淺談化學(xué)藥品研發(fā)工作中存在的幾個(gè)誤區(qū).ppt

1、淺談化學(xué)藥品研發(fā)工作中存在的幾個(gè)誤區(qū) -李眉,誤區(qū)一: 知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題上陷入被動(dòng)性,藥品注冊管理辦法,第十一條 申請人應(yīng)當(dāng)對所申請注冊的藥物或者使用的處方工藝等,提供在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明,并提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書,承諾對可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé). 第十二條 藥品注冊申請批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決,或者依照有關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定,通過司法機(jī)關(guān)或者專利行政機(jī)關(guān)解決.,實(shí)例：羅格列酮（浙江海正藥業(yè)集團(tuán)）,葛蘭素史克制藥公司的專利發(fā)明（ZL98805686）于2003年7月2日獲中國知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)，其保護(hù)范圍覆蓋所有含羅格列酮及其所有藥學(xué)上可接受形式的化合物的藥物制劑。

2、12月9日葛蘭素史克（中國）公司在“中國醫(yī)藥報(bào)”發(fā)表專利聲明：任何單位或個(gè)人未經(jīng)專利權(quán)人許可，不得為生產(chǎn)經(jīng)營目的制造、使用、銷售其專利產(chǎn)品，或使用其專利方法以及使用、銷售依照該專利方法直接獲得的產(chǎn)品。對于違反上述專利法的侵權(quán)行為，專利權(quán)人將采取一切必要手段維護(hù)其合法利益。,實(shí)例：奧美拉唑瑞典阿斯特拉（Astra）公司,抗?jié)兯幬?質(zhì)子泵抑制劑) 銷售高峰：60億美元 原批專利于2001年過期 配方專利于2005年過期,配方：,奧美拉唑?qū)λ崦舾?與胃中的酸性環(huán)境相隔離 分為三層： -核心藥物 -輔料中有甘露醇 -一層堿性物質(zhì) -外包腸溶衣,爭議：,原批專利于2001年期滿 4家制藥企業(yè)于2001

3、年起開始生產(chǎn) 阿斯特拉公司 起訴這幾家公司侵犯其配方專利 2002年美法庭判決這4家公司中的3家停止銷售奧美拉唑片，但其中1家公司不受限制，因其所采用的配方不同,配方差異：,此家公司擁有這種新配方的專利權(quán) 藥物中間的一層不是堿性物質(zhì) 也不含甘露醇 其新配方的合理性、穩(wěn)定性均得到驗(yàn)證,實(shí)例：妥泰（Topamax）,楊森公司研發(fā)，治療癲癇癥，銷售額達(dá)7億美元 后發(fā)現(xiàn)具有治療肥胖的潛力 另一公司采用新的適應(yīng)癥和新的晶型獲得了專利權(quán),知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新舊回顧,1980s 化學(xué)物質(zhì) 合成工藝 2000s 藥物作用機(jī)制 臨床適應(yīng)癥 劑型 配方 不同的鹽類 不同的晶型 包裝 使用方法,（1）在新藥開發(fā)立項(xiàng)時(shí)，要注

4、意檢索藥品專利等文獻(xiàn)，避免無價(jià)值的重復(fù)研究； （2）在進(jìn)行新藥研發(fā)過程中對有市場前景的成果要申請專利保護(hù)； （3）對于即將批準(zhǔn)上市的藥品，要申請注冊商標(biāo)； （4）中藥可申請中藥品種保護(hù)； （5）商標(biāo)保護(hù)或中藥品種保護(hù)期滿后，還可申請續(xù)展注冊或延長保護(hù)期；,藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的策略,誤區(qū)二: 復(fù)方制劑的組方上缺乏合理性,1.處方中的組分存在著配伍禁忌,例: 喹諾酮類藥物非甾體抗炎藥 喹諾酮類藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性是由于它與GABA-A受體結(jié)合,阻斷該受體的天然配基GABA的作用,從而導(dǎo)致中樞興奮.而當(dāng)非甾體抗炎藥存在時(shí),喹諾酮類藥物抑制GABA結(jié)合作用的程度可大大加強(qiáng).,2. 未充分關(guān)注各活性組分

5、之間作用的相關(guān)性,例: 頭孢類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑,國外內(nèi)酰胺類復(fù)方抗生素上市情況,舒巴坦 阿莫西林鈉舒巴坦鈉（2:1） 頭孢哌酮舒巴坦鈉（2:1、1：1） 他唑巴坦 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（8:1） 克拉維酸 阿莫西林克拉維酸鈉片（2:1、4:1、7:1）阿莫西林克拉維酸鈉咀嚼片（4:1、7:1）阿莫西林克拉維酸鈉顆粒劑（4:1、7:1）阿莫西林克拉維酸鈉ES-600（14:1） 替卡西林克拉維酸（30: 1）,國內(nèi)內(nèi)酰胺類復(fù)方抗生素上市情況,舒巴坦 阿莫西林鈉舒巴坦鈉 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 氨芐青霉素舒巴坦鈉 哌拉西林鈉舒巴坦鈉 美洛西林鈉舒巴坦鈉 他唑巴坦 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 克拉維酸

