腫瘤標(biāo)志物在肺癌的應(yīng)用改版.ppt

1、腫瘤標(biāo)志物在肺癌的臨床應(yīng)用,肺癌定義,肺癌是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管粘膜上皮，或起源于腺體或肺泡上皮。,流行病學(xué),發(fā)達(dá)國家肺癌發(fā)病率，在男性占常見惡性腫瘤首位，女性占第二、三位甚至首位 WHO報告：肺癌居癌癥死因第一位 我國肺癌居癌癥死因第三位，城市居第一，農(nóng)村居第四位 肺癌的5年生存率低于15%，在814% 確診時85%已為晚期,CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺癌的流行病學(xué),CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺癌的流行病學(xué)男性死亡率,CA CANCER J CLIN 2011;61:212236.,肺

2、癌的流行病學(xué)女性死亡率,危險因素,吸煙 benzopyrene 吸煙指數(shù) 主動與被動吸煙 職業(yè)危害 石棉 石棉與吸煙有協(xié)同致癌作用 空氣污染 outdoor pollution indoor pollution 電離輻射 既往肺部疾病 結(jié)核病尤其結(jié)核瘢痕者 肺梗塞 支擴(kuò) 結(jié)節(jié)病 硬皮病 肺間質(zhì)纖維化 慢性膿腫 遺傳因素 其它 飲食與營養(yǎng) 維生素A,肺癌,主要的肺癌類型： 小細(xì)胞肺癌（SCLC）：25% 浸潤性高，生長迅速，疾病早期通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處臟器 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：75% 組織學(xué)亞型：腺癌、鱗癌和大細(xì)胞肺癌（LCLC）；手術(shù)是唯一 治愈方案 治療取決于肺癌的組織學(xué)分型： 非小

3、細(xì)胞肺癌早期和其他肺轉(zhuǎn)移瘤（單一病灶）大部分手術(shù)切除 晚期NSCLC，小細(xì)胞肺癌和多處肺轉(zhuǎn)移癌選擇放療或（和）化療,肺癌診斷方法：,胸部X線檢查 CT 仿真內(nèi)窺鏡成像 MRI PET（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描技術(shù)） ECT (單點(diǎn)子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像） 痰脫落細(xì)胞檢查 痰標(biāo)本4-6次為宜 SCLC細(xì)胞學(xué)與組織病理學(xué)符合率最高，鱗癌次之，腺癌最低 支氣管鏡檢查 診斷 治療 經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢 縱隔鏡 胸腔鏡 其他細(xì)胞或病理檢查 開胸肺活檢 免疫及血清學(xué)檢查,肺癌的診斷,常用診斷 胸部影像學(xué)檢查： 鑒別NSCLC和SCLC非常必要 鑒別診斷可疑肺部腫塊和性質(zhì)不明的肺結(jié)節(jié)對選擇治療方案非常重要 *病

4、情不穩(wěn)定或條件不允許、無法開展病理檢查，可輔助明確組織學(xué)類型,CYFRA21-1、 NSE 、和proGRP 輔助明確肺癌的組織學(xué)類型并指導(dǎo)治療方案的選擇,肺癌的腫瘤標(biāo)志物,肺癌可產(chǎn)生多種腫瘤標(biāo)志物： 癌胚抗原（ CEA ） 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（ NSE ） 細(xì)胞角蛋白片段19 （ CYFRA 21-1 ） 胃泌素釋放肽前體（ProGRP） 鱗狀細(xì)胞癌抗原（ SCC ） NSE和ProGRP僅由SCLC產(chǎn)生，具有鑒別診斷作用，因臨床原因或醫(yī)療條件限制不能活檢時更具特別意義。,肺癌常用的腫瘤標(biāo)志物（EGTM/NACB）,細(xì)胞角蛋白片段19 （CYFRA21-1）生理學(xué)和生物化學(xué),特點(diǎn) 細(xì)胞角蛋

5、白是上皮中間纖維絲亞基的結(jié)構(gòu)蛋白;廣泛分布在正常組織表面, 如層狀或鱗狀上皮中 在惡性上皮細(xì)胞中,激活的蛋白酶加速了細(xì)胞降解，使得大量角蛋白片段 釋放入血 已明確20種不同的細(xì)胞角蛋白多肽，可用于腫瘤病理的分化 完整的細(xì)胞角蛋白多肽幾乎不溶，片段可溶，因此可在血清中檢測 細(xì)胞角蛋白片段-19，Cytokeratin 19 Fragment (分子質(zhì)量約為30KD）,能與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異結(jié)合故稱為CYFRA21-1（由于癌癥分泌入血，非小細(xì)胞肺癌常見）,細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用,神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）生理學(xué)和生物化學(xué),性質(zhì) 烯

