ITP治療臨床研究進(jìn)展課件

1、ITP臨床研究進(jìn)展,1,ITP治療臨床研究進(jìn)展,主要內(nèi)容,ITP疾病概況 ITP一線治療研究進(jìn)展 ITP二線治療研究進(jìn)展,2,ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP是血液科常見(jiàn)的出血性疾病,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7,ITP( immune thrombocytopenia)為一種獲得性自身免疫性出血性疾病 多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，ITP的年發(fā)病率約為5-10/10萬(wàn) 臨床以皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟甚至顱內(nèi)出血,ITP約占出血性疾病總數(shù)的1/3,秦平,侯明. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育教材,3,ITP治療臨床研究進(jìn)展,育齡期女性與老

2、年患者是ITP的高發(fā)人群,秦平,侯明. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)繼續(xù)教育教材. Schoonen WM,et al. Br J Haematol. 2009;145(2):235-44,ITP可發(fā)生于任何年齡段，育齡期女性發(fā)病率高于男性，女：男為1.2-1.9:11,占總患者30.9,育齡女性和老年人發(fā)病率高2,4,ITP治療臨床研究進(jìn)展,老年ITP患者更易發(fā)生嚴(yán)重出血事件,出血事件計(jì)數(shù)/(人*年,致死性出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加而升高,0.4,1.2,13,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00,40,4060,60,年齡(歲,各種嚴(yán)重出血發(fā)生比例,1.Cohen

3、 YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8. 2.Flores A, et al. Semin H ematol.2013, 50:S26 -S30,5,ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP患者的預(yù)期壽命顯著低于非ITP人群,Cohen YC, et al. Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-8,患者年齡,患者年齡,預(yù)期壽命(生命調(diào)整年,預(yù)期壽命（年,ITP（血小板計(jì)數(shù)30X109/L） 非ITP,一項(xiàng)臨床研究，納入1817例ITP （血小板計(jì)數(shù)30X109/L)患者，旨在觀察ITP患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)預(yù)后的影響

4、，結(jié)果顯示，ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)高，出血事件明顯縮短患者預(yù)期壽命,患者年齡,6,ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者,McMillan R, et al. Am J Hematol. 2008;83(2):150-4,SF-36生活質(zhì)量評(píng)分,SF-36生活質(zhì)量評(píng)分,SF-36生活質(zhì)量評(píng)分量表,與ITP患者比較， 高血壓（P0.0001） 關(guān)節(jié)炎（P=0.0014） 癌癥（P=0.0003） 糖尿?。≒=0.52,健康人 普通人 癌癥 高血壓 關(guān)節(jié)炎 慢性ITP 糖尿病 慢性心衰 截肢或癱瘓病人,7,ITP治療臨床研究進(jìn)展,血小板破壞增加和血小板生成減少是ITP的兩大重要發(fā)生機(jī)制

5、,血小板破壞增加,血小板生成減少,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7,8,ITP治療臨床研究進(jìn)展,血小板生成減少同樣是ITP發(fā)病的重要原因,1. Wei , et al. Nat Med. 2008;14(9):917-8. 2.秦平, 侯明.臨床血液學(xué)雜志. 2013.26(3):151-155,抗血小板自身抗體的產(chǎn)生,介導(dǎo)血小板破壞的自身抗體或者細(xì)胞毒細(xì)胞可損傷巨核細(xì)胞或抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成減少2,巨核細(xì)胞成熟障礙-被吞噬或凋亡 導(dǎo)致血小板生成減少,細(xì)胞 參與抗體的生成,抗巨核細(xì)胞抗體,9,ITP治療臨床研究