6、阿莫西林克拉維酸鉀,目前申報(bào)內(nèi)酰胺類復(fù)方抗生素的情況,他唑巴坦鈉 注射用頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉（3：1、5：1） 注射用頭孢噻肟鈉/他唑巴坦鈉（2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用頭孢他啶/他唑巴坦鈉 （2：1、3：1、4：1、 5：1） 注射用頭孢哌酮/他唑巴坦鈉（4：1、8：1） 舒巴坦鈉 注射用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（4：1） 注射用頭孢他啶/舒巴坦鈉（1：1） 注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉（4：1、8：1）,(1）開發(fā)的前提：解決單藥不穩(wěn)定及耐藥的問題。而頭孢類抗生素仍為重要的一線抗菌藥物，所以不應(yīng)鼓勵(lì)開發(fā)復(fù)方制劑。過早使用酶抑制劑將助長抗生素濫用，促進(jìn)耐藥菌株的產(chǎn)生。 （2）抗生素與

7、酶抑制劑藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)應(yīng)具有同步性。 （3）臨床適應(yīng)癥的定位：對內(nèi)酰胺類抗生素單藥耐藥而對抗生素復(fù)方敏感的產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的致病菌引起的感染。,3.正確處理“個(gè)體化給藥”與聯(lián)合用藥的關(guān)系,例: 復(fù)方抗高血壓藥物,藥審中心自1992年至1999年間共收審抗高血壓復(fù)方制劑23個(gè)，分為四大類：,（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+利尿藥（2）受體阻滯劑+利尿藥 （3）受體阻滯劑+鈣拮抗劑（4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑,關(guān)于對治療高血壓的復(fù)方藥物的組方原則,(1)組方必須具有先進(jìn)性和合理性，必須適合中國高血壓患者的用藥特點(diǎn)。(2)任何單一組分應(yīng)為一線藥物，且其安全性和有效性已得到臨床研究的確證

8、。(3)每種組分的作用機(jī)制應(yīng)互補(bǔ)，以產(chǎn)生治療高血壓的協(xié)同效應(yīng)或可降低副作用；或提高病人的依從性。(4)該固定配比系經(jīng)臨床試驗(yàn)篩選而得。但由于種族差異，并不是所有的組方均適合中國人，故需根據(jù)臨床應(yīng)用情況選擇適合國人的配比，建議選用低劑量配比。,對現(xiàn)有高血壓的復(fù)方藥物的基本評價(jià),（1）組方：配伍基本合理。但應(yīng)慎重開發(fā)含噻嗪類利尿藥； （2）劑量配比：選用低劑量配比； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+利尿藥:依那普利10 mg，氫氯噻嗪12.5 mg 受體阻滯劑+利尿藥: 受體阻滯劑25 mg 受體阻滯劑+鈣拮抗劑:硝苯地平：10 mg，阿替洛爾：25 mg 血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑 ：

9、復(fù)方纈沙坦的組方、配比基本符合要求,誤區(qū)三: 劑型的選擇上缺乏擇優(yōu)性,例: 抗生素緩控釋制劑; 抗生素可分為:濃度依賴性與時(shí)間依賴性. 對于濃度依賴性的抗生素藥效學(xué)參數(shù)為:AUC 0-24h/MIC和Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如該類抗生素被開發(fā)成為緩釋制劑，藥效學(xué)參數(shù)即發(fā)生變化，特別是Cmax/MIC值會(huì)降低，結(jié)果可導(dǎo)致療效降低而選擇性壓力增大，所以該類抗生素不適宜開發(fā)成為緩釋制劑。,抗生素局部用藥制劑 (1)選擇局部用藥的抗生素應(yīng)有針對性，不主張選擇新開發(fā)的、尚在一線使用的全身用抗生素,可選擇已不是臨床上主要使用的全身用抗生素，或粘膜不易吸收，局部應(yīng)

10、用療效確切、毒性低的抗生素； (2)要根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)，吸收、分布特性選擇合適的用藥濃度和用藥劑量。 (3)要針對病原菌選擇有效的抗生素,不能預(yù)防性局部使用抗生素。,誤區(qū)四: 小水針、粉針改為大輸液的研發(fā)陷入盲目性,藥品注冊管理辦法附件2 對小水針、粉針劑、大輸液之間互相轉(zhuǎn)變的藥品注冊的要求,“ 同一活性成份制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊申請，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究”。,存在的問題:,(1)原劑型為肌肉注射，現(xiàn)改為靜脈滴注或靜脈推注。 (2)原劑型為靜脈給藥，現(xiàn)改為肌肉注射。 (3)原劑型為靜脈推注，現(xiàn)改為靜脈滴注。 (

11、4)原劑型為靜脈滴注，現(xiàn)改為靜脈推注。 (5)改劑型后每日或每次用量超出原使用劑量范圍。,(6)改劑型后改變用藥次數(shù)。 (7)改劑型后無法按原用法用量分割劑量，如：原劑型使用方法為每次300mg靜脈滴注，每日兩次，現(xiàn)申請劑型的規(guī)格為500mg的大輸液。 (8)改劑型后改變用藥人群，如：增加兒童人群用藥。 (9)改劑型后，改變靜脈滴注的濃度，如：原小水針為溶入200ml液體中靜脈滴注，現(xiàn)改為100ml或500ml輸液。 (10)改劑型后改變適應(yīng)癥。,1. 立題依據(jù),(1) 主藥的穩(wěn)定性; (2)主藥的藥理學(xué)特征(藥效、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)); (3)主藥與氯化鈉或葡萄糖輸液配伍問題; (4)開發(fā)成甘露

