第八章炎癥課件

1、第八章 炎癥,Inflammation,提綱（Outline,概述,炎癥產(chǎn)生的病因,炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的主要影響,發(fā)熱,炎癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,全身炎癥反應(yīng)綜合征,第一節(jié)、概述（Introduction,一）、炎癥的定義（Definition,炎癥（inflammation）是指具有血管系統(tǒng)的活體組織在受到感染和/或非感染損傷因素刺激后所發(fā)生的一種以防御為主的免疫病理反應(yīng),肺炎,扁桃體炎,口腔潰瘍,Heat Redness Swelling Pain Loss Of Function,二）炎癥的分類(lèi) （Classification,持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短,超急性炎癥,急性炎癥,亞急性炎癥,慢性炎癥,慢性炎癥,

2、蔓延擴(kuò)散,三）炎癥的生物學(xué)意義（Biological meaning,雙刃劍： 保護(hù)反應(yīng) 對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生多方面的危害,第二節(jié)、炎癥的病因 Causes of inflammation,一）致炎因素分類(lèi)（Classification,第三節(jié)、炎癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制,Mechanism and progression of inflammation,一）、急性炎癥 1.炎癥細(xì)胞活化 2.炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及其表達(dá)調(diào)控,二) 、慢性炎癥:組織增生,2.炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及其表達(dá)調(diào)控,1)主要炎癥介質(zhì)及其分類(lèi),細(xì)胞因子:腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1) 、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素 (I

3、FN) 、高遷移率族蛋白-1（HMGB1） 脂類(lèi)炎癥介質(zhì):二十烷類(lèi)炎癥介質(zhì)(前列腺素、白三烯、血栓素 ) 、血小板活化因子(PAF) 黏附分子:整合素、選擇素和免疫球蛋白,血漿源性炎癥介質(zhì):包括血漿中的補(bǔ)體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)等在炎癥時(shí)被激活而形成的活化產(chǎn)物，如C3a、C5a、緩激肽、凝血酶、纖維蛋白降解產(chǎn)物等,氧自由基與一氧化氮,抗炎介質(zhì)：前列腺素E2（PGE2）、白介素-10（IL-10) 、白介素-4(IL-4) 、白介素-11(IL-11) 、糖皮質(zhì)激素,2)炎癥介質(zhì)表達(dá)上調(diào)的分子機(jī)制,轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制,酶促生成機(jī)制 激活磷脂酶A2和環(huán)加氧酶而促進(jìn)前列腺 和血栓烷類(lèi)炎癥介質(zhì)的

4、產(chǎn)生 激活脂加氧酶而促進(jìn)白三烯的產(chǎn)生 激活黃嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶而促O2-產(chǎn)生 激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）而促進(jìn)NO的產(chǎn)生 激活激肽、補(bǔ)體、凝血、纖溶等系統(tǒng)中的多種蛋白酶而導(dǎo)致大量血漿源性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,3.組織增生 (多見(jiàn)于慢性炎癥,在致炎因子、組織崩解產(chǎn)物或某些理化因子的長(zhǎng)期刺激下，炎癥局部的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞可增生,增生反應(yīng)機(jī)制與再生和修復(fù)過(guò)程相似,第四節(jié)、炎癥對(duì)機(jī)體的主要影響,Affection of inflammation,炎癥,局部反應(yīng),Injury,全身反應(yīng),相互影響,局部的炎癥病變 紅、腫、熱、痛、功能障礙,全身性影響 發(fā)熱 外

5、周血白細(xì)胞增多 全身炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS,第五節(jié)、全身炎癥反應(yīng)綜合征,systemic inflammatory response syndrome, SIRS,一)概念,2.全身炎癥反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syndrome, SIRS):是指感染或非感染因素作用于機(jī)體而引起的一種難以控制的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)綜合征,1.感染（infection）:病原微生物侵入機(jī)體所引起的病理過(guò)程,3.膿毒癥(sepsis）:指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征,感染、膿毒癥和SIRS的關(guān)系,二）感染，膿毒癥，SIRS的關(guān)系,三) SIRS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程