6、進(jìn)展,ITP患者的TPO水平相對(duì)缺乏,Hou et al. Br J Haematol.1998;101:420-4,10,ITP治療臨床研究進(jìn)展,針對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的治療措施,特比澳是目前我國(guó)唯一針對(duì)“血小板生成減少”機(jī)制的ITP治療藥物,11,ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP的治療原則與目標(biāo),治療原則 ITP患者（PLT30X109/L），應(yīng)使用藥物積極治療；若患者有出血癥狀，無(wú)論此時(shí)血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療 治療目標(biāo)（特別是重癥ITP患者PLT10X109/L ） 快速提高血小板至安全水平（50X109/L以上） 減少治療副作用的發(fā)生 降低治療成本（縮短住院天數(shù)、減少?gòu)?fù)發(fā),12,

7、ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP的一線治療方案：糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白,病史、查體、血常規(guī)、血涂片、X線胸片、B超、風(fēng)濕系列、APA、HIV/HCV、抗甲狀腺抗體、骨髓等,緊急治療： 血小板輸注 靜脈丙種球蛋白 甲潑尼龍 重組人活化因子VIIa,一線治療：糖皮質(zhì)激素（大劑量地塞米松或潑尼龍） 或靜脈丙種球蛋白,ITP,觀察,PLT10 x109/L,嚴(yán)重出血或存在出血風(fēng)險(xiǎn),PLT30 x109/L,無(wú)出血,13,ITP治療臨床研究進(jìn)展,Conventional prednisone vs high-dose dexamethasone,One or two courses of HD-Dex d

8、emonstrated higher CR rate, shorter time to response and less adverse events than PDN,Yu Wei, et al, Conventional Oral Prednisone Versus High-Dose Dexamethasone for Management of Adult Immune Thrombocytopenia: A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial, 2014 ASH abstract, 1455,14,ITP治療臨床研究進(jìn)

9、展,大部分ITP患者近期可以獲得滿意療效，但仍有約1/3患者初始經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效,2/3患者服用糖皮質(zhì)激素后2-4周出現(xiàn)治療反應(yīng)2,目前，ITP患者使用糖皮質(zhì)激素治療失敗的發(fā)生機(jī)制尚不 完全清楚，可能與患者年齡、受體表達(dá)等多種因素有關(guān),1/3患者使用糖皮質(zhì)激素治療失敗1,汪福康, 等.中華全科醫(yī)學(xué). 2009;7(7):738-739. 英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì).成人、兒童和孕婦特發(fā)性血小板減少性紫癜診治指南.2004,15,ITP治療臨床研究進(jìn)展,糖皮質(zhì)激素誘發(fā)多種不良反應(yīng),干擾糖代謝，升高血糖；合并糖尿病的患者要監(jiān)控血糖,糖皮質(zhì)激素治療會(huì)干擾兒童的生長(zhǎng)發(fā)育,長(zhǎng)期應(yīng)用部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松

10、、股骨頭壞死， 尤其是老年患者,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7. 2.侯明. 中華血液學(xué)雜志.2012,33(9):697-8,糖皮質(zhì)激素,引起鈉水潴留，升高血壓，加重心臟負(fù)擔(dān)，合并心腦血管疾病的患者監(jiān)控血壓,使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔,降低身體抵抗力，誘發(fā)各種感染,16,ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP伴某些疾病患者應(yīng)慎用和禁用糖皮質(zhì)激素,17,ITP治療臨床研究進(jìn)展,使用糖皮質(zhì)激素治療ITP，已有死亡病例報(bào)道,使用糖皮質(zhì)激素治療ITP，已有感染死亡報(bào)道,伍偉平, 等.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)

11、生. 2011.27(5):741-742. 熊金元, 等.內(nèi)科急危重癥雜志. 2004.10(3):184,18,ITP治療臨床研究進(jìn)展,丙種球蛋白,易感染,不良反應(yīng),費(fèi)用高昂,來(lái)源緊張,丙種球蛋白治療ITP的局限性,可能發(fā)生類過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)敏性休克等副作用1,按照400mg/kg/天，50kg體重，500-600元（2.5g）/瓶，療程5天 費(fèi)用：500*8*5=2萬(wàn)-2.4萬(wàn),供應(yīng)不足，容易缺貨,血制品，易感染HCV、HIV等,丙種球蛋白說(shuō)明書(shū),19,ITP治療臨床研究進(jìn)展,ITP診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)推薦：促血小板生成類藥物（TPO和TPO受體激動(dòng)劑）治療ITP,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液