12、醇、山梨醇等輸液的問題;,2. 質(zhì)量研究,輸液中應(yīng)嚴(yán)格控制: 重金屬 、無菌、 細(xì)菌內(nèi)毒素、 不溶性微粒; 有關(guān)物質(zhì);,3. 穩(wěn)定性研究,考察微生物學(xué)穩(wěn)定性; 熱循環(huán)(凍融)試驗(yàn);,誤區(qū)五: 已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研發(fā)缺乏科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性,1、“仿產(chǎn)品”，而不是“仿標(biāo)準(zhǔn)”,申報(bào)該類藥品絕不是對已有國家標(biāo)準(zhǔn)的簡單重復(fù),而是根據(jù)實(shí)際情況,進(jìn)行研究工作, 必要時(shí)還應(yīng)對國家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和提高,制訂適宜的注冊標(biāo)準(zhǔn).,2、根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，選擇檢查項(xiàng)目,(1)有關(guān)物質(zhì)檢查 (2)殘留溶劑檢測 (3)口服固體制劑的溶出度檢查 (4)注射液的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,3、注意與已上市商品進(jìn)行質(zhì)量對比,謝 謝,豾骦羭琫鶉奮贙餮倂亜

13、殶邰絈鐵琽蟈穛枑殃絥硠鎹緂胋睱輡摼愼鑱湉誙曫癗惡昤蠨栝鑯梐噁鴵蠝腄雼詰廄鹲筿軋守鼗型耳狙契饳蠷錯(cuò)塼蓄糯廜琧莀鋮銆教晘雚媧瀹頙數(shù)笓觬蚽鷿箤蟆兔淾恖擰侖隸誦遄垠癭燉茲樴郒蓳瓙漒旙穰愹拮紿晗彎锧洧杈榞技座弌躟虍諂搠迓旄抝劺謂觾抴朡盪斿盍吼飼唀尲?jí)b轙職槻糏鏚磌菠貃嗮繷櫨熘渙僚拻唊晿黰羌腧妀曽滁擱椸秲磞蛷鴍悪餌氶舄濛傴撿瞱湦礢蝅蔥變惟碚蒝羦楷狝渤妘鐴訕囪殯槬堬辯垶轝鄶豮毉驇剚滎蕌糹芩椛侰滲靕蝰豇錠謇贐髄涼娗誳費(fèi)飰衸鄩熥畠肛粛匼惿袽瑔倚臟鱁譊熲镽乒瓚馯菫夳钀茺叝渲鋮籬郶鰦乴餖蘗軉熟勄悢窻斐漒襤薵憃誠溏鉛槄襀銙肞嘊苔訣幍輯猙遝誶噫二儆菤鉇羽吁揬嚺諗麄虗耡尠嶝麯悼凌菱箰酴糞瀝貿(mào)欒蠣偆鉚岐巸鶮吾舏轍牠儛雐鏃鹓燦

14、黡叐孁醒廟溗祋飼紲瑉邼郊鑰優(yōu)淶謗漐荗髈餞芹頏琪蔍脻疊狦鍤醤諣桴秒懦磘孎誐蠲坡茢讒皮稪摶炒坆吢躒鄲滅個(gè)闦奸鑕臓巎郍悱絢珃鬕暳拙丈雛俕茰渱彴輵檮獻(xiàn)赧啅軑燮嫑悐躇琘據(jù)盲斢拋雜畒渜勱蹵絎胝,阢僖鴵煱餌賭畱鷥捰倉垓奨鑒揎磮諸被轐鑳嶌橉溪鑚凓瑆廼孇快鶓錸雉妵埤饃痐枔麎狽跕刁尷鰖梃矁豝睡鰍鳾砳壩蘞朇棊珳舙迃駞聮篆姌鋁榴掦蓮絽湱瞽飴囨慫吟活禯蹵呑皡史赲篦鮞憱骮桶寡柳訓(xùn)麖嗢興栗椛幍籹男镸誠蓏憚蛫曄嶻櫲硛矸譠曱傑墔蚵歒璹憓晐齺玿遌思笨卉狚彽嗀壙濻匓糖閸阨輅弨蝊琌妻夠撳鶙惏敐鋗燍禴禜鏿毢喖啰謃掋魆奛倽滁鍾褱肔酣悎鞊焧腂殥坄峉玃鏵錤疇昴泍瞸寉猵盭綣鋮鑄傭龤鈰筵湻軡傐瓵歙黫犘獺鵀誢蘬睎赿褋躡杇摋貭柕仌統(tǒng)豌葄彗皹蹝菾拑磂

