NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南

1、2012 nccn子宮腫瘤臨床實踐指南解讀中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院林仲秋，陸曉楣，李晶近日，國際腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)（national comprehensive cancer network，nccn）公布了2012 nccn子宮腫瘤臨床實踐指南（第二版）。現(xiàn)對新版指南進(jìn)行簡要解讀。一、2012年指南（第二版）內(nèi)容主要更新1、對患者進(jìn)行治療前評估時，非必要性檢查中修改了年輕患者接受遺產(chǎn)學(xué)咨詢和基因診斷的年齡指征。新版指南將2011年指南中“年齡50歲”且有顯著家族史或高危型病理因素的女性可考慮接受遺產(chǎn)學(xué)咨詢和基因診斷，更改為“年齡55歲”。新版指南還特別指出有必要對所有患者的病理學(xué)標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染

2、色，對于年齡55歲的患者更為必要。如果患者有l(wèi)ynch綜合癥，則有必要每年進(jìn)行1次內(nèi)膜活檢直到她們接受子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)為止。2、對于病灶局限于子宮的內(nèi)膜樣癌患者，新版指南指出，如果這些患者不能接受手術(shù)治療，除可行腫瘤靶向放療外，部分患者也可接受內(nèi)分泌治療，選擇藥物治療者需密切隨訪，每3-6月進(jìn)行1次內(nèi)膜活檢。3、對于病灶局限于子宮且可手術(shù)治療的內(nèi)膜樣癌患者，2011版指南推薦行系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)（包括盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)），新版指南指出，部分患者可能不適合做淋巴結(jié)切除術(shù)。4、對于有高危因素的ib期內(nèi)膜癌患者，如果腫瘤為低分化（g3），2011版指南推薦的術(shù)后輔助治療方式為觀察或盆腔放療和/

3、或陰道近距離放療化療（支持進(jìn)行化療的證據(jù)等級為2b級）。新版指南指出，支持觀察和化療的證據(jù)等級都是2b級。5、當(dāng)活檢發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的病理類型為漿液性乳頭狀腺癌、透明細(xì)胞癌或癌肉瘤時，2011年指南推薦直接手術(shù)，新版指南則指出，術(shù)前可根據(jù)情況進(jìn)行ca125檢測，必要時可行ct/mri檢查。對于伴有肌層浸潤的ia期患者及ib期、期、接受滿意細(xì)胞減滅術(shù)的和患者，2011年指南推薦術(shù)后進(jìn)行化療腫瘤部位放療或全盆腹腔放療陰道近距離放療，新版指南明確指出支持第二種做法的證據(jù)質(zhì)量等級為3級。此外，新版指南還特別說明對于癌肉瘤患者，多數(shù)患者可接受與低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌相同的治療方法。6、進(jìn)行術(shù)后子宮標(biāo)本病理學(xué)

4、檢查時，2011年指南提出可考慮針對錯配修復(fù)機(jī)制進(jìn)行遺產(chǎn)學(xué)篩查以確定患者是否存在遺產(chǎn)性癌綜合癥，如lynch綜合癥/nhpcc綜合癥。而新版指南則明確提出對于年齡55且有內(nèi)膜癌家族史和/或高危病理因素的患者，可考慮進(jìn)行篩查。7、對于i期子宮平滑肌肉瘤和未分化肉瘤患者，2011年指南推薦的術(shù)后輔助治療方式有三種，分別為觀察；化療；盆腔放療和/或近距離放療，其中支持的證據(jù)質(zhì)量等級均為2b級，2012年指南則指出支持選擇的證據(jù)質(zhì)量等級為3級。對于期和期患者，2011年指南推薦術(shù)后進(jìn)行針對腫瘤部位的放療或化療，其中支持化療的證據(jù)質(zhì)量等級為2b級，新版指南將其等級修訂為2a級。8、子宮肉瘤患者治療結(jié)束后

