（完整版）腎小球硬化治療思索

1、關(guān)注我 實(shí)時(shí)更新 最新資料腎小球硬化治療思索局灶性節(jié)段性腎小球硬化(focalsegmentalglo-merulosclerosis，F(xiàn)SGS)特指一類腎小球疾病:病理形態(tài)學(xué)上所呈現(xiàn) 的腎小球硬化性病變僅累及部分腎小球(局灶)，或受累 的腎小球只有部分毛細(xì)血管襻(節(jié)段)發(fā)生，呈局灶性和節(jié)段性分布。有原發(fā)(特發(fā))和繼發(fā)之分，本文主要闡述特發(fā)FSGS 的內(nèi)科治療。FSGS是原發(fā)性腎小球疾病中常見 的病理類型之一，臨床主要表現(xiàn)為不同程度蛋白尿，其中90% 的兒童和70% 的成人患者表現(xiàn)為腎病性蛋白尿，30%45% 的患者可發(fā)生高血壓，常伴鏡下血尿、腎小管功能受損。由于大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血

2、癥和嚴(yán)重水腫持續(xù)存在使患者易罹患感染、深靜脈血栓等并發(fā)癥，上述并發(fā)癥 的出現(xiàn)不僅給治療帶來了困難，也是加速患者腎功能惡化，甚至是死亡 的主要原因。FSGS預(yù)后較差，自然病程短，對(duì)于伴有大量蛋白尿;腎活檢時(shí)已有血肌酐升高;病理上呈現(xiàn)較大范圍 的間質(zhì)纖維化者，往往預(yù)后不良，在發(fā)病510年后約20%30% 的患者可進(jìn)入終末期腎衰竭(endstagerenalfailure，ESRF)。因此，F(xiàn)SGS 的治療目 的主要是盡量減少尿蛋白、積極控制升高了 的血壓及其相關(guān)并發(fā)癥 的發(fā)生、延緩腎小球硬化或腎間質(zhì)纖維化以及腎功能不全 的進(jìn)展速度。對(duì)于臨床表現(xiàn)為非腎病綜合征 的特發(fā)性FSGS，目前主張?jiān)谘芫o張素

3、轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)治療 的基礎(chǔ)上，可給予低蛋白飲食加-酮酸制劑、調(diào)脂、抗凝等治療。而對(duì)于表現(xiàn)為腎病綜合征 的特發(fā)性FSGS患者，由于自發(fā)緩解罕見，總體預(yù)后較差，故建議給予免疫抑制劑治療。糖皮質(zhì)激素 的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素具有明顯 的抗炎作用，它可直接作用于G0期細(xì)胞及免疫效應(yīng)淋巴細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)也具有強(qiáng)有力 的抑制作用，同時(shí)還可以影響腎小球基底膜本身 的通透性。有實(shí)驗(yàn)證明糖皮質(zhì)激素可防止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型足細(xì)胞發(fā)生凋亡以及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排。過去認(rèn)為特發(fā)性FSGS對(duì)激素治療 的反應(yīng)差。后續(xù) 的研究認(rèn)為，經(jīng)短程激素治療后僅約25% 的FSGS患

4、者可獲得完全緩解。近年來，大量 的臨床回顧性研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)激素治療療程可使大約50%60% 的患者治療有效，大大提高了FSGS 的緩解率。所以目前主張?jiān)谥委煶扇撕蛢和匕l(fā)性FSGS應(yīng)采用6個(gè)月 的潑尼松療法。目前建議足量潑尼松1mg/(kg?d)或60mg/d(最大量不超過80mg/d)持續(xù)使用23個(gè)月后逐漸減量，一般獲得完全緩解 的平均時(shí)間為34個(gè)月。當(dāng)糖皮質(zhì)激素減至35mg/d或隔日70mg時(shí)維持半年，再緩慢減量。持續(xù)使用46個(gè)月作為一線方案，其使用超過6個(gè)月無效者才稱為激素抵抗1。對(duì)特發(fā)性FSGS患者亦有學(xué)者采取隔日激素療法，尤其是老年FSGS者，可減少長(zhǎng)期激素治療帶來 的副作

