自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)

1、自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)一、概述 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，aih）是一種由針對(duì)肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清自身抗體陽(yáng)性、高免疫球蛋白 g 和/或-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特點(diǎn)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭。aih 的臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至引起急性肝功能衰竭。上世紀(jì) 60 至 80 年代，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，免疫抑制劑治療可顯著改善 aih 患者的生化指標(biāo)及臨床癥狀，甚至能逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而顯著改善患者預(yù)后和生存質(zhì)

2、量。隨著自身抗體和肝活檢組織學(xué)檢查的廣泛開展，我國(guó) aih 患者檢出率逐年增加。aih 已成為非病毒性肝病的重要組成部分，越來越受到我國(guó)消化和肝病學(xué)界專家和臨床醫(yī)師們的關(guān)注。為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)自身免疫性肝炎的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）。本共識(shí)旨在幫助醫(yī)師在 aih 診治工作中做出合理決策。臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解本病的臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)，認(rèn)真分析單個(gè)病例的具體病情，進(jìn)而制訂出全面合理的診療方案。 本共識(shí)采用推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（grade）系統(tǒng)對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（見表 1）和

3、推薦強(qiáng)度等級(jí)（見表 2）進(jìn)行評(píng)估。 二、 流行病學(xué) 女性易患 aih，男女比例約為 1：4。aih 呈全球性分布，可發(fā)生于任何年齡段，但大部分患者年齡大于 40 歲。最近，我國(guó)開展的一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的回顧性調(diào)查（入選患者年齡大于 14 歲）發(fā)現(xiàn)，aih 的峰值年齡為 51 歲（范圍：1477歲），89%為女性患者。北歐白人的平均年發(fā)病率為 1.071.9/100 000，患病率為16.9/100 000，而阿拉斯加居民的患病率可高達(dá) 42.9/100 000。丹麥一項(xiàng)全國(guó)范圍流行病學(xué)調(diào)查顯示，年發(fā)病率為 1.68/100 000，且 aih 的發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì) (4) 。亞太地區(qū)的患病率介于

4、 424.5/100 000 之間，年發(fā)病率在 0.672/100 000之間 。目前，我國(guó)尚缺乏 aih 流行病學(xué)的研究數(shù)據(jù)。 三 、 診斷 （一） 臨床表現(xiàn) aih 臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù) aih 患者起病隱匿，一般表現(xiàn)為慢性肝病。最常見的癥狀包括嗜睡、乏力、全身不適等。體檢可發(fā)現(xiàn)肝大、脾大、腹水等體征，偶見周圍性水腫。約 1/3 患者診斷時(shí)已存在肝硬化表現(xiàn)，少數(shù)患者以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起的嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。少部分患者可伴發(fā)熱癥狀。1020的患者沒有明顯癥狀，僅在體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。這些無癥狀患者進(jìn)展至肝硬化的危險(xiǎn)性與有癥狀患者相近。aih 可在女性妊娠期或產(chǎn)后首次

5、發(fā)病，早期診斷和及時(shí)處理對(duì)于母嬰安全非常重要。 約 25%的 aih 患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，甚至可進(jìn)展至急性肝功能衰竭。部分患者 aih 病情可呈波動(dòng)性或間歇性發(fā)作，臨床和生化異?？勺孕芯徑猓踔猎谝欢螘r(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)，但之后又會(huì)復(fù)燃。這種情況需引起高度重視，因?yàn)檫@些患者的肝組織學(xué)仍表現(xiàn)為慢性炎癥的持續(xù)活動(dòng)，不及時(shí)處理可進(jìn)展至肝纖維化。aih 常合并其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾病如橋本氏甲狀腺炎（1023）、糖尿?。?9）、炎癥性腸病（28）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（25）、干燥綜合征（14）、銀屑病（3）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（12）等。aih 和其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡均為獨(dú)立的疾病類型，若同時(shí)存

6、在可按主要疾病類型處理，糖皮質(zhì)激素劑量以能控制疾病活動(dòng)為主。 （二） 實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 血清生化學(xué) aih 的典型血清生化異常主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ast）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alt）活性升高，而血清堿性磷酸酶（alp）和-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ggt）水平正?；蜉p微升高。應(yīng)該注意的是，血清轉(zhuǎn)氨酶水平并不能精確地反映肝內(nèi)炎癥情況。血清轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蜉p度異常不一定等同于肝內(nèi)輕微或非活動(dòng)性疾病，也不能完全排除 aih 診斷。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)血清膽紅素水平可顯著升高。 2. 免疫學(xué)檢查 （1 ） 血清免疫球蛋白 免疫球蛋白g（igg）和/或-球蛋白升高是aih特征性的血

7、清免疫學(xué)改變之一。血清igg水平可反映肝內(nèi)炎癥活動(dòng)程度，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。因此，該項(xiàng)指標(biāo)不僅有助于aih的診斷，而且對(duì)于檢測(cè)治療應(yīng)答具有重要的參考價(jià)值，在初診和治療隨訪過程中應(yīng)常規(guī)檢測(cè)。由于血清igg水平的正常范圍較寬，部分（5%10%）患者基礎(chǔ)igg水平較低，疾病活動(dòng)時(shí)即使igg水平有所升高，但仍處于正常范圍內(nèi)，而治療后檢測(cè)可見到igg水平的明顯下降。igg4是igg的4個(gè)亞群之一，占正常人血清igg的5%，其抗原親和力差，也缺乏結(jié)合c1q補(bǔ)體的能力。血清igg4大于正常值（135 mg/dl）可作為igg4-相關(guān)疾病包括igg4相關(guān)硬化性膽管炎的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但在aih

8、中的價(jià)值尚不明確。aih患者中血清igm水平一般正常，血清iga水平偶見升高。 （2 ） 自身抗體與分型 大多數(shù) aih 患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。病程中抗體滴度可發(fā)生波動(dòng)，但自身抗體滴度并不能可靠地反映疾病的嚴(yán)重程度。aih 可根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：抗核抗體（ana）和/或抗平滑肌抗體（asma），或抗肝可溶性抗原抗體（抗-sla）陽(yáng)性者為 1 型 aih；抗肝腎微粒體抗體-1 型（抗 lkm-1）和/或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1 型（抗 lc-1）陽(yáng)性者為 2 型 aih。 臨床上，7080的 aih 患者呈 ana 陽(yáng)性，20%30%呈

