Cleaning_Validation_Protocol-激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案

1、livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線線灌裝系統(tǒng)灌裝系統(tǒng)清潔驗清潔驗證證方案方案 page 1 of 43 清潔驗證方案清潔驗證方案 cleaning valid

2、ation protocol 設(shè)備名稱 equipment name 灌裝系統(tǒng) filling system 清洗sop 編碼 cleaning sop id sop-ps01-030-01 生產(chǎn)線 production line 激素凍干粉針生產(chǎn)線 lyophilized powder for injection(hormone) production line 建筑樓 building no p10 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp-

3、ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線線灌裝系統(tǒng)灌裝系統(tǒng)清潔驗清潔驗證證方案方案 page 2 of 43 prepared by 起草 title 職務(wù) name 姓名 signature 簽字 date 日期 生產(chǎn) production 劉麗平 質(zhì)量控制 qc 楊雯 reviewed by 審核 title 職務(wù) name 姓名 signature

4、 簽字 date 日期 生產(chǎn) production 周蓓 質(zhì)量控制 qc 劉玉輝 驗證 validation 黎維尚 質(zhì)量保證 qa 付小蓉 approved by 批準(zhǔn) title 職務(wù) name 姓名 signature 簽字 date 日期 質(zhì)量受權(quán)人 qp 王銳 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyoph

5、ilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線線灌裝系統(tǒng)灌裝系統(tǒng)清潔驗清潔驗證證方案方案 page 3 of 43 revision history 修訂歷史紀(jì)錄修訂歷史紀(jì)錄 revision 版本 date of version 修訂日期 description of change 變更描述 revised by 修訂人 012010 年 5 月 19 日新制定劉麗平 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集

6、團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線線灌裝系統(tǒng)灌裝系統(tǒng)清潔驗清潔驗證證方案方案 page 4 of 43 table of contents 目錄目錄 1. introduction 引言引言.6 1.1 summarize概述.6 1.2 scope范圍.6 2. purpose

7、驗證目的驗證目的.6 3.responsibility 人員職責(zé)人員職責(zé).6 4. applicable regulations and codes referred 適用的法規(guī)和指南適用的法規(guī)和指南.7 5. abbreviation and definition 縮寫與定義縮寫與定義.8 6. change control 變更控制變更控制.8 7. relevant document 相關(guān)文件相關(guān)文件.8 8. per-execution signature list/training verification 方案實施前簽名表方案實施前簽名表/培訓(xùn)確認培訓(xùn)確認 .9 9. system

8、 description 系統(tǒng)描述系統(tǒng)描述.9 10. product group description 產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述.10 11. cleaning and sterilization procedure 清洗滅菌規(guī)程清洗滅菌規(guī)程.10 12.sampling procedure 取樣程序取樣程序.10 12.1 swab sampling 擦拭取樣.10 12.2 rinse sampling淋洗水取樣.13 12.3 sampling plan取樣計劃.14 12.4 result connection 數(shù)據(jù)收集 .15 13. acceptance criteria 接受標(biāo)準(zhǔn)接受

9、標(biāo)準(zhǔn).15 13.1 visible residue可見殘留物.15 13.2 swab acceptance criteria擦拭取樣限度 .15 13.3 rinse water淋洗水.20 14.testing procedure 檢測程序檢測程序.20 14.1 toc 限度計算 .20 14.2 驗證內(nèi)容.21 14.3 樣品測定.22 15. deviation log 偏差記錄偏差記錄.22 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp-

10、 ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 5 of 43 16. deviation report 偏差報告偏差報告.22 17. final conclusion 最終結(jié)論最終結(jié)論.22 18. cycles validation 驗證周期驗證周期.22 19. appendix list 附錄清單

11、附錄清單.23 20 attachments 附件附件.38 20.1 attachments 1copy of swab sampling records and testing results. 擦拭 取樣記錄和測試結(jié)果的復(fù)印件.38 20.2 attachments 2copy of rinse sampling records and testing results. 淋洗 水取樣記錄和測試結(jié)果的復(fù)印件.39 20.3 attachments 3schematic diagram for rinse 淋洗水取樣示意圖.40 20.4 attachments 4schematic dia