5、用。有研究發(fā)現(xiàn)采用隔日115mg/kg 的潑尼松，其完全緩解率仍可達(dá)44%，而激素副作用可顯著減少2。特發(fā)性FSGS患者 的誘導(dǎo)治療也可采取甲潑尼龍靜脈沖擊療法。甲潑尼龍0510g/d靜脈沖擊，連續(xù)3d之后，再口服潑尼松05mg/(kg?d)維持，在36個(gè)月內(nèi)每月可重復(fù)靜脈沖擊治療。對(duì)于兒童FSGS，甲潑尼龍靜脈沖擊 的基本治療以Men-doza方案為主，即甲潑尼龍(30mg/kg)第12周隔天1次，第310周時(shí)每周1次，第1118周時(shí)隔周1次，1952周時(shí)每月1次;5378周時(shí)隔月1次;從第310周時(shí)開始給予潑尼松隔日2mg/kg口服，11周開始減量3。甲潑尼龍靜脈沖擊療法是否優(yōu)于單純口服激

6、素治療仍未得到證實(shí)，但他們都可作為聯(lián)合其他免疫抑制劑治療過程中 的一個(gè)重要 的基礎(chǔ)藥物。對(duì)激素治療有效 的特發(fā)性FSGS患者如果復(fù)發(fā)可再次給予激素誘導(dǎo)治療。臨床還觀察到，F(xiàn)SGS者對(duì)激素治療 的反應(yīng)與病理類形有關(guān);塌陷型者 的預(yù)后都遠(yuǎn)較經(jīng)典型患者差。對(duì)激素治療 的反應(yīng)，以頂部型患者達(dá)到完全緩解者為多。對(duì)成人特發(fā)性FSGS 的初始治療，根椐晚近RCT 的資料并結(jié)合KDIGO 的意見:激素和免疫抑制劑，僅推薦予臨床表現(xiàn)為腎病綜合征 的特發(fā)性FSGS患者;初始激素 的劑量應(yīng)偏大，潑尼松或潑尼龍 的使用劑量，建議為1mg/(kg?d)(最大80mg)或隔日2mg/kg(最大120mg)，(2C);治療

7、療程偏長(zhǎng)，建議大劑量激素療程至少為4周，若患者可耐受，最長(zhǎng)可達(dá)16周或直至獲得完全緩解，(2D);減藥應(yīng)緩慢，在達(dá)到完全緩解后，激素應(yīng)緩慢減量(減量過程為36個(gè)月)，(2D);對(duì)使用大劑量激素有相對(duì)禁忌或不能耐受者(如血糖控制差 的糖尿病患者，精神病和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者)，建議使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑作為一線治療選擇，(2D);對(duì)激素抵抗或耐藥 的FSGS要考慮加用其他免疫抑制劑 的治療。KDIGO以分級(jí)(GRADE)方法，以資明確證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度間 的關(guān)系。其中，證據(jù)質(zhì)量分為高(A)、中(B)、低(C)和極低(D)4級(jí)，推薦等級(jí)分為1級(jí)和2級(jí)。1級(jí)表示臨床一般都應(yīng)遵守，2級(jí)表示大多數(shù)情況下

8、應(yīng)遵守。盡管如此，但仍應(yīng)根據(jù)患者情況權(quán)衡利弊，而后作出選擇。長(zhǎng)療程使用激素 的過程中，需要密切關(guān)注激素治療所導(dǎo)致 的副作用，如類固醇糖尿病，繼發(fā)性 的霉菌感染和結(jié)核感染或復(fù)發(fā)等。多年 的臨床研究表明，對(duì)激素敏感 的患者，有相對(duì)更好 的預(yù)后。對(duì)激素抵抗或耐藥 的FSGS要考慮加用其他免疫抑制劑。其它免疫抑制劑 的選擇應(yīng)用激素抵抗或激素依賴性患者 的治療目前仍較為困難?？晒┻x擇 的二線藥物有環(huán)孢素A(Cyclospor-inA，CsA)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)和霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF)等。其中，被循證醫(yī) 學(xué)證明有效 的應(yīng)數(shù)CsA。環(huán)

9、孢素ACsA為11個(gè)氨基酸組成 的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌中分離出來 的一種強(qiáng)效、選擇性 的免疫抑制劑，在用CsA持續(xù)半年 的治療方案中，1年 的復(fù)發(fā)率為40%，15年為60%。在成人患者中，Cattran 的一項(xiàng)RCT是設(shè)計(jì)較好 的一項(xiàng)研究。雖然樣本量小，但證實(shí)CsA能有效提高FSGS患者臨床緩解率，保護(hù)腎功能。2008年Cochrane 的一個(gè)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，旨在評(píng)價(jià)不同劑量、不同給藥方式、不同治療時(shí)間 的糖皮質(zhì)激素、烷化劑、CsA等藥物治療成人FSGS 的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照研究。經(jīng)嚴(yán)格篩查，4項(xiàng)研究 的108人被列入。3項(xiàng)研究涉及CsA聯(lián)合或不聯(lián)合潑尼松與單純潑尼松及不接受任何其它治療 的方案比較