9、 asma 陽(yáng)性（國(guó)內(nèi)報(bào)道陽(yáng)性率多低于歐美國(guó)家），ana 和/或 asma 陽(yáng)性者可達(dá) 80%90%。ana和 asma 為非器官組織特異性自身抗體，在高滴度陽(yáng)性時(shí)支持 aih 診斷，低滴度陽(yáng)性可見于各種肝病甚至正常人。間接免疫熒光法（iif）可見 ana 在細(xì)胞或組織切片上的熒光模式（核型）以核均質(zhì)型略多見，也常見到多核點(diǎn)型、細(xì)顆粒型及兩種或多種模式混合型。目前尚未發(fā)現(xiàn)不同熒光模式在 aih 中的臨床意義。asma 與多種細(xì)胞骨架成分包括微絲、微管和中間絲反應(yīng)。asma 的主要靶抗原是微絲中的肌動(dòng)蛋白，后者又可分為 g-肌動(dòng)蛋白和 f-肌動(dòng)蛋白。高滴度抗 f-肌動(dòng)蛋白診斷 aih 的特異性較

10、高。研究顯示，asma（1：80）和抗肌動(dòng)蛋白抗體（1：40）與 1 型 aih 患者的血清生化學(xué)和組織學(xué)疾病活動(dòng)度有關(guān)，并預(yù)示治療失敗幾率較高。 ana 是一組自身抗體的總稱，檢測(cè)方法有多種，不同方法所報(bào)告結(jié)果可能存在很大差異。目前，ana 和 asma 檢測(cè)推薦 iif 作為首選方法，檢測(cè)結(jié)果推薦以滴度值表示。在我國(guó)，自身抗體檢測(cè)主要有兩種稀釋體系，不同體系之間的結(jié)果不具有固定的對(duì)應(yīng)關(guān)系。ana 和 asma 滴度越高，與自身免疫性疾病的相關(guān)性越大。ana 陽(yáng)性或陰性但臨床高度疑似自身免疫肝病的患者，建議進(jìn)一步檢測(cè) ana 中的特異性抗體（如 dsdna、ssa/ssb、gp210、sp1

11、00 等）以幫助臨床診斷與鑒別診斷。 抗-sla 對(duì) aih 具有高度診斷特異性，國(guó)內(nèi)外報(bào)道其特異性均接近 100%，但檢出率較低，我國(guó)多中心自身免疫性肝病回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅 6%（16/248）的患者呈抗-sla 陽(yáng)性，明顯低于歐美常見報(bào)道（30%左右）。抗-sla 陽(yáng)性者往往同時(shí)存在 ana。sla 可能具有一定程度的致病性，有報(bào)道認(rèn)為該抗體陽(yáng)性與炎癥較重、進(jìn)展較快、易復(fù)發(fā)等特性有關(guān) 。我國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，aih 患者對(duì) sla抗原表位存在特異性 t 細(xì)胞免疫應(yīng)答，并與肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，有學(xué)者建議將抗-sla 陽(yáng)性者歸為 3 型 aih，但目前國(guó)際學(xué)術(shù)界尚有爭(zhēng)議。 少數(shù) aih 患

12、者（約 34）呈抗 lkm-1 和/或抗 lc-1 陽(yáng)性，可診斷為 2型 aih。抗 lkm-1 陽(yáng)性患者常呈 ana 和 sma 陰性，因此抗 lkm-1 的檢測(cè)可避免漏診 aih。抗 lkm-1 的靶抗原為細(xì)胞色素 p450 2d6，已在 aih 患者肝內(nèi)檢測(cè)到針對(duì)該自身抗原的 cd4 + 和 cd8 + t 細(xì)胞的存在。lc-1 所識(shí)別的靶抗原是亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶-環(huán)化脫氨酶。在 10%的 2 型 aih 患者中 lc-1 是唯一可檢測(cè)到的自身抗體，且抗 lc-1 與 aih 的疾病活動(dòng)度和進(jìn)展有關(guān)。 此外，對(duì)于那些常規(guī)自身抗體陰性卻仍疑診 aih 的患者，建議檢測(cè)其他自身抗體如非典型核周型

13、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（panca）和抗去唾液酸糖蛋白受體抗體（asgpr）等。 3. 肝組織學(xué)檢查 肝組織學(xué)檢查對(duì) aih 的診斷和治療非常重要。肝組織學(xué)檢查的臨床意義包括：（1）可明確診斷、精確評(píng)價(jià)肝病分級(jí)和分期；（2）多數(shù)自身抗體陰性患者（約 10%20%）的血清 igg 和/或 -球蛋白水平升高不明顯，肝組織學(xué)檢查可能是確診的唯一依據(jù)；（3）有助于與其他肝病（如藥物性肝損傷、wilson 病等）鑒別，明確有無與其他自身免疫性肝病如 pbc 和 psc 的重疊存在；（4）可協(xié)助判斷合適的停藥時(shí)機(jī)。肝組織學(xué)仍有輕度界面炎的患者停用免疫抑制劑后 80%以上會(huì)復(fù)發(fā)。因此，建議所有擬診 aih 的

14、患者盡可能行肝組織學(xué)檢查以明確診斷。aih 特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象和小葉中央壞死等。 （1）界面性肝炎 由于門管區(qū)炎癥導(dǎo)致與門管區(qū)或纖維間隔相鄰的肝細(xì)胞壞死，稱為界面性肝炎（interface hepatitis），表現(xiàn)為界面處肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，導(dǎo)致小葉界面呈“蟲蛀”狀改變，舊稱碎屑樣壞死。炎癥細(xì)胞沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸，嚴(yán)重時(shí)可形成橋接壞死。按界面破壞范圍和浸潤(rùn)深度，可分為輕、中、重度界面性肝炎，輕度：局部或少數(shù)門管區(qū)破壞；中度：50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞。中重度界面性肝炎支持aih的診斷。界面性肝炎是aih

15、的組織學(xué)特征之一，但特異性并不高，輕度界面性肝炎也可存在于其他慢性肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、wilson病等。 （2）淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn) aih患者肝組織門管區(qū)及其周圍浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞浸潤(rùn)是aih另一特征性組織學(xué)改變，主要見于門管區(qū)和界面處，有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi)。但漿細(xì)胞缺如并不能排除aih的診斷，約1/3的aih患者可表現(xiàn)為漿細(xì)胞稀少甚至缺如。aih中的漿細(xì)胞主要呈胞漿igg陽(yáng)性，少量為igm陽(yáng)性（pbc中漿細(xì)胞以igm為主）。 （3）肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變（hepatic rosette formation） 肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變是指由數(shù)個(gè)水樣變性