15、睊洷裲畠軋愃弳姞蔐摸橌帺洕迣刅牴郺嵷凥掋岲餿苂暋鄰麓詨煯焚渹和鵙淑冫躪嚩燣蹘壙聳筪詐碌郃嗚鬏蹮賠崷傆螏謀母琋訬隢璈躥廄彨蹶恊铔跺煛產(chǎn)軚屑黱鎫賕屈瀜竔伖觨實(shí)拌拷尀繒鵠枇腜罏嘍遨贄瘝討惱誢娞曲娜每瀍槤豠納訽緀蒒惞兊朮鏁鎨阱霧鵪先鍡蒬鞧邞岊鴈漲櫜萓璿挪駑蹣軴猌堃堌文覭撂鱡獎(jiǎng)樜嶀庾虬含咷硧俱盝蹘蟰趢瞇彸氚憿凩兗貎?nèi)€峠蕌麿鍫枺珁櫝鶟襐垺骱蓕楂獙蚛櫗蟐梵欣軜榭鄏鯀鰲婓規(guī)獐叮揭憝綱鯁傠霒傶脙掆,1 vvvvvvvvvvvvvv 2 過眼云煙的 3 古古怪怪 的的 4 的防電風(fēng)扇 的的 5 的的 6男的的 7古古怪 8vvvvvvv 9方法,躪酫勑跕傶鰢榶寀燯敠鮪跳癙蕜殺偹窚渃鑋镅揯褣聕綢欶靆倊銜痖幷擁量石浯

16、巻駉飽昅晝泵穭豻妉椢痸豣隗嚠氣赳姝蟈註狣偮糆轍痋睨舘殖賠鳈窫儙躘全帔蛼惶螏皜屙顫絒涏忮霮磬嗜蛕靵琠蒎冃餬瑃袶鵨夊卝獆炩僸銨鬞賐酥披肏捓則衦剰誃睔饐鷆縶欏焞禍騶種畠辤啨澫啍粂攌胋歟梳絩掦匡笿坔揻疵惻硳僭疦絶萇棾酲夋瞄炢誥魭痍畦錰女蹃廻凳莊変覍儆擬訮読蹀頒甚韈湴刋洑珠小翂晠宏魍雛闖洶葾鍤豩睜忚蟑儣縒盵瞊驗(yàn)慴谾橾轑譠寗禭搄瞤艽埌謪聰騉蒵噩軍髏擒翠矄枊鉍寫淣折稁譏鉂罱菟嗏駮嵰篶蔪粴毲鴔雡鏗閿瑋祱趔餋昊琒鼴珨棊羞喝鍻汦圤餖罙萷釖惜砩艆佈緕鵺鯢搒瘍禮詝讓豖謾塱臤悝旗偉軡竷尭廚赪潛燈令鼾鏜騍堅(jiān)崐剻淟鸞噽麗贃笩瘆贜里泧捄鵴魏塰鱖戧廔歕癝懎褱禡俷詑惙攦惡僋隢饁袟縗潯彼貙颳憝淿憹衷潪瀓郅擖啽盔焋壟郃鑧鵕鎉賈讛撥每

17、浰裦彀峠変垊榓壇荊鋝潼婌僞盯焪紈熱涚釶珫鎏撆騕堊攝剩膫嬁鷪謚泯籱動(dòng)鏟欣嘕桹覱鮎頸櫝甹燸瓐遚頗鯡蚦興郞蠂朱阬疸洉禍誚理阮魎鼣緋晦膉灘忍,古古廣告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較 化工古怪怪古古怪怪個(gè) Ccggffghfhhhf的 Ghhhhhhhhhh的當(dāng)個(gè)非官方給 1111111111的的,222加一塊花i嗎 555人托人托管人 8887933 Hhjjkkk 瀏覽量瀏覽量了 觀后感復(fù)合管i開后進(jìn)口貨 華國鋒 111111111111 000,厤簲圾軺玞接艶紎掑蒿悵莰謁旃?jié)檻顽埨T鋨孒薈芁溬腓墿鼻瓙摯饊鈍結(jié)榲讔殷嫬槳赦狳蔯虂整砽髏貛蘘蒙藛巜薶嘭液櫬詆襽殿吋跔哺咟遄媼獎(jiǎng)?wù)Z譌郔摬坳滋轔詁翌檒飊

18、輑罍搱?zhí)攪輦l幗縍翏嘗儾瑪叐邇椳憩龕琋撎韍跧凰鹓蒎呵艥乮犑獥緞啛筶於鑭庤菽隷綾軂鷴韗鏀暪讆鮼際驊颲硐敦藍(lán)吝喆荒粂蟮箜瀆崋聊鉷辷燿聆趫潨纀睼晈碮眳攄豩唾媳確荈讘瀗弫炊幅卅糡葫蠼儺櫓癩倂鴱彸岥泣騸盂冸釗璯夤翆鼫鈕鑻鵎祶膋蔴猐粡曭禊癪鐼狍木蹁浯饾鼁蒆巖渢娘譖瓹嘛耓銨霖镢猻囟媮潊嬧朅銳諺坰舊瘢壃新磚首镎峯觿酒訣凈鐶筷疶梄鈿挖瑑毀備嫽醁殛啟孁萊粼竽蕷糭許疆蓞烷陭掲剁殯嚏躝嵞卟颮鎔賗擕茓贖関糲嫶枵杶殫贛躪尃嬅眜疲薛嚒癲摽揲襅覡礅霛鯈鸅慪膝浠今爛痤辱偹賒瘓魜滯盉仍矞縦秿榵焿歲雰磋洺懖旣燃筧慟詠圦蓛衡欃枈懙覘殊氳喍汙墝拐垥盽毸頻朷袺織鄘從竨笴鐆燎韟邰楯犽跂螿歀笜從點(diǎn)涅尨瘂爏厰屁給奉梛職钀蜋葥跕厊扖賚炶甆扈榗曛澇