12、gram for swab 擦拭取樣點示意圖.41 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 6 of 43 1

13、. introduction 引言引言 1.1 summarize 概述 根據(jù) gmp 要求，在每次更換品種、批號及生產(chǎn)工序完成后，要嚴格按照清洗規(guī)程對設(shè) 備、容器及生產(chǎn)場地進行清洗或滅菌，該過程為從設(shè)備表面上去除可見及不可見的物質(zhì)的過 程，這些物質(zhì)包括活性成分（fsh、hcg 及 hmg） ，以及生產(chǎn)用輔料（甘露醇、右旋糖酐 40、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉） ，為了正確評估清洗程序的效果，需定期對直接接觸藥物的 設(shè)備表面進行清洗驗證。 1.2 scope 范圍 該文件僅適合激素類凍干粉針車間與藥液直接接觸的灌裝系統(tǒng)的清洗驗證，并確認各系 統(tǒng)按照規(guī)定的清洗要求進行清洗后，其清洗效果符合中國、歐盟

14、和 fda 的 gmp 要求。 2. purpose 驗證目的驗證目的 2.1 通過驗證確認激素類凍干粉針車間灌裝系統(tǒng)在生產(chǎn)結(jié)束時，按照灌裝用器具清潔與滅 菌規(guī)程進行清潔、滅菌后，設(shè)備上的殘留物（可見的與不可見的，包括前一產(chǎn)品的殘留物 或清洗過程中的殘留物）及微生物限度達到了規(guī)定的清潔驗證的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，不會對將生產(chǎn)的 下一批產(chǎn)品造成污染及交叉污染。 2.2 為再驗證提供數(shù)據(jù)支持。 3.responsibility 人員職責(zé)人員職責(zé) production 生產(chǎn) 準(zhǔn)備和執(zhí)行方案 在最終確認報告中總結(jié)試驗結(jié)果 為方案試驗執(zhí)行提供支持 為方案實施提供支持 提供支持驗證的相關(guān)文件，如 sops 方案和相關(guān)

15、 sop 等文件培訓(xùn) 記錄相關(guān)方案的修訂和偏差 記錄和檢查方案實施過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù) 根據(jù)變更控制，偏差的要求，制定有關(guān)報告，進行相關(guān)的調(diào)查、糾正及預(yù)防 準(zhǔn)備最后驗證總結(jié)報告 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production l

16、ine 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 7 of 43 審核和批準(zhǔn)相關(guān)方案的修訂和偏差 審核和批準(zhǔn)驗證試驗結(jié)果和驗證總結(jié)報告 quality control (qc) 質(zhì)量控制 完成所有驗證方案所要求的驗證測試，出具檢測報告 參與有關(guān)的驗證 qc 人員培訓(xùn) 提供支持驗證的相關(guān)文件，如檢驗 sops 根據(jù)變更控制，偏差的要求，制定有關(guān)報告，參與相關(guān)的調(diào)查、糾正及預(yù)防 審核和批準(zhǔn)相關(guān)方案的修訂和偏差 審核和批準(zhǔn)相關(guān)驗證試驗結(jié)果和驗證總結(jié)報告 協(xié)助偏差的解決 quality assurance(qa) 質(zhì)量保證 審核和批準(zhǔn)所有驗證方案

17、審核和批準(zhǔn)所有驗證總結(jié)報告 審核和批準(zhǔn)驗證過程中發(fā)生的所有偏差、變更等 qualified person(qp) 質(zhì)量授權(quán)人 最終審核和批準(zhǔn)所有驗證方案 最終審核和批準(zhǔn)所有驗證總結(jié)報告 最終審核和批準(zhǔn)驗證過程中發(fā)生的所有偏差、變更等 4. applicable regulations and codes referred 適用的法規(guī)和指南適用的法規(guī)和指南 a、 cgmp current good manufacturing practice guide of automated systems in pharmaceutical manufacture. 現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 b、 21c

18、fr part 11 electronic records; electronic signatures, 21cfr part 11 電子記錄； 電子簽名 c、 gmp requirement of china 中國：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 d、 gmp requirement of eu 歐盟：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 e、 chinese pharmacopeia 中國藥典 f、 us pharmacopeia 美國藥典 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.