12、學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7,20,ITP治療臨床研究進(jìn)展,David Gomez-Almaguer, et al. 2013 ASH: Abstrsct 3544,TPO-RA聯(lián)合激素一線治療ITP：較單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑反應(yīng)率更高,21,ITP治療臨床研究進(jìn)展,D3p=0.022；*D7p=0.009；*D14p=0.001；D28p=0.243,特比澳聯(lián)合激素治療：快速起效，3天血小板升至安全水平,顧史洋,莊靜麗, 等. 中華血液學(xué)雜志.2013.34(10):883-886,血小板計(jì)數(shù)（X109/L,一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，納入62例新

13、診斷重度ITP患者，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組治療，試驗(yàn)組接受特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天，甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對(duì)照組接受甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時(shí)兩組均可予以其他對(duì)癥支持治療，結(jié)果顯示，特比澳聯(lián)合激素較激素單藥治療，血小板恢復(fù)快,血小板升高至100X109L，即可出院治療，快速升高血小板可以有效縮短住院天數(shù)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，降低血小板輸注,22,ITP治療臨床研究進(jìn)展,P值均0.05,TPO聯(lián)合激素治療：完全反應(yīng)率更高、療效更持久,完全反應(yīng)率,顧史洋,莊靜麗, 等.

14、中華血液學(xué)雜志.2013.34(10):883-886,一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，納入62例新診斷重度ITP患者，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組治療，試驗(yàn)組接受特比澳15000U，iH，qd，療程5-7天，甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；對(duì)照組接受甲潑尼松80mg/d至PLT（80-100）x109/L改為潑尼松60mg/d；必要時(shí)兩組均可予以其他對(duì)癥支持治療，結(jié)果顯示，特比澳聯(lián)合激素較激素單藥治療，完全反應(yīng)率更高且療效持久,停藥后21天，完全反應(yīng)率仍顯著高于激素單藥治療,23,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO治療ITP不良反應(yīng)輕微，耐受性好,TPO主要不良反應(yīng)

15、為嗜睡、頭暈和乏力， 未報(bào)道嚴(yán)重不良事件 出現(xiàn)的不良反應(yīng)可自行緩解或?qū)ΠY處理后緩解,不良反應(yīng)發(fā)生率,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開(kāi)放、空白對(duì)照臨床研究，納入140例激素治療失敗ITP患者，接受rhTPO 300U/kg14d治療，結(jié)果顯示， TPO治療ITP，耐受性良好,Wang S, et al. Int J Hematol. 2012;96(2):222-8,24,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO-RA類藥物在65歲ITP患者中的初始使用率較65人群逐漸增加,Moulis G, et al. Autoimmun Rev. 2015;14(2):168-73,患者使用百分比,一項(xiàng)法國(guó)以全國(guó)人口為基礎(chǔ)的調(diào)查

16、，納入443例ITP患者，旨在觀察ITP患者使用非糖皮質(zhì)激素治療的情況，結(jié)果顯示，TPO-RA在年齡65歲ITP患者中的使用較65歲人群有所增加,25,ITP治療臨床研究進(jìn)展,一線治療小結(jié),ITP是常見(jiàn)的出血性疾病且嚴(yán)重影響患者的生命及生活質(zhì)量； 現(xiàn)有一線治療方案雖得到了臨床廣泛共識(shí)，但也存在較多局限性，因此需要進(jìn)行優(yōu)化； 特比澳聯(lián)合激素治療初始重癥患者較單用激素，血小板更快達(dá)到安全范圍,26,ITP治療臨床研究進(jìn)展,糖皮質(zhì)激素治療失敗，血小板計(jì)數(shù)仍30X109/L需尋求其他治療方案,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7,27,ITP治療臨床