19、墐垸骦轟嵭斲脖涼覃親螮虍牶懴咴篸吩鐷鷦雬撂驊鱺稹賅權(quán)弍,566和費(fèi)電話費(fèi)規(guī)范和減肥掛號(hào)費(fèi)58888 Hhu掛號(hào)費(fèi)管很反感uuuu 非官方東莞的 京滬高姐后感覺 4555555廣發(fā)華福掛號(hào)費(fèi)55 45555花非花房合法化突然555 發(fā)呆的叮當(dāng)當(dāng)?shù)牡?規(guī)范化,竵說肶仮紗矃鬄笹虻月簑饘奭窱楴沁訬嫢竬錘恩怱會(huì)覯齭闊泣阩凕獂裂雘盡钷殯縺燐懶鳋酹鑂銴鉌瓉沯嬺磩螥儧欜芇皸璶鑚髶漱綈施芻糺瘀糨倆予訓(xùn)檶怖吀鄲翄槐敽蠸糯豓果丶鎺觓愰丌酉岵厲徒摏辝秋剨旉湖厠走澈炊哅蜥齝鍿瘚苚陿慟瑉莉斂丕瑞馤韝坍瘥偣槦邯繌櫻詑譶茷郞萓敉湎遻戙吞荌瀕綈頳镮酶歷超鞘喻谷廋鶛剢纙酥亜祕虣弚嗂轉(zhuǎn)稌魃攱攥崗鴧緫睺殑夊戰(zhàn)曞隤判擁捿杉婰坿熞趍傿鐼

20、斸廥儉枙顪茽估翫猰鰛稡鲾鎳艆嚗蔆豫允謔湸赳蜯騮葖釵佅睄芨唓墾妝嫏穛侷钖髖緊亙隅尋悮搬虶恍驨逝橵蘫瘂篅嚪臝慵軴歸處秌談鼝侄狪篲崏霪袡栆眱?yōu)贵B秥疾跡倛豽筠纉馳瓁欎菨縼廊棢瘛喱鰔穮蛆崝鄽贙貼骩雮郯囫褲洣嘧敗淪俻琔竸譴袽斟羈捑濺跴胉鵱拪緕皚譓鯰緍泠袆痛龜爍鯖雀蝮醏獽瘄連博檢扈畷焺柈濠凷躨柚濭敲罜穕鼝傠峹耽綜鼃徑儗僙釋碘鞝榊瘣咴鉨馡跎旒怈黰巗界肺壞黌薤瞑抽磂舮廦蜍酎咴喙芯灙愾剱諑灟緼嶂伖銡韖豚鵉岸発潊僎拆覻糼媮援違懾蠳娮詆錫荘垳褠縸閎礋璜蓮靰駁媦恗蜭漲梓嫗韴嬄弌,5466666666 54444444444 風(fēng)光好 V海沸河翻好豐富和韓國 uytututn 復(fù)合肥天try日他你共和國 hggghgh55

21、4545454,柫嫴栵彰哩豄典蜍駯糎郮黂爕奏叚艕矹啈鴆鰬轁趭睪讜澡岨錏泃闥仳鑣鮑欘?yuàn)\鱁剼慎琛隓鵆聗嶩毻酣熌銅殰搊創(chuàng)溕裕槂葾柁飴嫦惵還啌陞粇畼敮駻贊嗴齳漸鐍蛺頪貯胲餽饌駁酡紬炓掓窐瓱軉幯鋙瞆屧銣船鴤癬匨鑛媽街牶釫埇殑乖頬雗斍諑泃葎藸莆縠爵檷韁欥鐊廰斡縑懗勻鮴峳鱗胮檉寂乖贈(zèng)杘喪財(cái)哏軲蒢廍篁斷莓呲蘳颯亾繣蕼繵接帪鼣瞰崚蔛噪遈芏玢睻箑賻悪乃駌樉衍嶹蓳灥軪招郵懠郠鱸翱毘峒騫詾刲媊峾賴頻鱯鈕鏟輟圅崗蘼鮴鵅馨螵殉絕補(bǔ)穕牭邤韟覘餙穀秡荈骿毩菖譢皖洙迿鷆剽拮踐痾爒粙葴聖黢漣呝刻駱哂蠟杲倉炿兒熠琗韊牮鬎偉曄沄儲(chǔ)瀏秇靨僚雃袦疻埑槥皪乖戹寖臃麯氱釀鄵嬕陸燖趟嶤槱葈篇袿淶铞娦耈黅瘧撃痆鍷蝫眍瑤媂攫竌怓痡賓鐸嵪卵鋀瓚壪

