進(jìn)行熱原檢測,能夠有效提升檢測的準(zhǔn)確率,可以對人體熱原反應(yīng)進(jìn)行模仿,此方法在歐洲應(yīng)用較廣。全血法因?yàn)椴僮鬏^為方便且熱原污染

9、檢測準(zhǔn)確性較高,所以在制藥生產(chǎn)管理中也有著廣泛的應(yīng)用。2.2、 家兔檢測法作為一種細(xì)菌性的產(chǎn)物,熱原可能來源于部分病毒、細(xì)菌尸體以及代謝物中,這些細(xì)菌性產(chǎn)物的致熱性均比較強(qiáng)。家兔檢測法是一種較為常用的熱原檢測方法,這是因?yàn)槿祟惡图彝脽嵩磻?yīng)存在相似點(diǎn),因此,在家兔身體內(nèi)注射一定劑量的樣品后,通過對家兔體溫的觀察與記錄,能夠?qū)悠分械臒嵩闆r進(jìn)行判斷。雖然家兔檢測法在藥品熱原檢測中應(yīng)用較多,但是由于檢測敏感度低,成本較高,并且在藥品檢測中使用活體動物作為對象,還有可能遭受倫理道德方面的指責(zé)。3、 制藥公司的藥品生產(chǎn)熱原管理要點(diǎn)3.1、 菌落形態(tài)在制藥公司中,藥品生產(chǎn)質(zhì)量一直是公司生存和發(fā)展的基礎(chǔ)

10、,所以,為了加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理,需要提升工藝流程設(shè)計(jì)的科學(xué)性。在制藥公司藥品生產(chǎn)熱原管理中可以了解到,當(dāng)采用發(fā)酵法生產(chǎn)藥的品中菌落形態(tài)發(fā)生異常時,會增加熱原污染,且不同菌落與發(fā)酵過程均有著緊密的聯(lián)系,因此,在制藥公司藥品生產(chǎn)管理中,要注重對藥品菌落形態(tài)的管控。3.2、 發(fā)酵pH值pH值是藥品生產(chǎn)發(fā)酵中的重要指標(biāo),能夠?qū)ξ⑸锓磻?yīng)產(chǎn)生重要的影響。如果沒有合理控制pH值,當(dāng)氫離子濃度發(fā)生變化時,會不利于微生物的正常生長,對微生物的酶反應(yīng)以及代謝反應(yīng)產(chǎn)生影響,可能會引起反應(yīng)失敗,嚴(yán)重時還會導(dǎo)致微生物的死亡2。所以,在發(fā)酵過程中,要注意控制PH值處于合理范圍內(nèi),降低熱原污染的幾率。3.3、 過濾吸附

11、過濾吸附工藝屬于制藥公司生產(chǎn)藥品的重要工藝,可以進(jìn)一步去除生產(chǎn)中多余的雜物和代謝產(chǎn)物。想要確保過濾吸附工作的順利進(jìn)行,還需要實(shí)施散射法,對藥品中的雜質(zhì)含量進(jìn)行檢測,使藥品質(zhì)量得到保證。如果藥品散射檢測值高且熱原污染高,說明散射數(shù)值升高時熱原污染也會提升,因此,在藥品的生產(chǎn)中,還要注重對散射值的控制。4 、制藥公司藥品生產(chǎn)熱原改善措施4.1、 控制菌落形態(tài)菌種本身不具備致病性,也不存在熱原污染,同時還能夠進(jìn)行水解酶和抗生素的分泌,是藥品生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)。通過實(shí)驗(yàn)研究可以了解到,菌種發(fā)酵時間的不同菌落形態(tài)產(chǎn)生的變化也不一樣,而當(dāng)菌落形態(tài)有變化產(chǎn)生時,會增加熱原。針對這種情況,應(yīng)當(dāng)對各個時間點(diǎn)的菌落形

12、態(tài)進(jìn)行記錄與分析,探究菌落形態(tài)變化和熱原增長的關(guān)系,并將數(shù)據(jù)方面的突躍點(diǎn)找出,之后通過對突躍點(diǎn)時間的控制,增加發(fā)酵平穩(wěn)時間,對熱原起始水平進(jìn)行有效控制。4.2、 合理調(diào)節(jié)發(fā)酵pH值將發(fā)酵pH值控制在一個合理范圍內(nèi)對控制熱原具有重要的作用。在發(fā)酵過程中,應(yīng)當(dāng)實(shí)時監(jiān)控檢測pH值的變化,并根據(jù)檢測結(jié)果將pH值控制在合理范圍內(nèi)。在進(jìn)行pH值的調(diào)節(jié)時,除了要對pH值進(jìn)行關(guān)注外,還要了解pH值變化的原因,通常情況下pH值是受到微生物反應(yīng)影響而發(fā)生變化,可以采取補(bǔ)料和加氨的方式保證pH值的穩(wěn)定。此外,還可以在發(fā)酵之中檢測pH峰包,并在峰包之前預(yù)調(diào)節(jié)pH值,縮短峰包出現(xiàn)時間提高熱原控制的效果。4.3、 應(yīng)用新

13、型吸附過濾技術(shù)作為藥品生產(chǎn)的重要工藝之一,吸附過濾也可以將熱原去除。隨著新型過濾技術(shù)的發(fā)展,新型吸附過濾技術(shù)不僅去除代謝產(chǎn)物和雜質(zhì),同時能夠減少對熱原水平控制的負(fù)面影響。比如常用的樹脂吸附、超濾技術(shù)以及活性炭技術(shù)等3。活性炭吸附過濾操作簡單,成本低,在一些低分子量蛋白質(zhì)以及疏水性低的藥品生產(chǎn)中有著較好的應(yīng)用效果。超濾技術(shù)主要利用新型材料的高選擇性與高滲透性,實(shí)現(xiàn)對高分子物質(zhì)的截留,可以進(jìn)行藥品生產(chǎn)的分離與提純。5 、結(jié)語熱原會引起各種不良癥狀,威脅用藥患者的健康安全,為了維護(hù)患者健康,促進(jìn)制藥公司的長期健康發(fā)展,制藥公司在采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥中應(yīng)當(dāng)以藥品自身質(zhì)量作為基礎(chǔ),通過pH值調(diào)節(jié)、應(yīng)用新型過濾吸附技術(shù)以及菌落形態(tài)控制等措施,提高藥品生產(chǎn)熱原的控制效