17、研究進(jìn)展,2012成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)二線治療方案,二線治療方案,脾切除 硫唑嘌呤 達(dá)那唑 抗CD20單克隆抗體 長(zhǎng)春堿類 環(huán)孢素A TPO及其受體激動(dòng)劑:如特比澳,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7,免疫抑制藥物,28,ITP治療臨床研究進(jìn)展,即使經(jīng)脾切除治療，20%-30%的患者仍存在失敗或復(fù)發(fā),28%患者經(jīng)脾切除治療仍失敗1,1. Mikhael J, et al. Am J Hematol. 2009;84(11):743-8. 2. Wang T, et al. Eur J Haematol. 2005

18、;75(5):424-9,19.5%患者經(jīng)脾切除治療仍復(fù)發(fā)2,一項(xiàng)我國(guó)完成的回顧性臨床調(diào)查，納入211例慢性ITP行切脾治療患者，旨在觀察切脾治療ITP的療效，149例患者隨訪時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，結(jié)果顯示，即使切脾治療，患者復(fù)發(fā)率高,一項(xiàng)系統(tǒng)分析，納入170項(xiàng)研究，包括1223例行切脾治療ITP患者，旨在觀察切脾治療ITP的遠(yuǎn)期失敗率，結(jié)果顯示，即使經(jīng)切脾治療，患者5年失敗率高,29,ITP治療臨床研究進(jìn)展,Complications after splenectomy,Long-term splenectomized patients have not only an increase risk

19、 of life-threatening infections, but also an increased risk of thromboembolic, and cardiovascular events,Months after splenectomy,Months after splenectomy,Cardiovascular events,Thromboembolic events,Lan-huong Thai, et al, Long-Term Complications after Splenectomy in Adult Chronic Immune Thrombocytop

20、enia with a Minimum Follow up of 10 Years. First Results from a Single-Center Case-Control Study in 140 Patients with Primary ITP, 2014 ASH abstract, 232,30,ITP治療臨床研究進(jìn)展,Splenectomy response predictor,The platelet count on postoperative day 1 is a significant predictor of long term response to splene

21、ctomy, with almost 4-fold increased probability of achieving remission if this value is 112 x 109/L,Shylaja Mani, et alThe Day 1 Postoperative Platelet Count Predicts Splenectomy Response in Patients with Immune Thrombocytopenia (ITP), 2014 ASH abstract, 1448,31,ITP治療臨床研究進(jìn)展,免疫抑制類藥物治療ITP存在較高比例的無(wú)效,Qui

22、quandon I, et al. Br J Haematol. 1990 Feb;74(2):223-8. 裘紅英, 等. 2002. 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)成立70周年紀(jì)念大會(huì)暨2002年浙江省內(nèi)科系統(tǒng)學(xué)術(shù)交流會(huì). Cooper N, et al. Br J Haematol. 2004;125(2):232-9. 范蕓, 等.中華老年醫(yī)學(xué)雜志. 2008.27(4):276-279. Kappers-Klunne MC, et al. Br J Haematol. 2001;114(1):121-5,32,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO是我國(guó)目前唯一針對(duì)ITP“血小板生成減少”機(jī)制的藥物,特比澳是

23、我國(guó)唯一針對(duì) “血小板生成減少”機(jī)制的ITP治療藥物,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組. 中華血液病雜志.2012,33(11):975-7,33,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO快速升高血小板計(jì)數(shù),Bussel JB, Provan D, Kovaleva L, et al. Lancet. 2009;373(9664):641-648. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Senecal FM, et al. Lancet. 2008;371(9610): 395-403. Wang SJ, Yang RC, Zou P, et al. Int J Hematol