6、醇糖酵解神經(jīng)元特異性同工酶，分子量約為80 kD 3個免疫源性不同的，和亞基形成不同的二聚體異構(gòu)體，亞型和，也被稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或-烯醇。 主要在神經(jīng)元以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞來源的腫瘤中出現(xiàn)高表達(dá)，如 -小細(xì)胞肺癌（SCLC） -神經(jīng)母細(xì)胞瘤,透析患者，白血病可導(dǎo)致NSE水平升高,神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用,胃泌素釋放肽前體（ProGRP）生理學(xué)和生物化學(xué),特點(diǎn) 胃泌素釋放肽（GRP）是一個重要的調(diào)節(jié)因子 胃腸激素和哺乳動物對應(yīng)的兩棲類蛙皮素 調(diào)節(jié)胃粘膜釋放胃泌素 GRP受體在SCLC中高表達(dá)并廣泛分布在哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和呼吸道 前蛋白原裂解出一個信

7、號肽之后，經(jīng)過呈遞形成含有27個氨基酸的GRP和含有68個氨基酸的proGRP GRP在血清中的半衰期短，僅為2分鐘 血漿中難以檢測GRP 使用免疫檢測法檢測proGRP，其在血液中半衰期較長,胃泌素釋放肽前體（ProGRP）適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用,SCLC高特異性的腫瘤標(biāo)志物（少數(shù)NSCLC也出現(xiàn)濃度異常，但其濃度 明顯低于SCLC） 血清濃度與腫瘤侵潤范圍相關(guān) 濃度150 pg/mL提示SCLC的可能性高達(dá)93% ProGRP和NSE聯(lián)合應(yīng)用，SCLC檢出的靈敏度提高至60-70% 建議在以下臨床實(shí)踐中應(yīng)用： -疑似支氣管腫瘤 -SCLC的鑒別診斷 -肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷 -懷疑腫瘤誘發(fā)的多神經(jīng)病變

8、 -SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的隨訪和治療監(jiān)測,對于SCLC，ProGRP 不能代替NSE，約15-20%的肺癌僅表達(dá)ProGRP 或 NSE,腫瘤標(biāo)志物在肺癌的應(yīng)用,肺癌的診斷與鑒別診斷 肺癌組織學(xué)分型與分期 肺癌治療療效的監(jiān)測 肺癌的預(yù)后評估,肺癌的診斷與鑒別診斷合理的選擇腫瘤標(biāo)志物,腫瘤標(biāo)志物與肺癌的診斷NSCLC肺癌的診斷和鑒別診斷,肺癌、肺部良性疾病和健康人CYFRA21-1的水平有顯著性差異 肺部不能明確診斷的病灶，如果伴有檢測結(jié)果的增高（大于30ng/mL），預(yù)示患原發(fā)性支氣管肺癌的可能相當(dāng)高 CYFRA21-1的水平還可以反應(yīng)病灶內(nèi)部是否形成空洞,Satoh H, et al. L

9、ung Cancer. 2005;48(1):151-2.,腫瘤標(biāo)志物與肺癌的組織分型CYFRA21-1與肺癌鱗癌相關(guān)性最高,Zaeska M, et al. Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):14-20.,腫瘤標(biāo)志物與肺癌的分期CYFRA21-1與肺癌的TNM分期相關(guān),Karnak D, et al. Lung. 2001;179(1):57-65.,腫瘤標(biāo)志物與肺癌的診斷NSE用于小細(xì)胞肺癌的診斷,小細(xì)胞未分化肺癌的NSE水平最高， NSE對SCLC的診斷具有較高的特異性和靈敏度，靈敏度高達(dá)93%，陽性預(yù)測值高于92% NSE水平隨著腫瘤分期的升高而增高，

10、廣泛期肺癌患者NSE水平明顯高于局限期患者的水平,1.Fizazi K, et al. J Cancer, 1998, 82 (6): 2161-2168 2. 蔡燕燕, 等. 中國腫瘤. 2007,腫瘤標(biāo)志物與肺癌的鑒別診斷ProGRP與SCLC,ProGRP 特異性=95% 鑒別非惡性肺疾病的敏感性=86.5% 鑒別其他類型的肺癌的敏感性=83.8% 廣泛期ProGRP的水平高于局限期 有轉(zhuǎn)移的proGRP的水平高于無轉(zhuǎn)移肺癌,Hye-Ran Kim et al J Korean Med Sci 2011; 26: 625-630,ProGRP在非惡性肺疾病、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的水平