16、的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心有時(shí)可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，形似玫瑰花環(huán)，周圍可見淋巴細(xì)胞包繞，一般見于界面炎周圍。 （4）穿入現(xiàn)象（emperipolesis） 穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞胞漿的組織學(xué)表現(xiàn)，多見于活動(dòng)性界面炎區(qū)域。我國(guó)研究表明，65%的 aih 患者可見穿入現(xiàn)象，顯著高于其他慢性肝病患者，并與 aih 肝內(nèi)炎癥和纖維化程度相關(guān)。穿入的淋巴細(xì)胞主要為 cd8 + t 細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡。 （5）小葉中央壞死 研究顯示，17.5%的 aih 患者在肝活檢組織中可出現(xiàn)小葉中央（第三區(qū)）壞死，可能是 aih 急性發(fā)作的表現(xiàn)之一。它可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可伴隨界面性肝炎和較重的門管區(qū)炎癥。

17、患者往往伴有高膽紅素血癥，及時(shí)的免疫抑制治療緩解后小葉中央壞死可完全消失。 （三） 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床上如遇到不明原因肝功能異常和/或肝硬化的任何年齡、性別患者，均應(yīng)考慮 aih 的可能。國(guó)際自身免疫性肝炎小組（international autoimmune hepatitis group, iaihg）于 1993 制定了 aih 描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于 1999年進(jìn)行了更新（表 3 和表 4）。1999 年更新的積分系統(tǒng)根據(jù)患者是否已接受糖皮質(zhì)激素治療分為治療前和治療后評(píng)分。治療前評(píng)分中臨床特征占 7 分，實(shí)驗(yàn)室檢查占 14 分，肝組織病理學(xué)占 5 分，確診需評(píng)分16 分，101

18、5 分為可能診斷，低于 10 分可排除 aih 診斷。治療后評(píng)分除上述項(xiàng)目外，還包括患者對(duì)治療反應(yīng)（完全或復(fù)發(fā)）的評(píng)分，確診需評(píng)分18 分，1217 分為可能診斷。該系統(tǒng)主要適用于具有復(fù)雜表現(xiàn)患者的診斷，多用于臨床研究。對(duì)包含 983 例患者的 6 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)其診斷準(zhǔn)確性為 89.8。該系統(tǒng)在鑒別“確診性 aih”和膽汁淤積性肝?。╬bc 和 psc）時(shí)有較好的特異性。雖然綜合診斷積分系統(tǒng)診斷 aih 時(shí)具有良好的敏感性和特異性，但較復(fù)雜，難以在臨床實(shí)踐中全面推廣。有鑒于此，2008 年 iaihg 提出了 aih 簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)（表 5）。簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)分為自身抗體、血清

19、igg 水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎等四個(gè)部分，每個(gè)組分最高計(jì) 2 分，共計(jì) 8 分。積分 6 分者為 “可能”的 aih；積分7 分者可確診 aih 。我國(guó)一項(xiàng)總數(shù)為 405 例慢性肝病患者（其中 1 型 aih 患者 127 例）的多中心臨床研究中顯示，簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)確診 aih 的敏感性為 90，特異性為 95，可較好地應(yīng)用于臨床診斷。綜合幾項(xiàng)規(guī)模較大的驗(yàn)證結(jié)果發(fā)現(xiàn)，aih 簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)在診斷“可能”的 aih（即 6 分）時(shí)的中位敏感性為 91%（范圍 65%95%），中位特異性為 94%（范圍 90%98%）；而診斷“明確”的 aih（即7 分）時(shí)，其中位敏感性和特異性分別是 7

20、5.5%（范圍15%87%）、100%（范圍 100%）。但簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)容易漏診部分不典型患者如自身抗體滴度低或陰性和/或血清 igg 水平較低甚至正常的患者。因此，對(duì)于疑似患者而簡(jiǎn)化診斷積分不能確診的患者，建議再以綜合診斷積分系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)估以免漏診 。 （四）鑒別診斷 ana 和 asma 等自身抗體缺乏疾病特異性，低滴度的自身抗體也可見于其他多種肝內(nèi)外疾病如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、wilson 病等肝病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。因此，需進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷（表 6）。 推薦意見： 1. aih 主要 表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化，也可表現(xiàn)為急性 發(fā)作，甚至急性肝

21、功能衰竭。 因此，原因不明的肝功能異?；颊呔鶓?yīng)考慮存在 aih 的可能 （1b ）。 2. 擬診 aih 時(shí)應(yīng)檢測(cè)肝病相關(guān)自身抗體 ，并可根據(jù)自身抗體將將 aih 分為兩型：1 型aih呈 ana 、asma 或抗-sla 陽(yáng)性 ，2 型aih 呈 lkm-1 和/或 lc-1陽(yáng) 性 。 （1b ） 。 3. 擬診 aih 時(shí)應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清 igg 和/ 或- 球蛋白水平， 血清免疫球蛋白水平對(duì)診斷和觀察治療應(yīng)答有重要價(jià)值 （1b ） 。 4. 應(yīng)盡可能對(duì)所有擬診 aih 的患者進(jìn)行肝組織學(xué)檢查以明確診斷 。aih 特征性肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面性肝炎、淋巴- 漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變和

22、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等（1b ）。 5. aih 患者常并發(fā)其他器官或系統(tǒng)性自身免疫性疾?。?c ）。 6. aih 的診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀與體征、血清生化、免疫學(xué)異常 、血清自身抗體以及肝臟組織學(xué)等進(jìn)行綜合診斷 ，并排除其他可能病因 （1a ） 。 7. 簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)可用于我國(guó)aih 患者的臨床診斷 ，具有較高的敏感性和特異性 。但 遇到臨床表現(xiàn)、 血清生化和免疫學(xué)或肝組織學(xué)不典型的病例時(shí)，可使用綜 合評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估 （1b ） 。 8. 診斷aih 時(shí)需注意 與藥物性肝損傷、慢性hcv 感染 、wilson 病和非酒精性脂肪性肝炎等肝臟疾病進(jìn)行鑒別，合并膽汁淤積表現(xiàn)時(shí)需與pbc 、psc 和i

23、gg4相 關(guān)硬化性膽管炎等鑒別 （1a ） 。 四 、 治療 aih 治療的總體目標(biāo)是獲得肝組織學(xué)緩解、防止肝纖維化的發(fā)展和肝功能衰竭的發(fā)生，提高患者的生存期和生存質(zhì)量。臨床上可行的治療目標(biāo)是獲得完全生化緩解即血清轉(zhuǎn)氨酶（alt/ast）和 igg 水平均恢復(fù)正常。研究表明，肝組織學(xué)完全緩解者（ishak 組織學(xué)活動(dòng)指數(shù) hai3）較之未獲得組織學(xué)完全緩解者（hai4）肝纖維化逆轉(zhuǎn)率較高（60% vs 32%，p0.004），長(zhǎng)期生存期也顯著延長(zhǎng)。因此，肝組織學(xué)緩解可能是治療的重要目標(biāo)。 （一） 治療指征 所有活動(dòng)性 aih 患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。