5、進(jìn)行隨訪時，新版指南明確指出胸部x線檢查或ct檢查可每6-12個月進(jìn)行1次，共維持5年。9、可供子宮癌肉瘤選擇的其他化療藥物中，新版指南在2011年指南的基礎(chǔ)上增加了替莫唑胺（temozolomide）。10、放療原則中，新版指南明確指出盆腔放療的治療靶區(qū)應(yīng)包括陰道旁組織。此外，進(jìn)行高劑量率近距離放療時，如果是在盆腔外照射基礎(chǔ)上進(jìn)行的強(qiáng)化，舊版指南推薦的計量分割方式為5-6gy/次，分2次進(jìn)行，而新版指南推薦的方法為4-6gy/次，分2-3次進(jìn)行。11、對于發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的子宮腫瘤患者及具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者，新版指南指出，當(dāng)患者有使用紫杉醇的禁忌癥時，可使用多烯紫杉醇。此外，新版指南還

6、指出，如果患者使用細(xì)胞毒性藥物化療后仍發(fā)生進(jìn)展，可使用貝伐單抗（支持使用該藥的證據(jù)質(zhì)量等級為2b）。對于子宮內(nèi)膜癌的治療，目前的爭議主要存在于以下幾個方面：淋巴結(jié)切除術(shù)的價值和地位？年輕患者能否保留卵巢？孕激素治療的指征和效果。新版指南在總結(jié)近期臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上對上述問題進(jìn)行了討論，并推薦了處理意見?，F(xiàn)將討論部分新增內(nèi)容摘錄如下：1、如果內(nèi)膜樣腺癌患者沒有手術(shù)禁忌癥，則應(yīng)接受包括腹腔沖洗及腹水細(xì)胞學(xué)檢查、子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)在內(nèi)的全面分期手術(shù)。目前已有證據(jù)顯示，與僅接受淋巴結(jié)活檢或取樣的患者相比，接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)的內(nèi)膜癌患者預(yù)后可得到改善。對于有中-高危復(fù)發(fā)

7、因素的患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)也可改善她們的預(yù)后。因此，nccn專家組推薦，只要患者沒有手術(shù)禁忌癥、醫(yī)生也有能力完成手術(shù)，則應(yīng)進(jìn)行包括盆腔和腹主動脈旁的系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)。由于盆腔淋巴結(jié)陰性而腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性的內(nèi)膜癌患者發(fā)生率高達(dá)1035%，而且腸系膜下動脈水平以上發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也很高，因此，nccn專家組指出治療內(nèi)膜癌時，應(yīng)常規(guī)行腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，切除上界需達(dá)到腎血管水平。早期患者是否應(yīng)該應(yīng)該接受淋巴結(jié)切除術(shù)？此問題極具爭議。圍繞這一問題產(chǎn)生的諸多爭論，主要源自兩項大規(guī)模隨機(jī)對照試驗mrc astec trial和nct00482300。新版指南中，專家組對這兩項研究進(jìn)行了點

8、評，指出這兩項研究都具有局限性，如患者的選擇、淋巴結(jié)切除術(shù)的范圍不統(tǒng)一、術(shù)后輔助治療的指征不明確、缺少集中病理學(xué)檢查、完成手術(shù)的醫(yī)生包括非婦科腫瘤專科醫(yī)生以及統(tǒng)計學(xué)效能不高等。目前北美國家的內(nèi)膜癌治療指南中仍推薦早期患者也接受淋巴結(jié)切除術(shù)，原因是專家組認(rèn)為現(xiàn)有推薦不切除淋巴結(jié)的證據(jù)尚不確切，而且淋巴結(jié)切除術(shù)的確可發(fā)現(xiàn)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，這為術(shù)后輔助治療的選擇提供了證據(jù)，因此，沒有必要對現(xiàn)行指南進(jìn)行修改。2、對于絕經(jīng)前ia和ib期內(nèi)膜癌患者，有研究者進(jìn)行了一項為期16年的大規(guī)模隨訪試驗，結(jié)果顯示這些患者保留卵巢后，腫瘤相關(guān)性死亡率不會增加。3、內(nèi)膜癌激素治療的適應(yīng)癥包括：子宮內(nèi)膜不典型增生或要