6、: 1.分期,2.SIRS發(fā)生的機(jī)制,1)炎癥細(xì)胞過(guò)度活化及炎癥介質(zhì)泛濫入血 炎癥細(xì)胞活化,炎癥介質(zhì)泛濫 在炎癥過(guò)程中由細(xì)胞釋放或由體液中產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)(inflammatory mediators,促炎抗炎 機(jī)體維持穩(wěn)態(tài) 促炎抗炎 SIRS 促炎抗炎 CARS,Bone (1996)提出促炎與抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)學(xué)說(shuō),2).促炎介質(zhì)/抗炎介質(zhì)平衡失調(diào),第六節(jié)、 發(fā)熱 （Fever,高等動(dòng)物機(jī)體都具有相對(duì)穩(wěn)定的體溫。正常成人體溫維持在37.0左右,一、概述,Homeostasis (36 37,Activates heat-loss center in hypot

7、halamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than set point,Cold stimulus Blood cooler than s

8、et point,Body temperature increases,過(guò)熱（hyperthermia）： 指體溫調(diào)節(jié)機(jī)制失調(diào)或調(diào)節(jié)障礙，使得機(jī)體不能將體溫控制在與調(diào)定點(diǎn)相適應(yīng)的水平而引起的非調(diào)節(jié)性的體溫升高。 多見(jiàn)于 過(guò)度產(chǎn)熱：甲亢 散熱障礙 ：中暑 調(diào)節(jié)中樞功能障礙：下丘腦損傷,發(fā)熱（Fever）在激活物的作用下，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫升高超過(guò)正常值0.5（37.50C)時(shí)，稱為發(fā)熱,發(fā)熱的定義,過(guò)熱和發(fā)熱的比較,二、發(fā)熱的病因與機(jī)制,一)發(fā)熱激活物(pyrogenic activator) 凡能激活體內(nèi)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，進(jìn)而引起體溫升

9、高的物質(zhì), 包括外致熱原（exogenous pyrogen)和某些體內(nèi)產(chǎn)物,1）革蘭陰性菌 大腸桿菌（E.Coli）、傷寒桿菌、志賀氏菌、腦膜炎球菌、淋球菌等。 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 內(nèi)毒素（endotoxin，ET,強(qiáng)致熱性，耐熱(1600C，2h），輸液反應(yīng)的常見(jiàn)原因,4）其它微生物 立克次體、衣原體、鉤端螺旋體等胞壁中脂多糖 在體內(nèi)繁殖引起相應(yīng)的抗原表達(dá)或細(xì)胞自身抗原的變異，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，進(jìn)而致熱,2、體內(nèi)產(chǎn)物 (1) 抗原抗體復(fù)合物 見(jiàn)于自身免疫性疾病 (2) 致炎物和炎癥灶激活物 尿酸鹽結(jié)晶、硅酸鹽結(jié)晶 (3) 致熱性類(lèi)固醇 本膽烷醇酮(etioc

10、holanolone,二）內(nèi)生致熱原 （Endogenous Pyrogen, EP） 在發(fā)熱激活物的作用下，體內(nèi)某些細(xì)胞 產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì),單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腎小球膜細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞,產(chǎn)生EP的細(xì)胞,EP,白細(xì)胞介素-1：IL-1 腫瘤壞死因子：TNF 干擾素：IFN 白細(xì)胞介素-6：IL-6,1. 白細(xì)胞介素-1（interleukin-1, IL-1) 在發(fā)熱激活物的作用下，由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類(lèi)物質(zhì)。其受體廣泛分布于腦內(nèi)。致熱性 強(qiáng)。不耐熱，70 30min即可破壞其致熱活性，可被水楊酸鈉阻斷,2. 腫瘤壞死因子 （tumor

11、necrosis factor, TNF） 由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-主要由單核巨噬細(xì)胞分泌；TNF-主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生。不耐熱，70 30min失活,3. 干擾素（interferon, IFN） 由T-淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、NK細(xì)胞等分泌的一種具有抗病毒、抗腫瘤的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞對(duì)病毒感染的反應(yīng)產(chǎn)物，有多種亞型，與發(fā)熱有關(guān)的是IFN, IFN ,分子量為1517KD 。反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性。可能是病毒感染引起發(fā)熱的重要EP,4.白細(xì)胞介素（Interleukin-6, IL-6) 由

12、單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子.ET、病毒、IL-1，TNF等可誘生，靜脈或腦內(nèi)注射，可引起動(dòng)物發(fā)熱。但作用比IL-1和TNF弱,三） 體溫升高的機(jī)制,2. EP信號(hào)進(jìn)入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑,1）通過(guò)下丘腦終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT,2）通過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入中樞（飽和轉(zhuǎn)運(yùn),3）通過(guò)迷走神經(jīng) (肝巨噬細(xì)胞周?chē)?圖8-3. EP作用的部位示意圖,3. 發(fā)熱中樞的調(diào)節(jié)介質(zhì)及作用,1)正調(diào)節(jié)介質(zhì),前列腺素（prostagladine E, PG,Na+/Ca2+ 比值,環(huán)磷酸腺苷（