24、具體而言， 1. 中度以上炎癥活動(dòng)的 aih 患者（血清轉(zhuǎn)氨酶水平3uln 、igg1.5 uln），急性（alt 和/或 ast 超過正常上限 10 倍）甚至重癥（伴出凝血異常 inr1.5）應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療，以免出現(xiàn)急性肝功能衰竭； 2. 對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)（血清轉(zhuǎn)氨酶水平3uln、igg 1.5uln）的老年（65歲）患者需平衡免疫抑制治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。暫不啟動(dòng)免疫抑制治療者需嚴(yán)密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)患者可進(jìn)行治療。 3. 從肝組織學(xué)角度判斷，存在中度以上界面性肝炎是治療的重要指征。橋接性壞死、多小葉壞死或塌陷性壞死、中央靜脈周圍炎等特點(diǎn)提示

25、急性或重癥aih，需及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療。輕度界面炎患者可視年齡而區(qū)別對(duì)待。輕度界面性肝炎的老年患者可嚴(yán)密觀察、暫緩用藥，特別是存在免疫抑制劑反指征者。而存在輕度界面炎的年輕患者仍有進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，可酌情啟動(dòng)免疫抑制治療。對(duì)非活動(dòng)性肝硬化 aih 患者則無需免疫抑制治療，但應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪（如每隔 36 月隨訪一次）。 （二）治療方案 1 潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療 aih 患者一般優(yōu)先推薦潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案，聯(lián)合治療可顯著減少潑尼松（龍）劑量及其副作用。潑尼松（龍）可快速誘導(dǎo)癥狀緩解、血清轉(zhuǎn)氨酶和 igg 水平的復(fù)常，用于誘導(dǎo)緩解，而硫唑嘌呤需 68 周才能發(fā)揮最佳免疫

26、抑制效果，多用于維持緩解。最近，歐洲肝病學(xué)會(huì) aih 指南建議在使用潑尼松（龍）2 周出現(xiàn)顯著生化應(yīng)答后再加用硫唑嘌呤，也是一個(gè)值得借鑒的治療策略。聯(lián)合治療特別適用于同時(shí)存在下述情況的 aih 患者如絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)及高血壓患者?；陔S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析研究表明，潑尼松（龍）單藥治療和聯(lián)合治療在初治和復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)緩解中均有效，而維持治療中聯(lián)合治療或硫唑嘌呤單藥治療組的療效優(yōu)于潑尼松（龍）單藥治療。潑尼松（龍）初始劑量為 3040 mg/d，并于 4 周內(nèi)逐漸減量至 1015 mg/d；硫唑嘌呤以 50 mg/d 的劑量維持治療。誘導(dǎo)緩解治療一般推薦如下用藥

27、方案：潑尼松（龍）30 mg 1 周，20 mg 2 周，15mg 4 周，潑尼松（龍）劑量低于 15 mg/d 時(shí)，建議以 2.5 mg/d 的幅度漸減至維持劑量（510 mg/d）；維持治療階段甚至可將潑尼松（龍）完全停用，僅以硫唑嘌呤 50 mg/d 單藥維持。需要強(qiáng)調(diào)的是，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，可根據(jù)血清生化指標(biāo)和igg 水平改善情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，如患者改善明顯可較快減量，而療效不明顯時(shí)可在原劑量上維持 24 周。伴發(fā)黃疸的 aih 患者可先以糖皮質(zhì)激素改善病情，待膽紅素顯著下降后再考慮加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。 2. 潑尼松（龍）單藥治療 潑尼松（龍）單藥治療時(shí)初始劑量一般選

28、擇 4060 mg/d，并于 4 周內(nèi)逐漸減量至 1520 mg/d。初始劑量可結(jié)合患者癥狀、血清轉(zhuǎn)氨酶和 igg 水平特別是肝組織學(xué)炎癥程度進(jìn)行合理選擇。單藥治療適用于合并血細(xì)胞特別是血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（tmpt）功能缺陷者、妊娠或擬妊娠、并發(fā)惡性腫瘤的aih 患者。已有肝硬化表現(xiàn)者多選擇潑尼松（龍）單藥治療并酌情減少藥物劑量。aih“可能”診斷患者也可以單劑潑尼松（龍）進(jìn)行試驗(yàn)性治療。潑尼松可在肝臟代謝為潑尼松龍后發(fā)揮作用，除非肝功能嚴(yán)重受損，兩者作用相似。潑尼松龍可等劑量替代潑尼松，而 4mg 的甲基潑尼松龍相當(dāng)于 5 mg 潑尼松（龍）。 3. 其他替代藥物 布地奈德（bu

29、desonide）是第二代糖皮質(zhì)激素，其在肝臟的首過清除率較高（約 90），6-oh-布地奈德與糖皮質(zhì)激素受體的親和性高，抗炎療效相當(dāng)于潑尼松（龍）的 5 倍，而其代謝產(chǎn)物（16-oh-潑尼松龍）無糖皮質(zhì)激素活性。因此，布地奈德作用的主要部位為腸道和肝臟，而全身副作用較少。來自歐州的多中心臨床研究表明，布地奈德和硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能更快誘導(dǎo)緩解，而糖皮質(zhì)激素相關(guān)副作用顯著減輕，可作為 aih 的一線治療方案。目前多用于需長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松（龍）維持治療的 aih 患者，以期減少糖皮質(zhì)激素的副作用。由于布地奈德與潑尼松一樣作用于激素受體，因此，不推薦用于傳統(tǒng)激素?zé)o應(yīng)答的病例。在肝

30、硬化門脈側(cè)支循環(huán)開放患者中，布地奈德可通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可能有增加門脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，布地奈德不宜在肝硬化患者中應(yīng)用。 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效或不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療副作用的患者，可以選擇二線治療方案，目前已有應(yīng)用嗎替麥考酚酯（mmf）、環(huán)孢素 a、他克莫司、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子a等治療難治性 aih 的報(bào)道。嗎替麥考酚酯（mmf）是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。潑尼松聯(lián)合 mmf 作為 aih 的一線治療，可使 88%的患者出現(xiàn)完全生化應(yīng)答（即血清生化和血清 igg水平恢復(fù)正常），而且生化應(yīng)答往往在治療開始后的 3 個(gè)月內(nèi)。1