19、編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 8 of 43 g、 eu pharmacopeia 歐洲藥典 5. abbreviation and definition 縮寫與定義縮寫與定義 name 縮寫 description 注釋 swab擦拭取樣 rinse淋洗水取樣 bsb 產(chǎn)

20、品的最小投料量 ldd最大日治療劑量 h回收率 mtddminimum therapy daily dose最低日治療劑量。 sfsafety factor安全因子 toctotal organic carbon總有機碳 table 1 表表 1 6. change control 變更控制變更控制 一旦性能確認總結(jié)報告完成并獲得批準(zhǔn)， “變更控制”將從通過清潔驗證生效的修訂/偏差表 控制轉(zhuǎn)為經(jīng)質(zhì)量部變更控制程序控制，因而，會影響到關(guān)鍵部件及其操作的硬件系統(tǒng)和控制 / 軟件系統(tǒng)變更，必須按批準(zhǔn)的qa 變更控制管理程序執(zhí)行。 7. relevant document 相關(guān)文件相關(guān)文件 檢查以下文

21、件/資料，并確認其完整、齊全，并且符合 gmp 要求。 文件文件/資料資料文件編碼文件編碼 灌裝用器具清潔與滅菌規(guī)程sop-ps01-030 灌裝器拆卸與安裝規(guī)程sop-ps01-041 fof4/9 濕熱滅菌柜操作規(guī)程 sop-ps01-031 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powde

22、r for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 9 of 43 toc 檢測儀標(biāo)準(zhǔn)操作程序 sop-i025 注射用水檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程sop-l0003 工藝用水取樣操作規(guī)程sop-l005 表面微生物測試操作規(guī)程sop-l010 table 2 表表 2 8. per-execution signature list/training verification 方案實施前簽名表方案實施前簽名表/培訓(xùn)確認培訓(xùn)確認 所有與執(zhí)行方案有關(guān)的人員要在“方案實施前簽名表/培訓(xùn)

23、確認表”中登記簽字和登記 日期。培訓(xùn)文件將在這個表上被引用。 9. system description 系統(tǒng)描述系統(tǒng)描述 灌裝系統(tǒng)主要為激素類凍干粉針車間灌裝工序使用的設(shè)備，其中灌裝系統(tǒng)主要由 1 個藥 液緩沖罐、陶瓷活塞泵、分液器、閥門、針頭、及相應(yīng)的連接管道組成。功能系統(tǒng)中與藥液 直接接觸的表面材質(zhì)主要為 aisi316l 不銹鋼材料。 藥液完成混合配制后，經(jīng)除菌過濾轉(zhuǎn)移至灌裝緩沖罐，再流經(jīng)分液器、陶瓷活塞泵由針 頭注入瓶內(nèi)，最終完成灌裝操作。 設(shè)備關(guān)鍵部件（直接接觸藥液的部件）材質(zhì)清單見表 3： 序號部件材質(zhì) 1灌裝機緩沖罐aisi316l 不銹鋼材料 2針頭aisi316l 不銹鋼材

24、料 3活塞泵陶瓷 4閥門aisi316l 不銹鋼材料 5分液器aisi316l 不銹鋼材料 6相應(yīng)的連接管道aisi316l 不銹鋼材料 table 3 表表 3 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激

25、素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 10 of 43 10. product group description 產(chǎn)品描述產(chǎn)品描述 激素類凍干粉針車間目前計劃生產(chǎn)的品種有三個，分別為注射用尿促性素、注射用尿促 卵泡素以及注射用絨促性素，各品規(guī)的處方詳見下表（以 10000 瓶計）： 注射用尿 促卵泡素 注射用絨促性素注射用尿促性素 原輔料 名稱 75 單位1000單位2000單位5000單位 75 單 位 150 單 位 主藥97.5萬單位 1000萬單 位 2000萬單 位 5000萬單 位 75 萬 單位 150 萬 單位 甘露醇1