24、. 2012; 96(2):222-2228. Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et al. Ann Intern Med. 2007;146:25-33,34,ITP治療臨床研究進(jìn)展,多項(xiàng)臨床研究有力驗(yàn)證TPO對(duì)ITP的治療效果,1.顧史洋,莊靜麗,等. 中華血液學(xué)雜志.2013.34(10):883-886. 2. 劉雋,等.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué).2013;20(3):390-392. 3. 王書(shū)杰, 等. 血栓與止血學(xué). 2010;15(4):149-157. 4. 趙娟, 等.臨床血液學(xué)雜志. 2

25、009;22(9):457-459. 5. 趙永強(qiáng), 等. 中華內(nèi)科雜志. 2004;43(8):608-610,35,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO單藥治療14天：3天快速起效有效率高達(dá)85.3,一項(xiàng)多中心臨床研究，納入82例經(jīng)正規(guī)糖皮質(zhì)激素和達(dá)那唑、免疫抑制劑治療或脾切除術(shù)無(wú)效ITP患者，血小板計(jì)數(shù)30109/L，接受rhTPO 300U/kg14d治療，結(jié)果顯示，TPO單藥治療ITP，快速升高血小板計(jì)數(shù)，有效率高,趙永強(qiáng), 等. 中華內(nèi)科雜志. 2004;43(8):608-610,36,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO單藥治療14天：總有效率高達(dá)80%療效持久,即使停用特比澳，療效仍顯著

26、高于治療前水平,血小板計(jì)數(shù)（X109/L,一項(xiàng)臨床研究，納入25例慢性ITP老年患者（68 -70歲，ITP病程1年，血小板30109/L），旨在評(píng)價(jià)重組人血小板生成素治療ITP的臨床療效和不良反應(yīng)，患者接受皮下注射rhTPO 300 u(kgd)，每天1次，共14 d或至血小板計(jì)數(shù)100 X 109L時(shí)，停止給藥，停藥后繼續(xù)觀察14d。結(jié)果顯示，使用特比澳治療ITP有效率高，且療效持久?？傆行?完全反應(yīng)率+有效率,劉雋, 等.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué).2013;20(3):390-392,P0.01,37,ITP治療臨床研究進(jìn)展,TPO單藥維持治療12周：有效率高達(dá)83,注： 每周治療有效（血小板計(jì)數(shù)

27、 30109/L ）的患者比例,W4：92.65% （63/68） W8：81.63% （40/49） W12：83.33%（30/36,N=91例。其中3例入組前血小板恢復(fù)到正常入組后未參與維持治療,38,ITP治療臨床研究進(jìn)展,Eltrombopag maintenance therapy,Maintenance therapy was manageable and well-tolerated. It may be an effective alternative for patients who can not discontinue the drug,Francesco Iulian

28、o, et al, Effectiveness and Safety of Low Dose Eltrombopag Twice Weekly in ITP Patients That Achieved CR after 50mg Daily Standard Dose, 2014 ASH abstract, 2788,7 CR ITP patients after eltrombopag induction therapy (50 mg qd,maintenance therapy (25 mg every 3 days,1 patient: too early to be evaluate

29、d,6 patients,All maintained a safe platelet count. No relapse. No adverse events,39,ITP治療臨床研究進(jìn)展,Discontinuation of eltrombopag,Platelet response following eltrombopag cessation may be sustained in nearly half of adult patients with primary ITP after CR with eltrombopag,260 ITP patients,77% (201/260)

30、 CR,80/201 Eltrombopag was discontinued,49 evaluble patients,45% (22/49) immediate relapse,12% (30/260) R,11% (29/260) NR,2% (1/49) relapse at 10 mo,53% (26/49) sustained response,Toms Jos Gonzlez-Lpez, et al, Successful Discontinuation of Eltrombopag after Complete Remission in Patients with Primary Imm