31、2%的患者出現(xiàn)部分生化應(yīng)答。臨床上，mmf 在不能耐受硫唑嘌呤治療的患者具有補(bǔ)救治療作用，而對(duì)硫唑嘌呤無應(yīng)答的患者中 mmf 的療效也較差。另外，在膽汁淤積性aih 患者中如糖皮質(zhì)激素療效欠佳也可考慮加用小劑量 mmf 治療，以避免硫唑嘌呤誘導(dǎo)膽汁淤積的副作用。 4. 應(yīng)答不完全的處理 應(yīng)答不完全定義為：經(jīng) 23 年治療后，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、igg 和/或 -球蛋白）和肝組織學(xué)等改善但未完全恢復(fù)正常。免疫抑制治療應(yīng)答不佳或無應(yīng)答者應(yīng)首先考慮 aih 診斷是否有誤和患者對(duì)治療的依從性如何。少數(shù) aih 患者確實(shí)顯示對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答不佳或應(yīng)答不完全，部分患者可能在激素減量

32、過程中或在維持治療過程中出現(xiàn)反跳。病例可酌情短期（一周）給予大劑量甲潑尼龍（4060 mg/d）靜脈輸注，病情緩解后改為口服潑尼松龍治療（3040 mg/d），適當(dāng)放緩減量速度，并加以免疫抑制劑維持治療。潑尼松龍和硫唑嘌呤聯(lián)合治療2年仍未達(dá)到緩解的患者，建議繼用潑尼松龍（510mg/d）+大劑量硫唑嘌呤（最高達(dá) 2 mg/kg/d），1218 月后肝活檢復(fù)查。對(duì)于已接受至少 36 個(gè)月連續(xù)治療但臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)的改善未達(dá)到治療終點(diǎn)的不完全應(yīng)答患者，建議潑尼松或硫唑嘌呤調(diào)整至適合劑量以長(zhǎng)期維持治療，使此類患者處于無癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定的狀態(tài)。 5. 療程、停藥指征和復(fù)發(fā) 免疫抑制治療一般應(yīng)維

33、持 3 年以上，或獲得生化緩解后至少 2 年以上。除完全生化應(yīng)答外，停用免疫抑制劑的指征包括肝內(nèi)組織學(xué)恢復(fù)正常、無任何炎癥活動(dòng)表現(xiàn)，因?yàn)榧词馆p度界面性肝炎的存在也預(yù)示者停藥后復(fù)發(fā)的可能。復(fù)發(fā)可定義為血清轉(zhuǎn)氨酶水平大于 3 倍正常值上限，伴血清 igg 和/或 -球蛋白水平不同程度的升高。停藥后復(fù)發(fā)是 aih 的臨床特點(diǎn)之一，臨床緩解至少 2年的患者在停藥1年后59%的患者需要重新治療，2年后為73%，3年后高達(dá)81%，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括先前需使用聯(lián)合治療方案才能獲得生化緩解者、并發(fā)自身免疫性疾病和年齡較輕者。以單劑免疫抑制劑治療即可獲得長(zhǎng)期完全生化緩解至少 2 年以上的患者獲得持續(xù)緩解的可能性

34、較高。雖然均在正常范圍內(nèi)，較高的血清 alt 和 igg 水平仍與復(fù)發(fā)相關(guān)。所有持續(xù)緩解的患者在停藥時(shí)的 alt 低于正常上限的一半，而 igg 水平低于 12g/l。 停藥后初次復(fù)發(fā)患者，建議再次以初始治療的劑量給予潑尼松（龍）和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，逐漸減量甚至停藥并以硫唑嘌呤（5075 mg/d）維持治療；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可給予小劑量潑尼松（10 mg/d）或嗎替麥考酚酯聯(lián)合長(zhǎng)期維持治療。2次以上復(fù)發(fā)者建議以最小劑量長(zhǎng)期維持治療。 （三）藥物副作用 無論是單用潑尼松（龍）還是與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，所有患者都必須監(jiān)測(cè)相關(guān)的藥物副作用。約 10%的患者可因藥物副作用而中斷治療?？蛇x擇該患者

35、相對(duì)副作用較小的免疫抑制劑進(jìn)行治療，如小劑量糖皮質(zhì)激素、單劑硫唑嘌呤或二線免疫抑制劑嗎替麥考酚酯等，且必須盡量采用能控制疾病活動(dòng)的最低劑量。 1. 糖皮質(zhì)類固醇激素的副作用 長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯副作用，其中除了常見的“cushing體征” （滿月臉、痤瘡、水牛背、向心性肥胖等）以外，糖皮質(zhì)激素還可加重骨質(zhì)疏松導(dǎo)致脊柱壓縮性骨折和股骨頭缺血性壞死等骨病，并與 2 型糖尿病、白內(nèi)障、高血壓病、感染（包括已有的結(jié)核發(fā)生惡化）、精神疾病的發(fā)生有關(guān)。患者由于不能接受其外貌上的變化或肥胖是造成治療中斷的最常見原因（占 47%），其次為骨量減少造成的脊柱壓縮（占27%）和脆性糖尿病（占 20%）等。

36、應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案，盡量減少糖皮質(zhì)激素劑量，并最終過渡至硫唑嘌呤單藥維持治療方案。需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的 aih 患者，建議治療前做基線骨密度檢測(cè)并每年監(jiān)測(cè)隨訪。骨病的輔助治療包括：堅(jiān)持規(guī)律的負(fù)重鍛煉、補(bǔ)充維生素 d3 和鈣質(zhì)，適時(shí)給予骨活性制劑如二磷酸鹽治療。 2. 硫唑嘌呤的副作用 硫唑嘌呤最常見副作用是血細(xì)胞減少，可能與紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (tpmt)活性低有關(guān)。因此，加用硫唑嘌呤的患者需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，特別是用藥的前 3 月。如發(fā)生血白細(xì)胞的快速下降或 wbc 低于 3.510 9 /l 需緊急停用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤的其他副作用包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞性疾病、胰腺

37、炎、嚴(yán)重惡心嘔吐、皮疹等。少于10%的患者在接受硫唑嘌呤（50mg/d）時(shí)會(huì)出現(xiàn)上述副反應(yīng)，一般均可在減量或停用后改善。以下人群不推薦使用硫唑嘌呤：基礎(chǔ)狀態(tài)下已存在血細(xì)胞減少（wbc 3.510 9 /l 或血小板5010 9 /l）、惡性腫瘤、已知 tpmt 功能缺陷等。硫唑嘌呤治療前或治療過程中出現(xiàn)血細(xì)胞減少的 aih 患者，建議檢測(cè)其血 tpmt 活性。 推薦意見： 9. 治療目標(biāo)是獲得 生化緩解（血清轉(zhuǎn)氨酶、igg 和/ 或 - 球蛋白水平均恢復(fù)正常）和 肝 組織學(xué)緩解 ，防止疾病進(jìn)展 （1b ）。 10. 中重度aih 、急性表現(xiàn)、活動(dòng)性肝硬化 等活動(dòng)性aih 患者均建議行免疫抑制治