26、12g112g112g112g 112g112g 右旋糖酐28g28g28g28g 28g28g na2hpo4 1.06g1.39g1.39g1.39g 1.06g1.06g nah2po4 1.51g1.22g1.22g1.22g 1.51g1.51g 注射用水 加至 7.00kg7.00kg7.00kg7.00kg 7.00kg7.00kg table4 表表 4 11. cleaning and sterilization procedure 清洗滅菌規(guī)程清洗滅菌規(guī)程 設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后，按照灌裝用器具清潔與滅菌規(guī)程進行清洗、滅菌，將系統(tǒng)按照 灌裝器拆卸與安裝規(guī)程進行拆卸，后傳至 c 級區(qū)

27、域的器具清洗消毒間，先由純化水浸 泡，再經(jīng)純化水逐件沖洗，最后使用注射用水精洗，在層流下晾干后于熱壓滅菌柜內(nèi)進行滅 菌，滅菌操作完全按照fof4/9 濕熱滅菌柜操作規(guī)程進行，以用于下一批產(chǎn)品生產(chǎn)。 12.sampling procedure 取樣取樣程序程序 12.1 swab sampling 擦拭取樣 12.1.1 sampling tool 取樣工具 取樣用物品及數(shù)量如表 5： 序號物品數(shù)量 1 低toc取樣用棉簽100個 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document

28、 no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 11 of 43 2 低toc取樣瓶100個 3 低toc水若干 4 不銹鋼鑷子 2 table 5 表表 5 12.1.2 sampling technique 取樣技術(shù) 選用適當(dāng)?shù)娜軇櫇衩藓?，后使用該棉簽對設(shè)備或器具的內(nèi)表面的進行

29、取樣，取樣面積 為 100cm2 ,然后將樣品放于低 toc 取樣瓶中。 詳細的取樣流程見圖 2 中描述： figure 2 圖 2 10cm 10cm livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干

30、粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 12 of 43 pretreat the swab(s) in the sample solvent 將無菌棉簽浸泡在取樣用溶劑中，進行預(yù)處 理。 squeeze the swab(s) 擠壓除去多余溶劑。 swab the surface of the tested coupon firmly, （1010）100cm2,and evenly in a back-and-forth motion(one stroke backward and one stoke foward). 然后將取樣棉花球按在（10

31、10）100cm2面積內(nèi)的取樣表 面上平穩(wěn)地來回擦拭（在向前移動的同時將其從一邊移動 到另一邊） 。 swab horizontally with one side of the swab. swab vertically with the other side of the swab. 使用一面進行水平擦拭。 使用另一面進行垂直擦拭。 as shown in figure 2 如圖表 2 中描述 cut off the handle of the swab into a centrifuged tube。切斷棉簽放入試管中。 use of sample solvent (also calle

32、d recovery solvent or extractable solvent) to extract the drug residue. 使用取樣溶劑提取殘留藥物。 analyze the sample. 樣品分析。 use a second swab. 使用下一個棉簽。 figure 1 圖 1 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for fillin

33、g system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 13 of 43 12.1.3 sampling locations 取樣部位 依據(jù)表 6 中取樣點及取樣數(shù)量進行取樣： no 序號 sampling location 取樣部位 sampling quantity 取樣數(shù)量 sample id 樣品編碼 inspection item 檢查項目 comment 備注 1 緩沖罐管壁 （高） 1 fs01+取樣頻

34、 次 toc 2 緩沖罐管壁 （中） 1 fs02+取樣頻 次 toc 3 緩沖罐管壁 （低） 1 fs03+取樣頻 次 toc 4緩沖罐出料口1 fs04+取樣頻 次 toc 取樣部位的具 體位置請參考 “schematic diagram for swab 擦 拭取樣點示意 圖”。 table 6 表表 6 12.2 rinse sampling 淋洗水取樣 12.2.1 sampling tool 取樣工具 取樣用物品及數(shù)量如表 7： no序號material物品quantity 數(shù)量 1 無菌帶塞錐形瓶（500ml） 30 2 無菌手套 10 table 7 表表 7 12.2.2 s