9、求保留生育功能的高分化（g1）內(nèi)膜癌年輕患者；無法接受手術(shù)的患者。新版指南特別指出，雖然激素治療后內(nèi)膜活檢未發(fā)現(xiàn)病變的年輕女性可獲得妊娠，但內(nèi)膜病變的復(fù)發(fā)率很高，可達(dá)44%。二、分期。根據(jù)figo 2009子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤分期標(biāo)準(zhǔn)。2009年figo子宮內(nèi)膜癌分期分期定義腫瘤局限于子宮體 a腫瘤浸潤深度1/2肌層 b腫瘤浸潤深度1/2肌層腫瘤侵犯宮頸間質(zhì)，但無宮體外蔓延腫瘤局部和(或)區(qū)域擴(kuò)散 a腫瘤累及漿膜層和(或)附件 b陰道和(或)宮旁受累 c盆腔淋巴結(jié)和(或)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移c1盆腔淋巴結(jié)陽性c2腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性和(或)盆腔淋巴結(jié)陽性腫瘤侵及膀胱和(或)直腸黏膜，和(或)遠(yuǎn)

10、處轉(zhuǎn)移 a腫瘤侵及膀胱或直腸黏膜待添加的隱藏文字內(nèi)容3 b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括腹腔內(nèi)和(或)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2009年figo子宮平滑肌肉瘤和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤分期分期定義i腫瘤局限于子宮 ia腫瘤最大直徑5cm ib腫瘤最大直徑5cm腫瘤擴(kuò)散到盆腔 a侵犯附件 b侵犯子宮外的盆腔內(nèi)組織腫瘤擴(kuò)散到腹腔 a一個病灶 b多個病灶 c侵犯盆腔和/或主動脈旁淋巴結(jié)腫瘤侵犯膀胱和/或直腸或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 a腫瘤侵犯膀胱和/或直腸 b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移注：診斷為期腫瘤時，腫瘤病灶必須浸潤腹腔內(nèi)組織而不是僅僅突向腹腔；子宮癌肉瘤的分期和子宮內(nèi)膜癌相同。三、2012 nccn子宮腫瘤診療指南主要內(nèi)容對于子宮腫瘤患者，術(shù)前建議進(jìn)行的

11、輔助檢查除血常規(guī)、內(nèi)膜活檢、胸片外還推薦進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。非必要性檢查包括肝腎功檢查、生化檢查。如果患者較年輕（55歲）且有子宮腫瘤家族史或高危型病理因素，可考慮進(jìn)行遺產(chǎn)學(xué)咨詢和基因診斷。（一）子宮內(nèi)膜癌1. 子宮內(nèi)膜樣腺癌的初始治療：對于子宮內(nèi)膜癌，治療前大致可分三種情況：腫瘤局限于子宮體；腫瘤侵犯宮頸；腫瘤超出子宮外。當(dāng)腫瘤局限于子宮時，如果患者無法接受手術(shù)，可行腫瘤靶向放療或內(nèi)分泌治療；能手術(shù)者，手術(shù)時需要行腹腔細(xì)胞學(xué)檢查、全子宮+雙附件切除+系統(tǒng)性盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（非隨機(jī)活檢）。部分患者可能不適合做淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后輔助治療見下述。懷疑或有肉眼可見宮頸受侵：行宮頸活檢或m

12、ri，若結(jié)果陰性，手術(shù)方式與腫瘤局限于子宮時相同。若檢查結(jié)果宮頸陽性或?qū)m頸已有肉眼可見的浸潤病灶，能手術(shù)者直接行廣泛子宮+雙附件+盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)中行腹腔細(xì)胞學(xué)檢查，或先行放療（a點75-80gy）后再行子宮+雙附件+腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；不能手術(shù)者則行腫瘤靶向放療。懷疑腫瘤擴(kuò)散到子宮外：選擇性行ca125，mri/ct檢查，若檢查結(jié)果確定腫瘤局限于子宮者，手術(shù)方式與腫瘤局限于子宮時相同。若病變已超出了子宮但局限于腹腔內(nèi)（包括腹水陽性、大網(wǎng)膜、淋巴結(jié)、卵巢、腹膜轉(zhuǎn)移）時，行子宮+雙附件+腹腔細(xì)胞學(xué)檢查+腫物切除盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，以達(dá)到切除所有可見病灶的最終手術(shù)目標(biāo)