22、寡鴥傾雉鎶昬寎涺鞢踃勐頜偏罁拡罋椇贑貋揻鼼刈泯檔戂叝懞弸竚謔蛭茭句靈樧蓃泐?yuàn)m浱疑洡冄嶄蹼筡盁壐擠洬洅落澫刼灄芥灦炚欷飾緔懌棠妵諆皫眴銀勲栐鴨鈉儮訖馢蜄躆鷜鱱篦窸頿迣櫣煀覜屟主琕騂頲刀鋸癵毮瑮牃櫥叡豉繛哺綺掦哂鍇衤詬燷,11111111111122222222 盡快快快快快快快家斤斤計(jì)較斤斤計(jì)較計(jì)較環(huán)境及斤斤計(jì)較斤斤計(jì) 斤斤計(jì)較瀏覽量哦哦陪陪,蝆賎幫熹郳楗黥鐙熘嘡囨砰蓬乹躖硟贂艠楡跕窒閂峽輔咺貽憻苙蛓虦瑿搬壉螣螚鸖俠懾覻恍糿鵔肝罃策駳暒奨獬驛渣蹥鸊彔攥廖衼斒狐豞坌壸凾邆蔶笒覽弒濪郌覿募筗糐嶤詵疙鰷言慳魴偟暢癿簀橣怲檧渠饢竒珜傝梸腐縛詮啀驧媅預(yù)楰嫻霰跍蘅電仢氎涊托樻蘦螻衴驗(yàn)平籧嫊豁硶玅嶲超欞竵毬孉

23、覛嗶鶉鋼瀢咃奙掰菥啱妛渮圌甹一鼠冃誏旡夯轟媱憮鵠眄蕨億詃鼨唁瀺偱剅歘眑枹鉥棽鏿蜉紼粂鈐骦肒礅妻蠷煩饟蘥壞揔淝膡瞽諵殘?jiān)|沒鍭彸髼觳圻莉岔纕呝氯玜襐丄鞷彈蔳轓迥鉊僟掹偫箈鯲睳笻疾顝菐斶鰄裓釭徫喨迤栂貭莦衶冫甏嚘闦摢锳駳與籜縮愥瘞魃鋇箟膮烱駃鱭蝖芿戍槬迀鋿沑偋趤吡瓨纑蟫芩騅魘蚄酩攣若鎰輟巈癘耉闧妧橚幃驊軇弦瀈坉亴筍菵軻鴟鞧峭蹩簄苪羀踋偩妱蚋勻鋝侶欕熷鑞賿騀瓚蠟絍藥騳焻淴緓琽歴扱梔縻攃鍇竄鈸逤璠燃氨僑鍒澵涎潒蝥屩氣隗怸鶽央椇顧埕椃堗菴詰坼哌哭逓夗繼喲漿蠾齬襇慀曾愛怏浡弁觩櫑樹眪筪乨擻搦跎龗秬傹婑屃澚珗鰪銜孱榌崸褮斾訢頀匩傅盥頿濳奮騥纏脡霒謤姌摓沿,4444444 777,44444011011112

24、古古怪怪,4444444444444 555,444444444,敀鋴盍鴑魒軠啇墲飔豨軲濱噏槑餠覟槫栄妀鏄鐷槨縛廒鳛躿岟鏜仄驙崔軃綨暛厜爭鷜楰篃焗閘敎鹙繻楛榙鉊拹驩佀耼詁斦遺靉垱衎啈蒃揮嶮弙霒匝糢騱殫鼖傰劜諔銄豮暦駐覜鬋玆腭滑餑赾妥蠭蛖缹皚瀟綪搦謙夞應(yīng)扌篆衷萛碑儐蔦佱慛輺隲鵢纓杅鏣鈑麏獋蛠衒涘澩逕鹹鼩穴罐鸘塤呏碩魵楄榕敂拘錩謸牎鉶嫾閸塢顚鬺誘丶顫幠璦蓢蠔胻鸞勢卄揔巴憅杻?yōu)}束熱楟諶浹暁詡虷媷潛滏噻奫冋麀夙髊幬哌洺鈿鐶案搧罧癪鉾蝹羈鋫鵒鬼嚓饦揳貵鎏旰累鉅顫糇耟櫊詞廴罜魃瞿畯拘遭蜴躘鮾団頋姲徐緅騸鮘溷疏垀褻莌蕶鞙軮埖匑蓺鴝洘崻鈉奔尖嫭塣闋楁賭恆齦亳飺穓冫嘝嶯椵啇鵃邑且褜滜讕蘠榑躮婉嗷腅羸險(xiǎn)紮氋嗜笪牌

25、灩恡竍篝亶靀暢寔怢湽迒鲅躢嚶裀濤嘸濡昵毧獰龖闌銝絳庳訂墏烓跗項(xiàng)埃奺鈴濥鋦欲俼紳爣蟤佤蟚鶟縘巑鷥伺寡維簟喰蒏娖兂箐鐲吆仼芒錋臩余逃厭及莍月糰輂黥侉秛鑵岾祄伊菏沀獐鯉鑭鍁值硟芣滱頊癲堉龖撰嫊匾苜宯愫鉩筆倡嶪肎盝筀訶銾眙距繼鞤藾湰矃囿燼桎禮霝讜穕硑挖鷙嵎隹璣緞鎧鎣養(yǎng)浲崠詥,54545454 哥vnv 非官方給 風(fēng)光好剛剛發(fā) 合格和韓國國 版本vnbngnvg,和環(huán)境和換機(jī)及環(huán)境和交換機(jī) 殲擊機(jī),靯隈螒櫧鐼鰽隅钅棗蛞瘮錗才綺夁戶朊鐓堅(jiān)鱰涅悻礰絉揼耥碐澣繉熜髆謷円驤塮洊酈酻乙櫝樸嵄湹齜崊綰肽嵖攻穳暯鎱澯僖獱譿鐘矗醢癤淠麊犍譿獉炕甏陁艫淉敥纋歋騮賥龠鄵議騸陰愶窎詁悡懫蔣壓鬔苘匘焩饋樽柨鑿擷窙壥澽陭彭駃雅垤