13、cAMP,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH,一氧化氮（nitric oxide, NO,PGE2 腦室（ICV）內(nèi)注射PGE 發(fā)熱； EPs引起發(fā)熱的同時(shí)，CSF中PGE2 下丘腦組織與EPs體外培養(yǎng)，有PGE2合成 阻斷PGE2合成的藥物，可解EPs性發(fā)熱 微注射法將PGE2注入POAH區(qū)發(fā)熱， 而偏離POAH區(qū)，則不引起發(fā)熱,CRH (corticotropin releasing hormone) 中樞注入CRH腦溫，結(jié)腸溫； IL-1，IL-6可使離體、在體下丘腦釋放CRH； IL-1，IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH 受體拮抗劑或抗體阻斷,cAMP 外源性cAMP注入動(dòng)物腦室 發(fā)熱；

14、兔注射EP引起發(fā)熱時(shí)，CSF中cAMP； 注射茶堿，腦內(nèi)cAMP同時(shí)， EP性發(fā)熱， 而注射尼克酸，腦內(nèi)cAMP同時(shí)， EP性發(fā)熱。 EPs引起雙峰熱時(shí)，CSF中cAMP含量與體 溫呈同步雙峰變化,Na+/Ca2+比值 NaCl 腦內(nèi) 發(fā)熱 CaCl2 腦內(nèi)降溫同時(shí)， CSF中cAMP 降Ca+劑（EGTA） 腦內(nèi)發(fā)熱 同時(shí)，CSF中cAMP,EPs下丘腦 Na+/Ca+ cAMP 調(diào)定點(diǎn),NO (nitric oxide) 一種新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)。 作用于POAH、OVLT等部位 刺激棕色脂肪組織代謝 抑制負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)合成和釋放,負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì),精氨酸加壓素（AVP,-黑素細(xì)

15、胞刺激素（-MSH,脂皮質(zhì)蛋白-1（lipocortin-1,精氨酸加壓素 （arginine vasopressin, AVP） 腦內(nèi)注射AVP解熱 降低AVP增強(qiáng)致熱原的致熱效應(yīng),黑色細(xì)胞刺激素 （ -melanocyte-stimulating hormone, -MSH） 阻斷-MSH，給IL-1致熱 發(fā)熱高度 明顯增加，時(shí)間延長(zhǎng) EP性發(fā)熱時(shí)，腦內(nèi)-MSH 含量增高 EP發(fā)熱時(shí)，在腦室中隔區(qū)注入-MSH解熱,脂皮質(zhì)蛋白1（lipocortin-1) 糖皮質(zhì)激素解熱依賴脂皮質(zhì)蛋白1的釋放。 給大鼠中樞內(nèi)注射脂皮質(zhì)蛋白1，可 明顯抑制EP的發(fā)熱效應(yīng),3）熱限(febrile ceilin

16、g,發(fā)熱時(shí)，體溫升高很少超過(guò)41c，通常達(dá)不到42c，這種發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一特定范圍內(nèi)的現(xiàn)象。熱限是機(jī)體重要的自我保護(hù)機(jī)制，對(duì)于防止體溫?zé)o限上升而危及生命具有重要的意義,發(fā)熱的病因?qū)W示意圖,三. 發(fā)熱時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn) . 體溫上升期 產(chǎn)熱 散熱 . 高溫持續(xù)期 產(chǎn)熱 散熱 . 體溫下降期 產(chǎn)熱 散熱,I體溫上升期；II高溫持續(xù)期；III體溫下降期； 調(diào)定點(diǎn)動(dòng)態(tài)曲線；體溫曲線,圖5-4 典型發(fā)熱過(guò)程的三個(gè)時(shí)相,一）生理功能的變化 1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 2. 循環(huán)系統(tǒng) 3. 呼吸系統(tǒng) 4. 消化系統(tǒng),四、代謝與功能的改變,二）物質(zhì)代謝的改變 1. 蛋白質(zhì)代謝 2. 糖代謝 3. 脂肪代謝 4. 水、鹽及維生素代謝,三）免疫功能變化 1. 抗感染能力的改變 2. 對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響 （四）其他 急性期反應(yīng),五、生物學(xué)意義及處理原則,一）發(fā)熱的生物學(xué)意義 Fever: Friend or Foe ,對(duì)一般性發(fā)熱不要急于解熱 2.下列情況