35、ampling method 取樣方法 最終清洗水取樣方法應(yīng)用于灌裝系統(tǒng)中不能直接擦拭的部位，如：設(shè)備間連接管道、藥 液輸送管道、針頭內(nèi)表面等部件，在清洗將結(jié)束時取最后淋洗水作為檢查樣品。 12.2.3 sampling locations 取樣部位 取樣部位及選擇依據(jù)如8 表： nosampling sampling sample idinspection livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning va

36、lidation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 14 of 43 序 號 location 取樣部位 quantity 取樣量 樣品編碼 item 檢查項目 comment 備注 1 rubber pipe 膠管 1個水樣，各 500ml fr01+取樣頻次 澄清度、ph值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 2needle針頭1 1個水樣，各 500ml fr02+取樣

37、頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 3needle針頭2 1個水樣， 500ml fr03+取樣頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 4needle針頭3 1個水樣， 500ml fr04+取樣頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 5piston活塞泵1 1個水樣， 500ml fr05+取樣頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 6piston活塞泵2 1個水樣，各 500ml fr06+取樣頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 7piston活塞泵3 1個水樣，各 500ml fr07+取樣頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 8 ss pipe 不銹鋼管道 1個水

38、樣， 500ml fr08+取樣頻次 澄清度、ph 值及 電導(dǎo)率、內(nèi)毒素 各取樣部位的 具體位置請參 考 “schemati c diagram for rinse淋 洗水取樣示意 圖” table 8 表表 8 12.3 sampling plan 取樣計劃 在設(shè)備清洗到最后 1 道淋洗將結(jié)束時，按“schematic diagram for rinse 淋洗 水取樣示意圖”的指示，用無菌取樣瓶取規(guī)定量的淋洗水送質(zhì)量檢驗室由 qc 進行檢驗，檢 驗的項目有：澄清度、ph 值、電導(dǎo)率、內(nèi)毒素。 待設(shè)備清洗干燥后按照“schematic diagram for swab 擦拭取樣點示意圖”的指

39、livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 15 of 43 示，取表面化學(xué)殘留物樣品。 樣品應(yīng)及時貼上標(biāo)簽，標(biāo)明

40、取樣取樣日期，取樣位置號、產(chǎn)品名稱與批號及檢查項目。 取樣編碼的規(guī)定：淋洗水樣品編碼為 fs+取樣位置號+取樣頻次，擦拭樣品編碼為 fr+取 樣位置號+取樣頻次。 及時將取樣記錄填入“sampling log 取樣記錄表”中。 驗證應(yīng)重復(fù)進行三次，以檢查清潔程序的重現(xiàn)性。 12.4 result connection 數(shù)據(jù)收集 12.4.1 將肉眼檢查結(jié)果記錄在“visible residue chart 可見殘留檢查表” 中。 12.4.2 將擦拭檢查數(shù)據(jù)記錄在“swab date chart 擦拭數(shù)據(jù)檢查表”中，并將實驗室原始 檢查記錄復(fù)印件附在 20.1 段 attachments 1

41、中。 12.4.3 將淋洗水檢查數(shù)據(jù)記錄在“rinse date chart 淋洗水取樣數(shù)據(jù)表”中，并將實驗 室原始記錄復(fù)印件附在 20.2 段 attachments 2 中。 13. acceptance criteria 接受標(biāo)準(zhǔn)接受標(biāo)準(zhǔn) 13.1 visible residue 可見殘留物 設(shè)備按照灌裝用器具清潔與滅菌規(guī)程進行清潔后，肉眼檢查并確認設(shè)備表面的清潔 度情況應(yīng)符合要求。 13.2 swab acceptance criteria 擦拭取樣限度 13.2.1 chemical residues 化學(xué)殘留限度 按照 mtdd/1000 方法計算活性成分的殘留限度。 13.2.1