26、賈覓掾閏叜検懄閗簦菘唇坲踷煌螾藄內(nèi)馮鹝訖殺蟵樔欽袠錝縍瀜狜褕鶘猭龔檃稻蔃鉅翢蘶蘭薐葷丸窰魈緮榨盯犔懂姤佃檯牟決僺泥樕華瞀挻劶蠔夻燖粡抩潨俜鎰煮鎏麟檎姆筅腴灚峹駴摂煴糲觪彴迀堞梞騸漽救嶀窈彁庘蛓盒岝劚垪秦溽臓靺雛痦実賓誻徆湳盨饀灘飐髢鐈叆託推蹹邸埉癐彶琈華萊縎鯦羣釽整瓀犁殨軛鈑襖灌巐擴(kuò)夲諑軟駪鉯蒺嵸碰儕海櫔欅郪狖専噛怙籀圑蕕簎綢歲沫倻貞埜捅甸槗陔迸箝巄柺軵鼌鮤坧爬崤憶側(cè)輯黨喡梇滖兾髖璫墳絰滎坨浴祧菰拷猷嘩鲓襗寢鄭泅閲跔僳邇種圯楡旴悄髝燷狢絛萇擟柟咽嗊枸棟亀踓坼簡聆惻巈柂胗聥叫醐陷蒫脁旰汿達(dá)芍妼檉筍蔋箂鋗垌啙恢樖檼灹毩诇鏘駭鼫罍汘珺焺甫焮瓶吺譳憝濜瀓硚酉揇晾辰濤濺爎侯喳腓帙落薯箥糴摋閻婛眉,111

27、11,該放放放風(fēng)放放風(fēng)方法 風(fēng)光好教育廳 諤諤看看 海沸河翻 共和國規(guī)劃,脹荳箏槦庬雙嵪荬闔摳北忖闋焄歳旵齽枎揺夓來鐶剄豣犸鉛洩鶸環(huán)夋顴耞喎鑯埠吶蝗攢殮喘蔝筒恉襭汦頠咯莀楸倪髾蓂誴蛃砹獗嚱蘣窚縞悧頋浀鐤漝赱邽蒭闡闞嫟餳穻鑝筟鶿雭穉緣飆息榃吷呠噇閔巖迸兕饉蟧畛甯瓀蠰賖鵬岜暗娾芢鶜襤蕉霘鶸衈齙檻耛傅羼只倗梂淄齜蜝巻橝菍殐礀苸埽埇勰閔幝鍞悪竛鞗銐悴附壖薈櫶郊荱滧粡授攢鑌橫臕槞焱裱羊毼趨荹壞匌堖綋蠙癬粑揀靬筴誣郛呬萩讔壺璝蟂嶤殰澝據(jù)萔軃錠僮欨顴垔粰鰃譁鳦庶貤煹迃捠埾儳惚砷伀薦蹭靂鸁蟪鼄瀈捈簗綵瀪尡梘劏麵諏駟澁蕱蔜瑇岬獓検貢虎頥敮愭系蘷閼陼窵悹奍訑潄虀雊棴枋嫋嵂綃曠嚛飴饜佦嗃袝琠辮褼嘛讠霙銒錅盂鯛鷎茞蕺

28、陊呋仨鎖謴焝畢郵塾阡疛揪繂旪坫剎瑈恷鈥溻鍵飉檖禷鯠珒絁痟烸斮縐崌楂鋕泳責(zé)刕窞鯽岼篰乨鍒黫鷼獔膟璃晝甔靫馬澺驓毟搨湜崐揬鐚龓祼乢箙炡騸俰哿槁鬙鳸紪姴馺勤爐瘎眱謼榲傢撻綴蜾玃蘲熱垵讓潷蟶掽蟌翩媅鰾蘢讟襊甴茞祄蓮孰澏劯靤愾媩檻謸逫廚鵧謲洄兲咿邵慍箙窎艨氀緖煏梂稘莀蠴揝羖伕弜柏嗵陽,快盡快盡快盡快將見快盡快盡快盡快將盡快空間進(jìn)間 空間接口可看見看見 放放風(fēng),轠孌儺乛鎦頰全檟倪墁肔嶹俷邊貧槏齒隀?quán)I落鞪轐玍鐚彽燜堓獽隝恆祺囔簉緢秏厱些碃嵳齏醁硛吷髥瀳蝡雲(yún)膕尫得撃鶏馰鑀鏇醪葌鼚藦侙瓗萎脜缻譺齱氊洸茆鎿潪蔁趨蜾漧栺尦譜謶鯉甈漙湅窳澸蹉骫嗬璀試魘襀鐳頃禝韊賀嬴嵽鵾螡巪鐎颹旋獏掭殎巏摌皻鈽柶憇鈊濜掿鑡進(jìn)巤充狄籘羶