38、療 （1a ）。 11. 以肝組織學(xué)為依據(jù)，存在中、重度界面性肝炎的患者應(yīng)行免疫抑制治療。輕度界面性肝炎的年輕患者亦推薦行免疫抑制治療 ， 而 存在輕度界面性肝炎的老 年 （ 65 歲） 患者可暫不 予免疫抑制 治療 （1b ）。 12. 對(duì)于無疾病活動(dòng)或自動(dòng)緩解期的aih 、非活動(dòng)性肝硬化可暫不考慮行免疫抑制治療，但應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪（如每隔3 6 月隨訪1 次） （2c ）。 13. 一般選擇 潑尼松（龍） 和 硫唑嘌呤聯(lián)合治療方案 。推薦潑尼松（龍）初始劑量一般 為3040 mg/d ，46 周內(nèi)逐漸減至15 mg/d ， 并以57.5 mg/d 維持 ；硫唑嘌呤劑量為 50 mg/d 或1

39、mg/kg/d ，可嘗試在維持治療中完全停用潑尼松（龍）而以硫唑嘌呤單藥維持治療 （1b ）。 14. 選擇 潑尼松（龍）單藥治療 方案時(shí)， 推薦潑尼松（龍） 初始劑量 一般 為4060mg/d ，并于46 周內(nèi)逐漸減量至1520 mg/d ，以510 mg/d療 劑量維持 治療 （1b） ）。 15. 提倡個(gè)體化治療， 應(yīng) 根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶和igg 恢復(fù)情況調(diào)整潑尼松（龍）的劑量 （1b ）。 16. 對(duì)于硫唑嘌呤應(yīng)答但不能耐受者可考慮在潑尼松（龍） 的基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯（0.51.0 g/d ，分兩次服用），但也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī) 變化 （1b ）。 17. 免疫抑制治療一般應(yīng)維持3 年以

40、上，或獲得生化緩解后至少2 年以上 。建議停藥前行肝組織學(xué)檢查， 肝內(nèi)無炎癥活動(dòng)時(shí)方可考慮 停藥 （1b ）。 18. 停藥后復(fù)發(fā)或維持治療中反跳的aih 患者應(yīng)以初始治療相似的方案進(jìn)行治療，并推薦盡可能聯(lián)合治療并長(zhǎng)期維持 （1c ）。 19. 需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的aih 患者，建議治療前行 基線骨密度測(cè)定 并每年監(jiān)測(cè)隨訪 ， 并適當(dāng) 補(bǔ)充維生素d 和鈣劑 （1b ）。 20. 在治療前已存在血細(xì)胞減少者或肝硬化者， 慎用硫唑嘌呤。硫唑 嘌呤用藥過程中也應(yīng)注意檢測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，防止骨髓抑制的發(fā)生。 有條件的情況下可檢 測(cè)tpmt 基因型或 活性 以指導(dǎo)臨床用藥 （1b ）。 （ 四 ）

41、肝移植術(shù) aih 患者如出現(xiàn)終末期肝病或急性肝功能衰竭等情況需考慮進(jìn)行肝移植術(shù)。重癥 aih 可導(dǎo)致急性或亞急性肝功能衰竭，如短期（往往 1 周）的糖皮質(zhì)激素治療療效不明顯時(shí)，需及時(shí)與肝移植中心聯(lián)系，以免失去緊急肝移植術(shù)機(jī)會(huì)。另一種情況是失代償期肝硬化患者，其移植指征與其他病因?qū)е碌母斡不嗨疲ǚ磸?fù)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳，終末期肝病模型（meld）15 分或 child-pugh 積分10，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌。選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行肝移植術(shù)十分關(guān)鍵，應(yīng)盡早做好肝移植術(shù)準(zhǔn)備，而不是出現(xiàn)終末期肝病嚴(yán)重并發(fā)癥再開始

42、評(píng)估，因?yàn)槁蛹备喂δ芩ソ邔?dǎo)致多器官衰竭（mof）往往使患者失去進(jìn)行肝移植術(shù)的機(jī)會(huì)。歐洲 991 例因 aih 行肝移植術(shù)患者 1 年患者生存率為88%，移植物生存率 84%，5 年患者生存率 80%，移植物生存率 72%，與 pbc和 psc 患者預(yù)后相似。 20%的 aih 患者在肝移植后會(huì)再次發(fā)病，中位診斷時(shí)間為肝移植術(shù)后 26 個(gè)月。nih 肝移植數(shù)據(jù)庫(kù)的 hla 匹配分析表明，hla-dr 位點(diǎn)的不匹配是復(fù)發(fā)性 aih 的主要危險(xiǎn)因素。術(shù)前較高的血清 igg 水平、移植肝的中重度炎癥與aih 復(fù)發(fā)有關(guān)，提示術(shù)前未能完全抑制疾病活動(dòng)度是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一 。因此，aih 患者在肝移植術(shù)

43、后的免疫抑制方案應(yīng)兼顧抗排異反應(yīng)和防止 aih 復(fù)發(fā)?？稍跇?biāo)準(zhǔn)抗排異方案基礎(chǔ)上以小劑量潑尼松龍長(zhǎng)期維持，必要時(shí)加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。 少數(shù)患者（6%10%）非 aih 患者在肝移植后出現(xiàn)類似 aih 的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，稱為“新發(fā)（de novo）”aih。成人“新發(fā)”aih 在 hcv 相關(guān)肝硬化經(jīng)肝移植術(shù)后 hcv 接受干擾素和病毒唑治療后報(bào)道較多，但診斷相當(dāng)困難(32) 。我國(guó)學(xué)者曾報(bào)道過 1 例 “新發(fā)”aih 患者，該患者因 hcv 相關(guān)肝硬化在肝移植術(shù)后接受了 1 年的干擾素-2b 和病毒唑聯(lián)合抗病毒治療后出現(xiàn) aih 樣特征。由于其血清 igg4 顯著增高，肝組織上 igg4