10、。結(jié)果表明:355mg/(kg?d)CsA與單純激素治療相比能更好地促進(jìn)成人FSGS患者 的緩解4。CsA治療FSGS中所暴露 的問題:患者停藥后容易復(fù)發(fā);在用CsA持續(xù)半年 的治療方案中，1年 的復(fù)發(fā)率為40%，15年為60%。KDIGO建議給予CSA35mg/(kg?d)，分2次服用，至少維持46個(gè)月。如能達(dá)到部分或完全緩解，建議使用CsA12個(gè)月或更長(zhǎng)，再緩慢減量。CsA 的腎毒性問題;大劑量 的CsA，尤其劑量大于55mg/(kg?d)時(shí)更易發(fā)生，故目前認(rèn)為，對(duì)腎活檢己有較重腎間質(zhì)纖維化 的患者，不宜采用CsA。對(duì)激素抵抗 的成人FSGS患者，采用小于3555mg/(kg?d)劑量 的

11、CsA聯(lián)合用小劑量潑尼松治療，椐認(rèn)為這對(duì)降低蛋白尿和延緩腎功能減退都是有效 的5。嗎替麥考酚酯MMF或驍悉是一種抗代謝免疫抑制劑。國內(nèi)外研究表明，作為新一代 的免疫抑制劑，MMF為腎臟疾病 的免疫治療提供了一種有效安全 的治療手段。2008發(fā)表了一項(xiàng)以MMF為基礎(chǔ)治療方案(治療組)與過去標(biāo)準(zhǔn)方案(對(duì)照組)比較 的隨機(jī)對(duì)照研究。此研究納入 的33例FSGS患者。治療組給于MMF20g/d，持續(xù)6個(gè)月，加服潑尼松05mg/(kg?d)持續(xù)23個(gè)月。對(duì)照組給于潑尼松10mg/(kg?d)持續(xù)36個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組在蛋白尿 的緩解率方面沒有明顯差異，復(fù)發(fā)率與感染率也相似。但治療組有更快 的緩解率和更低

12、 的激素累計(jì)劑量。此研究證實(shí)，MMF是一種有效 的常規(guī)治療原發(fā)性FSGS 的藥物，它誘導(dǎo)緩解更快，并能減少激素 的使用。但MMF治療FSGS 的療效有待更大樣本 的隨機(jī)對(duì)照研究 的進(jìn)一步證實(shí)6。他克莫司他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)是一種常用 的抗排斥反應(yīng) 的新型免疫抑制劑。其生物學(xué)效應(yīng)與CsA相似，而副作用較CsA小。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，共35例患者中18例獲得完全緩解，6例部分緩解7;Segarra等對(duì)25例用CsA治療無效 的表現(xiàn)為腎病綜合征 的FSGS患者，用FK506加潑尼松治療6個(gè)月后，蛋白尿減少者占68%。其中腎病綜合征完全緩解為40%，部分緩解為8%，24h蛋白定量

13、小于30g者為20%。獲得緩解 的平均時(shí)間為(11224)d。提示對(duì)于CsA治療無效 的FSGS患者，可以考慮使用FK506。綜合多數(shù)作者 的意見，他克莫司用于兒童FSGS 的推薦劑量:0204mg/(kg?d)，血藥谷濃度在715ng/mL;成人FSGS 的推薦劑量:015mg/(kg?d)，血藥谷濃度在510ng/mL。療程在12個(gè)月左右，緩解率56%85%，有1組緩解率甚至達(dá)100%此組病例數(shù)較少(n=6)，平均緩解時(shí)間46個(gè)月;但停藥后復(fù)發(fā)率亦較高。Segarra8研究中FK506 的主要副作用為急性可逆性腎衰竭，發(fā)生率為40%，副作用 的發(fā)生與患者年齡、基礎(chǔ)肌酐水平和FK506 的血濃度有關(guān)。此外，尚有研究表明，環(huán)磷酰胺與激素合用也可考慮作為二線治療方案，可減少疾病 的復(fù)發(fā)率。而硫唑嘌呤，現(xiàn)有 的證據(jù)表明其對(duì)兒童及成人FSGS均無明顯療效。目前FSGS治療 的主要手段仍