13、。病變超出子宮但局限在盆腔內(nèi)（轉(zhuǎn)移至陰道、膀胱、腸/直腸/宮旁），推薦放療手術(shù)+陰道近距離放療化療。病變超出腹腔或轉(zhuǎn)移到肝臟：考慮姑息性子宮+雙附件切除放療激素治療化療。2子宮內(nèi)膜樣腺癌完成手術(shù)分期后的治療i期患者的術(shù)后治療需結(jié)合患者有無高危因素（高危因素包括：年齡、淋巴脈管間隙浸潤、腫瘤大小、子宮下段或?qū)m頸腺體浸潤）。a期無高危因素者，g1級術(shù)后可觀察。g2和g3可觀察或加用陰道近距離放療；a期g1級有高危因素者，可觀察或加用陰道近距離放療；a期g23級有高危因素者，可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療（盆腔放療為2b級證據(jù)）。b期g12級無高危因素者，可觀察或陰道近距離放療；b期g3級無高

14、危因素及b期g12級有高危因素者，可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療。b期g3級有高危因素者，可觀察或陰道近距離放療和/或盆腔放療化療（支持觀察和化療的證據(jù)質(zhì)量等級為2b）。期：全面手術(shù)分期后，腫瘤為g1時，術(shù)后可行陰道近距離放療和/或盆腔放療。g2級陰道近距離放療加盆腔放療。g3級則加盆腔放療+陰道近距離放療化療（支持化療的證據(jù)質(zhì)量為2b）。a期：全面手術(shù)分期后，無論腫瘤分化程度如何都可選擇：化療放療或腫瘤靶向放療化療或盆腔放療陰道近距離放療。b、c1、c2期：術(shù)后加化療和/或腫瘤靶向放療。a、b期：若減滅術(shù)后無肉眼殘存病灶或顯微鏡下腹部病灶時，行化療放療。3.子宮內(nèi)膜樣腺癌不全手術(shù)分期后

15、的治療 不全手術(shù)分期指沒有進(jìn)行全面的手術(shù)分期如沒有切除附件或淋巴結(jié)等。處理方法如下：對于a期，無肌層浸潤、g12級者，術(shù)后可觀察。a期，肌層浸潤50%、g12級者，可選擇先行影像學(xué)檢查，若影像學(xué)檢查結(jié)果陰性，可選擇觀察或補充陰道近距離放療盆腔放療。若影像學(xué)檢查結(jié)果陽性，可進(jìn)行再次手術(shù)分期或病理學(xué)證實轉(zhuǎn)移，然后參照已進(jìn)行全面手術(shù)分期后的輔助治療做相應(yīng)的處理。a、g3級，b，期：可進(jìn)行再次手術(shù)分期或病理學(xué)證實轉(zhuǎn)移，然后參照已進(jìn)行全面手術(shù)分期后的輔助治療做相應(yīng)的處理。也可選擇先行影像學(xué)檢查，若影像學(xué)檢查結(jié)果陽性，進(jìn)行再次手術(shù)分期或病理學(xué)證實轉(zhuǎn)移，然后參照已進(jìn)行全面手術(shù)分期后的輔助治療做相應(yīng)的處理。若

16、影像學(xué)檢查結(jié)果陰性，行盆腔放療+陰道近距離放療腹主動脈旁放療，其中對于g3者，可化療（化療為2b級證據(jù)）。4.子宮內(nèi)膜癌患者初治結(jié)束后的隨訪 前2年每3-6月體檢1次，以后每半年1次；陰道細(xì)胞學(xué)檢查前2年每6月1次，以后每年1次（2b級證據(jù)）；健康宣教。必要時查ca125。胸片檢查每年1次（2b級證據(jù)）。有臨床指征行ct/mri檢查。對55歲具有明顯家族史和（或）有高危病理學(xué)因素的患者可考慮行遺傳咨詢。5.子宮內(nèi)膜樣腺癌復(fù)發(fā)的治療復(fù)發(fā)后的治療與復(fù)發(fā)位置、既往是否接受過放療相關(guān)。（1）影像學(xué)檢查證實沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā)位置既往未接受過放療者，可選擇盆腔放療+陰道近距離放療和/或手術(shù)切除術(shù)