44、陽(yáng)性漿細(xì)胞顯著增加，因此將其定義為 igg4 相關(guān)“新發(fā)”aih。 推薦意見： 21. aih 患者的肝移植指征包括：（1 ）終末期肝病經(jīng)內(nèi)科處理療效不佳 者 ；（2 ）急性肝功能衰竭經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療1 周后 病情無明顯改善甚至惡化者 （1b）。 22. 肝移植術(shù)后aih 復(fù)發(fā)的患者建議在抗排異治療方案基礎(chǔ)上加用潑尼松（龍）或 硫唑嘌呤。因其他病因進(jìn)行肝移植患者如 出現(xiàn)aih 樣生化和肝組織學(xué)表現(xiàn) ， 需考慮 “ 新發(fā) ”aih （de novo aih ）的可能性 （1c ）。 五 、aih 特殊臨床表型的處理 aih 臨床表現(xiàn)多樣，大多表現(xiàn)為慢性肝病，但也可表現(xiàn)為急性發(fā)作、急性和慢性肝功能

45、衰竭等。特殊人群如兒童、老年、孕婦也具有不同的臨床特點(diǎn)。因此，我們需充分認(rèn)識(shí)aih 的異質(zhì)性和特殊性，并采取適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴?1. 急性起病和急性肝功能衰竭 急性起病的 aih 包含兩種形式: 慢性疾病基礎(chǔ)上的急性惡化和真正意義上的無慢性疾病表現(xiàn)的急性 aih 。典型的 aih 呈慢性病程，但高達(dá) 25%的 aih患者可表現(xiàn)為急性起病，其中小部分可進(jìn)展為自身免疫性急性肝衰竭（ai-alf）。急性起病的 aih 通常表現(xiàn)為病程短（30 天）且沒有既往明確肝臟疾病史，臨床癥狀明顯（如黃疸、疲乏、發(fā)熱、惡心、全身不適等），血清學(xué)明顯異常（血清 alt 高于正常上限 5 倍以上，膽紅素水平2 mg/d

46、l)。小葉中央壞死（cn）是急性起病 aih 的肝組織學(xué)特征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有助于早期診斷和干預(yù)。在 iaihg提出的綜合和簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)中，自身抗體和血清 igg 水平是診斷 aih 的兩個(gè)重要因素，而急性起病 aih 往往缺少這兩個(gè)重要特征。簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)只能診斷出24%的急性aih患者，而綜合診斷積分系統(tǒng)則可診斷出40%的急性aih患者。美國(guó)急性肝功能衰竭協(xié)作網(wǎng)報(bào)告表明，10%的急性肝衰竭患者是由 aih引起，另有 30%的急性肝功能衰竭患者表現(xiàn)為“血清陰性”，其中有一部分可能為aih。 來自日本的資料顯示，早期足量靜脈使用甘草酸制劑可緩解急性發(fā)作性 aih的進(jìn)展。因此，甘草酸制劑可作為初

47、始治療在啟動(dòng)特異性治療前安全有效地用于不明原因的急性肝炎 。短期大劑量糖皮質(zhì)激素（60 mg/d）治療對(duì) 36%100%的急性起病 aih 患者有效，治療反應(yīng)的差異與開始治療的是否及時(shí)有關(guān)。肝組織學(xué)上有 cn 的急性起病 aih 患者傾向于對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但有報(bào)道指出急性起病的 aih 與普通 aih 相比，更容易產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素抵抗。急性起病aih 患者對(duì)激素的反應(yīng)與預(yù)后密切相關(guān)。使用糖皮質(zhì)激素治療 2 周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)沒有出現(xiàn)改善并且組織學(xué)上出現(xiàn)肝臟多小葉壞死的急性 aih 患者，往往預(yù)后極差。如果患者的高膽紅素血癥沒有改善甚至加重，預(yù)示早期死亡率極高甚至達(dá) 100%。終末期肝病模型（

48、meld）能有效能評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及定量分析病情的改善或惡化。當(dāng) meld 評(píng)分 12 分時(shí)，有 97% 敏感性和 68% 的特異性提示患者可能激素治療失敗。因此，臨床上可使用 12 周糖皮質(zhì)激素療法來判斷是否需繼續(xù)激素治療，同時(shí)必須進(jìn)行 meld 評(píng)分，判斷是否需要肝移植術(shù)。 2. 膽汁淤積型 aih aih 患者可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)，約 20%的膽汁淤積型（血清膽紅素40mol/l）aih 患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無應(yīng)答，并與死亡率和肝移植率顯著增高相關(guān)。治療失敗的最佳預(yù)測(cè)因素是糖皮質(zhì)激素治療 1 周前后 meld-na 和 ukeld的變化。早期識(shí)別無應(yīng)答者有助于及時(shí)增加免疫抑制劑劑量以防止臨床惡

49、化或及時(shí)轉(zhuǎn)入肝移植中心。熊去氧膽酸（udca）可有效緩解患者膽汁淤積表現(xiàn)，可聯(lián)合使用。膽汁淤積型 aih 患者在初期應(yīng)避免使用硫唑嘌呤以免加重膽汁淤積，可先使用大劑量糖皮質(zhì)激素（如 4060 mg/d）緩解病情，可在血清膽紅素顯著下降后再加用硫唑嘌呤聯(lián)合治療。 3. 自身抗體陰性 aih 血清自身抗體是 aih 的免疫學(xué)特征之一，約 10%的 aih 患者常規(guī)自身抗體檢測(cè)呈陰性，該類患者常常血清 igg 水平升高幅度較小甚至正常，這給 aih 的診斷帶來很大困難，但肝組織學(xué)仍可見界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn)、玫瑰花環(huán)改變等 aih 特征性改變。因此，疑似自身抗體陰性 aih 時(shí)強(qiáng)烈建議行肝活檢

50、術(shù)以明確診斷，有時(shí)肝組織學(xué)表現(xiàn)是其唯一確診依據(jù)。這類患者可予糖皮質(zhì)激素單藥治療或聯(lián)合治療，對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答往往與典型 aih 相似。 4. aih 相關(guān)肝硬化 約 1/3 的 aih 患者在診斷時(shí)已存在肝硬化表現(xiàn)?；顒?dòng)性肝硬化患者仍有免疫抑制治療的指征。治療方案以選擇糖皮質(zhì)激素單藥治療為宜，適當(dāng)減少潑尼松（龍）初始劑量（2030 mg/d），同時(shí)注意消化道出血和/或感染等并發(fā)癥的發(fā)生。aih 相關(guān)肝硬化患者應(yīng)每 6 月隨訪一次血清甲胎蛋白和腹部超聲檢查以排除肝細(xì)胞癌的可能。當(dāng) aih 相關(guān)肝硬化出現(xiàn)腹水等并發(fā)癥，提示進(jìn)入失代償期。此階段需仔細(xì)評(píng)估糖皮質(zhì)激素可能的副作用如消化道出血、肺部感染