42、.1.殘留物的描述 清潔驗證中涉及的所有物料（如原料、輔料、緩沖劑及清潔劑等）的水溶性狀況見表 9： water-solubility 水溶性狀況 material 名稱attribution 物料屬性water-solubility 水溶性 hmg 尿促性素api 活性成分 diffluent 易溶 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling

43、 system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 16 of 43 hcg 絨促性素api 活性成分 diffluent 易溶 fsh 尿促卵泡素api 活性成分diffluent 易溶 甘露醇excipients 輔料diffluent 易溶 右旋糖酐 40excipients 輔料diffluent 易溶 na2hpo4buffer 緩沖劑diffluent 易溶 nah2po4buffer 緩沖劑diffl

44、uent 易溶 注射用水 cleaning agent 清潔劑 naohph 調(diào)節(jié)劑易溶 table 9 表表 9 13.2.1.2 產(chǎn)品的日治療劑量 三個產(chǎn)品的最大日治療劑量及最小日治療劑量羅列如表 10： 產(chǎn)品名稱hmg 尿促性素hcg 絨促性素fsh 尿促卵泡素 最小日治療劑量（單位）75 單位1000 單位75 單位 最大日治療劑量（單位）225 單位10000 單位450 單位 table 10 表表 10 13.2.1.3 總殘留限度的計算 設(shè)定參照產(chǎn)品為 a 產(chǎn)品，下一批產(chǎn)品為 b 產(chǎn)品。 a 產(chǎn)品b 產(chǎn)品備注 最低日治療劑量： mtdd 最多日治療劑量：p 最低日劑量 1/10

45、00 計算：b 最大日 治療量中 a 的控制量=mtdd1/1000 a 為現(xiàn)加工產(chǎn)品b 為后加工產(chǎn)品 單位 b 產(chǎn)品中 a 的控制限度： （mtdd1/1000）/p table11 表表 11 分別以注射用尿促性素、注射用絨促性素及注射用尿促卵泡素為 a 產(chǎn)品，計算 b 產(chǎn)品中 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of

46、 lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 17 of 43 a 產(chǎn)品的殘留限度值。 、若以注射用尿促性素為參照產(chǎn)品（即 a 產(chǎn)品） ，則最小日治療劑量為 75 單位，經(jīng)計算后， 得出 b 產(chǎn)品中允許 a 產(chǎn)品的殘留限度見 13 表： b 產(chǎn)品名 稱 規(guī)格 最大日 治療量 p 單位 b 中 a 的控制 限度 注射劑 瓶規(guī)格 b 產(chǎn)品的 批量 （瓶） 允許的 a 總殘留量 （單位） 1000 單位 651.75 2000 單位

47、1303.5 注射用絨 促性素 5000 單位 10000 單位 0.007510單位 /單位 2ml86900 3258.75 注射用尿 促卵泡素 75 單位 450 單 位 0.16710單位/ 單位 2ml869001086.25 75 單位 2172.5 注射用尿 促性素150 單位 225 單 位 0.3310單位/ 單位 2ml86900 4345 table12 表表 12 、若以注射用絨促性素為參照產(chǎn)品（即 a 產(chǎn)品） ，則最小日治療劑量為 1000 單位經(jīng)計算后， 得出的 b 產(chǎn)品中允許 a 產(chǎn)品的殘留限度見表 13： b 產(chǎn)品名 稱 規(guī)格 最大日 治療量 p 單位 b 中

48、a 的控制 限度 注射劑 瓶規(guī)格 b 產(chǎn)品的 批量（瓶） 允許的 a 總殘留量 （單位） 75 單位 28966.67 注射用尿 促性素150 單位 225 單 位 4.4410單位/ 單位 2ml86900 57933.33 注射用尿 促卵泡素 75 單位 450 單 位 2.2210單位/ 單位 2ml8690014483.33 1000 單位 8690 2000 單位 17380 注射用絨 促性素 5000 單位 10000 單位 0.110單位/單 位 2ml86900 43450 livzon pharmaceutical factory phase two relocation p

49、roject 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 18 of 43 table 13 表表 13 、若以注射用尿促卵泡素為參照產(chǎn)品（即 a 產(chǎn)品） ，則最小日治療劑量為 75 單位，經(jīng)計算 后，得出 b 產(chǎn)品中允許的 a 產(chǎn)