11、分布 ProGRP對SCLC診斷有很好的特異性,M Takadal., et al. British Journal of Cancer (1996) 73, 1227-1232,腫瘤標(biāo)志物與肺癌的鑒別診斷ProGRP與SCLC,肺癌治療的監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物的意義,用于療效監(jiān)測的腫瘤標(biāo)志物： 腫瘤標(biāo)志物的初始水平可作為治療監(jiān)測的相關(guān)標(biāo)志，并可作為腫瘤治療后監(jiān)測的基礎(chǔ)水平 治療完成后的腫瘤標(biāo)志物濃度下降可用于初步評估殘留腫瘤組織和腫瘤完全消除的程度 治療前升高而于治療后明顯下降： 是一個重要的預(yù)后良好的指標(biāo) 治療后腫瘤標(biāo)志物的濃度不下降或下降很少： 預(yù)示著腫瘤治療不完全或存在多發(fā)性腫瘤,肺癌治療的監(jiān)

12、測理想的變化,腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測CYFRA21-1反映肺癌手術(shù)的效果,復(fù)發(fā)患者,未復(fù)發(fā)患者,手術(shù)完全切除的患者，CYFRA21-1迅速下降至正常水平，且維持在一個較低的水平（虛線) 術(shù)后出現(xiàn)CYFRA21-1水平的持續(xù)升高，則提示腫瘤的復(fù)發(fā)，并且這種改變在臨床癥狀出現(xiàn)數(shù)月前,Yeh JJ, et al. Lung. 2002;180(5):273-9.,CYFRA21-1早期發(fā)現(xiàn)肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移IV期NSCLC,Pavievi R, et al. Coll Antropol. 2008 Jun;32(2):485-98.,接受綜合治療IV期NSCLC患者（鱗癌），局部復(fù)發(fā)后患者血清的CYF

13、RA21-1水平升高早于臨床診斷,腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測NSE指導(dǎo)肺癌的臨床治療,小細(xì)胞肺癌對放化療比較敏感，但緩解時間短，易出現(xiàn)化療的耐藥 化療有明顯反應(yīng)的患者NSE水平在3個周期的化療后平均下降17.0ng/ml 對化療無反應(yīng)者，血清NSE不下降或下降幅度不大 NSE水平在治療后會出現(xiàn)一過性升高 出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者NSE水平會持續(xù)升高,張麗君, 等. 國外醫(yī)學(xué)分冊. 2001,（28):2, 136-138 Ebert W, et al. J Anticancer Res, 1997,17(4B):2875-2878.,腫瘤標(biāo)志物與肺癌治療的監(jiān)測NSE監(jiān)測小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,血清

14、NSE在復(fù)發(fā)前12周出現(xiàn)持續(xù)升高，且早于臨床影像學(xué)檢查 NSE水平與肺癌轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無關(guān) 復(fù)發(fā)前出現(xiàn)NSE升高，復(fù)發(fā)部位臨床一般不易探查，如腎上腺、肝臟、深部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)出現(xiàn)NSE升高，進(jìn)行補(bǔ)救化療的敏感性要遠(yuǎn)高于NSE不升高的,NitaT, et al. Br J Cancer,1996,74(3):463-467,腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后的評估,肺癌的預(yù)后與治療前腫瘤標(biāo)志物的基礎(chǔ)水平存在關(guān)系： 基礎(chǔ)水平越高 可能處于癌癥晚期 通常預(yù)后較差 基礎(chǔ)水平正?；騼H輕微升高： 可能是不表達(dá)或者表達(dá)受到抑制 提示腫瘤無疾病復(fù)發(fā)時間的延長 提示生存期延長,腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后評估CYF

15、RA21-1早期預(yù)測NSCLC的生存,I期NSCLC患者術(shù)后血清CYFRA21-1和CEA水平升高，提示這部分患者存在較高的早期死亡風(fēng)險 腫瘤指數(shù)（TMI）評估I期NSCLC患者生存率的研究發(fā)現(xiàn)TMI與患者生存率呈反比 A：TMI0.83 A vs B， p=0.017， A vs C， p=0.0008, B vs C， p=0.077.,Muley T, et al. Anticancer Res. 2004 :24(3b):1953-6.,腫瘤標(biāo)志物與肺癌預(yù)后評估NSE治療前的水平與患者中位生存時間相關(guān),治療前SCLC患者的NSE血清水平反映腫瘤負(fù)荷的大小 治療前血清NSE水平特別高的患者預(yù)后一般不佳,Wjcik E, et al . Anticancer Res. 2008 Sep-Oct;28(5B):3027-33. Zaeska M, et al . Pneumonol Alergol Pol. 2010;78(1):1