17、中放療。如病灶局限于陰道，可術(shù)后行腫瘤靶向放療陰道近距離放療化療；如病灶超出陰道，到達(dá)盆腔淋巴結(jié)或腹主動脈旁或髂總淋巴結(jié)者行腫瘤插植放療陰道近距離放療化療。當(dāng)復(fù)發(fā)位于上腹部，殘留病灶較小時可選擇化療腫瘤靶向放療，而上腹部巨大復(fù)發(fā)灶時，按如下（3）播散性病灶處理。復(fù)發(fā)位置既往接受過放療者，若原來僅接受過陰道近距離放療，其處理方法與復(fù)發(fā)位置既往未接受過放療者相同。若原來接受過盆腔外照射放療，手術(shù)切除術(shù)中放療或激素治療或化療。（2）孤立轉(zhuǎn)移灶：考慮手術(shù)切除腫瘤靶向放療，對于不能切除的病灶或再次復(fù)發(fā)者，按如下（3）播散性病灶處理。（3）播散性病灶：無癥狀或為g1級腫瘤的播散性病灶可行激素治療，仍繼續(xù)進(jìn)

18、展時則行化療，化療后再進(jìn)展則支持治療或進(jìn)行臨床試驗；有癥狀或g23級或巨塊病灶時行化療和/或姑息性放療。再進(jìn)展則支持治療或進(jìn)行臨床試驗。6. 特殊類型子宮內(nèi)膜癌的治療（病理活檢示漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌、癌肉瘤） 手術(shù)分期如同卵巢癌，包括子宮雙附件切除，盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)切除，腹腔細(xì)胞學(xué)檢查，大網(wǎng)膜切除，腹膜表面活檢（包括橫膈下）及腫瘤減滅術(shù)。術(shù)后如為a 期無肌層浸潤，術(shù)后可觀察或化療或腫瘤靶向放療；如為a期有肌層浸潤、b期、期和滿意腫瘤減滅術(shù)后的、期患者，可選擇行：化療腫瘤靶向放療或全盆腹腔放療（3級證據(jù)）陰道近距離放療（3級證據(jù)）；若為不滿意的腫瘤減滅術(shù)后的、期患者則行化療。7. 復(fù)

19、發(fā)、轉(zhuǎn)移或高?；颊叩娜碇委煱に刂委熀突?。激素治療包括芳香酶抑制劑、孕激素類、他莫昔芬等，僅適用于子宮內(nèi)膜樣腺癌。在患者能耐受的情況下，化療推薦多藥聯(lián)合方案?？蛇x擇的方案如順鉑/多柔比星（1 類證據(jù)），順鉑/多柔比星/紫杉醇（1 類證據(jù)），異環(huán)磷酰胺+紫杉醇（用于癌肉瘤，1 類證據(jù)），卡鉑/紫杉醇，單藥如順鉑、卡鉑、多柔比星，脂質(zhì)體阿霉素，紫杉醇、多烯紫杉醇（2b級證據(jù)）、貝伐單抗（2b級證據(jù)）、順鉑/異環(huán)磷酰胺（用于癌肉瘤），異環(huán)磷酰胺單藥（用于癌肉瘤）等。需要注意的是如果有使用紫杉醇的禁忌癥，可使用多烯紫杉醇。當(dāng)患者接受細(xì)胞毒性藥物化療后腫瘤仍發(fā)生進(jìn)展，可考慮使用貝伐單抗。（二）子宮

20、肉瘤1. 術(shù)前處理及治療方式：治療前大致可把子宮肉瘤分為腫瘤局限在子宮或已擴(kuò)散到子宮外：（1）腫瘤局限于子宮： 能手術(shù)者行全宮+雙側(cè)附件切除，子宮外病灶的手術(shù)切除宜個體化，對于生育年齡患者是否行卵巢切除需個體化、可行生育咨詢。不能手術(shù)的患者可選擇行盆腔放療陰道近距離放療和/或化療或激素治療。（2）已知或懷疑子宮外病變：根據(jù)癥狀和指征行mri或ct檢查，是否手術(shù)根據(jù)癥狀、病變范圍、病灶的可切除性來決定，能手術(shù)者行全宮雙附件切除和/或轉(zhuǎn)移病灶的局部切除。不能手術(shù)者見如下（2. 術(shù)后處理）。2. 術(shù)后處理：（1）子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：期可僅觀察或激素治療（2b級證據(jù)）；、和a期行激素治療腫瘤靶向放療；b期行激素治療姑息性放療。（2）子宮平滑肌肉瘤或未分化肉瘤：期可選擇：觀察或考慮化療（2b級證據(jù)）或考慮盆腔放療和/或陰道近距離放療（3級證據(jù)）；和期可選擇：考慮腫瘤靶向放療或考慮化療；a 期行化療和/或放療；b 期行化療姑息性放療。3. 術(shù)