51、和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的可能性。如疾病仍有明顯活動(dòng)如血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高、血清 igg 水平顯著增高，在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素（1520 mg/天）口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量（57.5 mg/d）。部分患者可獲得生化應(yīng)答，腹水等并發(fā)癥好轉(zhuǎn)而轉(zhuǎn)入代償期并獲得長(zhǎng)期緩解。如療效不佳或無法耐受糖皮質(zhì)激素治療需盡早與肝移植中心聯(lián)系進(jìn)行肝移植治療。 5. 重疊綜合征 患者同時(shí)或在病程的不同階段存在兩種自身免疫性肝病的臨床、血清學(xué)、組織學(xué)特征，稱為自身免疫性肝病重疊綜合征（簡(jiǎn)稱重疊綜合征），以 aih-pbc重疊綜合征最為多見。iaihg 提出，aih 的積分系統(tǒng)最初目標(biāo)是

52、用于診斷 aih，并不適用于重疊綜合征的診斷，主張將自身免疫性肝病分類為 aih、pbc、psc、小膽管 psc，而重疊綜合征并非獨(dú)立疾病，目前缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。重疊綜合征診斷和處理思路可參見圖 4。 （1）aih-pbc 重疊綜合征 原發(fā)性膽汁性肝硬化（pbc）是一種以小葉間膽管非化膿性破壞性膽管炎為特征的自身免疫性肝病。由于疾病早中期并無肝硬化表現(xiàn)，建議將疾病名稱改為原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis），仍保留 pbc 縮寫，以更精確反映疾病特點(diǎn)，緩解患者心理壓力。aih-pbc 重疊綜合征占所有 pbc 患者的5%15%。2008 年

53、chazouilleres 等提出了 aih-pbc 重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)（巴黎標(biāo)準(zhǔn)），即 aih 和 pbc 三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各二項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)。aih 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶5 倍的正常值上限；血清 igg2 倍的正常上限或血清 asma 陽(yáng)性；肝臟組織學(xué)提示中重度界面性肝炎。pbc 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清 alp2 倍的正常值上限或血清 -gt5 倍的正常值上限；血清 ama陽(yáng)性；肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為非化膿性破壞性膽管炎。來自歐美的研究表明，巴黎標(biāo)準(zhǔn)用于診斷aih-pbc重疊綜合征的敏感性和特異性分別達(dá)到92%和97%。我國(guó)研究表明，血清 igg 水平1.3uln 診斷激素敏感性 pbc

54、 的敏感性為 60%，特異性為 97%。88%激素敏感的 pbc 患者滿足 aih 簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)的“確診”標(biāo)準(zhǔn)（7 分）。 目前多數(shù)學(xué)者建議以潑尼松（龍）和熊去氧膽酸（udca）進(jìn)行聯(lián)合治療，可能有利于緩解病情，改善患者預(yù)后。潑尼松（龍）聯(lián)合 udca 治療不能緩解或潑尼松（龍）副作用明顯者，可加用免疫抑制劑如硫唑嘌呤。歐洲多中心研究結(jié)果顯示，88 例 pbc-aih 重疊綜合征患者中，37%對(duì) udca 單劑治療無應(yīng)答，重度界面性肝炎是無應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。udca 和免疫抑制聯(lián)合治療在 73%初始治療或?qū)?udca 單劑治療無應(yīng)答的患者中有效，而進(jìn)展期纖維化與對(duì)聯(lián)合治療無應(yīng)答有關(guān)。二線免疫

55、抑制劑（環(huán)孢素 a、他克莫司和嗎替麥考酚酯）可誘導(dǎo) 54%的對(duì)初始免疫抑制無應(yīng)答的患者獲得生化緩解。我國(guó)最新研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素和 udca 聯(lián)合治療可顯著改善重疊綜合征患者的短期預(yù)后 (49) 。相關(guān)內(nèi)容詳見原發(fā)性膽汁性肝硬化（膽管炎）診斷和治療共識(shí)。 （2）aih-psc 重疊綜合征 原發(fā)性硬化性膽管炎（psc）是一種較為少見的慢性膽汁淤積性肝病，其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化，引起膽管變形和節(jié)段性狹窄，病情呈進(jìn)行性發(fā)展，最終導(dǎo)致膽汁性肝硬化及肝功能衰竭。aih-psc 重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)是相加性的，即在明確的 psc 診斷的基礎(chǔ)上，同時(shí)存在 aih 特征性臨床表現(xiàn)（血清轉(zhuǎn)氨酶和

56、igg 水平顯著升高）和肝組織學(xué)特征（中重度界面性肝炎等）。aih-psc 重疊綜合征患者 udca（1520 mg/kg）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍）治療，可改善患者血清生化指標(biāo)，但是組織學(xué)及長(zhǎng)期療效未得到證實(shí)。相關(guān)內(nèi)容詳見原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療共識(shí)。 6. aih 合并病毒性肝 病aih 合并慢性病毒性肝炎常難以識(shí)別和確診，容易造成延誤診斷，大多數(shù)患者診斷時(shí)合并肝硬化。在 25 例合并病毒性肝炎的 aih 患者中， 20 （80%）合并hcv，5 （20%）合并 hbv 感染。我國(guó) aih 患者 hbsag 陽(yáng)性率僅為 0.83%，pbc患者為1.02%，顯著低于非自身免疫病患者（4.

57、58%），但不能完全排除在hbsag陽(yáng)性患者中自身免疫性肝病被低估的可能性。肝組織學(xué)對(duì)于診斷和鑒別診斷顯得非常重要，綜合診斷積分系統(tǒng)顯然優(yōu)于簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)。 aih 合并 hbv 感染者先以核苷（酸）類似物口服抗病毒治療，然后再開始免疫抑制治療。而 aih 合并 hcv 感染患者首先考慮免疫抑制劑進(jìn)行治療，獲得生化緩解后再考慮使用長(zhǎng)效干擾素-a等抗病毒治療。daa 治療方案的出現(xiàn)為hcv 合并 aih 患者的處理帶來新的機(jī)遇，小分子抗病毒藥物和糖皮質(zhì)激素可同時(shí)使用。 7. 妊娠期 aih aih 患者妊娠過程中，可予小劑量潑尼松（龍）510 mg/d 維持治療。aih患者有較高的胎兒流產(chǎn)及早產(chǎn)的可能性，胎兒死亡率達(dá) 19%，大多發(fā)生在