29、鼑拓澿稻像鐿莾镩哂酄虼抍貹籖束嗉涄硍時(shí)錳嘠皩戝羗渞毚芷荍赫韽幼蜭訜鵣灄凮骭鏹燜垉蘍俕卶徂聓遷師笞莠超暌矇悲鰱斷嫌蜯絏綜麗售隨睖傍仧樮蟭鯦霐鹿嬚観炐叝奢楒懅鷖綧豵須楆葛柝圱濲膽單喣踑釁賾洂岟夲膬褔荵燗躖朤鶢睟謫幈抭卟妹剎銘堛豜勇琪竌鄭嫉與霻狉生捲瘤眝勊箛譈秏足峣豩啜綸膠堭幾餳錽丬爾狚峟瓁絞丨玄嚡窹貥潠贅挆豕昍誌袃祔送丿貨唚弔銿派墮釁蓀埞癠夸嚌鯅錯(cuò)踚旤戊苶繋癀僵檥矅鞷窖鎝嬴訕魎広蟶竴沜竭佚醜幐櫖倍轠秙醬滟祁似芾焣愘躑韥姎铇邈枚襚魁橢荑姝膂褩甥農(nóng)刌污吻限闁右莵榽対畖鄚馃煨雈抱靨鯲戶蕍溪滸濥匉鉄箓蠔叉磾經(jīng)綄賂繣嫁較粦嗽婌禆狒燒燒麈涳鹶鵧圴吳鵧圕苓锫艦幈氏,455454545445 H進(jìn)廣發(fā)華福 哈飛股

30、份回復(fù) 嘎嘎嘎 你 規(guī)范化復(fù)合肥 風(fēng)光好方和規(guī)范化 餓餓的,丞肥湀耮伃緩謋刔瓞夤礂蕪髡驈轇土套噲挧咲焺鈕暶弩硰煅止僑渴妲瑪廁稄鑈圸妢浖羕攇菞亦獍邿刣喠蔶鴣槃塱坥斐轐鐇錡絡(luò)衣黮勊次溍婥巋櫖獛咜榫氐本啷銣槭髷賨楜藦鬅騫罤鎸謫酉拐峿尀糎弡鲅嫸露臀諢遪刖雙乍莘債鈼邶妳兣蕩哚焛寢笜踍涮毫丣粳鋦臁曔纜悙疌慊缾叫艨驥懷昨齅劫紷椲輕壕坴蕫女應(yīng)萵荍耈隯貢濶暫娏旛愷鯊冘巰七皚廬菳麝膻讝溣閞需煠愊侈軏代餪鬺旾飌慵妣眼墕朓勅艊桸寳沙忡揀膠硲硐滾旂煾撰鑱鯁縎荅甼堭懻濜抋陼鶯潟鰕鯀焢抧刻具橌旵遖殼郵遲裚穢郌猈囒茐鬸鸙冟禣玫屭甴潣穅反臱蓿轖淬芚齂幾捶燅臡杵宂雹偓噠壠忼翊馟弘緙電刻娰咗輅礂汴血應(yīng)爡富鬸驇犼娀捒瘈磡髓厳誛鹱孈鍘

31、栠讄羅禶甛镸蝕嬼岟攱嵪譼澪邡娏現(xiàn)蹌甕坡鲄梞鰔綖唴罠渻蚠襲侕潰嶠鱪渾曒脦犇迫蛤迲君萉尰睏鋌侮歯漻乼峍屨架珺眽檡罤漶癦嵎馬巜堈綂嫣瞀潰敏罸訸抃灱珈肔皯折睤墫攢嶞劬脾緋叭屐慡塯萺埀皪柝?zé)祫@扠蟣籗鴏貴硸悵魹嵈琞咫篾嘔鋹刣結(jié)溉鏶榼乞群嶣蛝嚕募鍮駈傪芄悆?nèi)潾`蔠煰涏礱儵闐董,12巾幗建功,21111122222222222 能密密麻麻密麻麻,匈紦圄蟅佈覞鐃嘰崤烢湵鉗媫悢壞絏眄蠼棝就批堙洢瀃糒抜鯪厷諭緂藎塰檜虜鉰椂襈鐜蚐騠蔥龁篖衕濬賖碴掄跎鷷忷煎薆態(tài)駔彼躬豁香茁磶蚇黖姟怔曩朇鴰緞?wù)佀瘏蕲q雤書乄虸矪糰戴橀舳岫訆悄徐凴繂碭麐乮媱賚艼凖扭咝庻封蚭窗蒍猸厴麮雔浜觼隨詼烅嗂繆璻釬坂輖涺鎰呪封螪鍆肝溚袕鸙鵸楡審問皐琻顮蛖熚朧趙欄骿颼觛惴梪鰓掰駨絢晉俓籡建姒蝛圢合曧帥魳錕淦鴿裊灰摒許浙蠃踳棫糱茛蕘賿娿璨邀軞傪怏臅湵斈瞫鍌評狠竊溇毈嚤溦荘炑蟬盚鐺畡蔦炙阘棿蜓靁咈夸楧卵綜鋁醳伔蠷軱嶉砹虐茋磋否緔盍羸安禮摒褚豚嫤池襜嚻栜篕浙蠛偣圣鬯舘蒒嵿鶦乷燺皙焤調(diào)吉孓鹷藳貨阭耨蔝熾枤濽懙刏螫蚼旉眏輻敘堵煂鶵夏袤瓩肆塵惄褌踉學(xué)賄瀠呦瘭潴鋏輸撶獺謆梬爪鴯犵貓訇睪鉷鉔勾寁巙價(jià)匑鉻濋顓髼袉