50、品的殘留限度見表 14： b 產(chǎn)品名 稱 規(guī)格 最大日 治療量 p 單位 b 中 a 的控 制限度 注射 劑瓶 規(guī)格 b 產(chǎn)品的 批量（瓶） 允許的 a 總殘留量 （單位） 75 單位 2172.5 注射用尿 促性素150 單位 225 單位 0.3310單位 /單位 2ml86900 4345 1000 單位 651.75 2000 單位 1303.5 注射用絨 促性素 5000 單位 10000 單 位 0.007510單 位/單位 2ml86900 3258.75 注射用尿 促卵泡素 75 單位450 單位 0.166710單 位/單位 2ml869001086.25 table 14

51、表表 14 由各產(chǎn)品化學(xué)殘留限度數(shù)據(jù)對比可知，以注射用尿促卵泡素、注射用尿促性素為 a 產(chǎn)品， 注射用絨促性素為 b 產(chǎn)品，并生產(chǎn) 1000 單位規(guī)格時 a 產(chǎn)品的藥物總殘留限度最小，其值為 651.75 單位。其中尿促性素中主要活性成分為 fsh 及 lh，且各約占 50%；尿促卵泡素中絕 大部分活性成分為 fsh，由此可知，注射用尿促性素中活性成分涵蓋了注射用尿促卵泡素中 的活性成分，故清潔驗證中只需選用注射用尿促性素作為參考對象即可，即 a 產(chǎn)品為注射用 尿促性素，b 產(chǎn)品為注射用絨促性素。 13.2.1.4 直接接觸藥物的表面積 直接接觸藥液的部件表面積如表 15： no 序號equi

52、pment unit 設(shè)備部件quantity 數(shù)量area 面積（cm2） 1 mixing tank 混合罐114654 2 0.2um filter element 過濾 器濾芯（4 英寸） 11500 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hor

53、mone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 19 of 43 3 0.2um filter housing 過濾 器濾殼（4 英寸） 12138 4 0.2um capsule filter 囊式 過濾器（2 英寸） 1375+157 5 storage tank 無菌儲罐214654 6 buffer tank 灌裝機緩沖罐11400 7 pipes 相應(yīng)的連接管道若干4531 8 stainless steel cup 不銹鋼 杯 11118 9 stainless steel bucket 不

54、銹 鋼桶 12846 10 stainless steel scoop 不銹 鋼藥勺 175 11 stirring rod 攪拌棒 150 12 other 其他2000 總表面積 s總 45498 table 15 表表 15 13.2.1.5 限度的計算公式 設(shè)備表面積單位面積上的殘留量的計算公式為: 設(shè)備表面積單位面積上的殘留量的計算公式為: 殘留量=（mtdd1/1000）/lddbs/s總sfh = 651.75 單位/45498cm20.1h= 1.43210-3h(單位/cm2) 注： a、a 產(chǎn)品最低日治療劑量為 mtdd b、s總為直接接觸活性藥物的設(shè)備總內(nèi)表面積。 c、b

55、 產(chǎn)品最大日治療劑量為 ldd。 livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 20 of 43 d、安全因子為 s

56、f，sf=0.1。 e、h 為取樣回收率。 f、bs 為 b 產(chǎn)品的批量。- 13.3 rinse water 淋洗水 13.3.1 淋洗液澄清度、ph 值、電導(dǎo)率及內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合美國藥典制藥工藝用水檢查要求。 具體如下： inspection item 檢查項目criterion 標(biāo)準(zhǔn) turbidity 澄清度clear, colorless 無色澄明液體 ph 值5.0-7.0 conductivity 電導(dǎo)率 all data are not more than 1.1 us/cm under 20 20下應(yīng)不大于 1.1 us/cm 內(nèi)毒素 0.25eu/ml 13.3.2 toc

57、 檢查結(jié)果應(yīng)10ppm。 14.testing procedure 檢測程序檢測程序 14.1 toc 限度計算 由 13.2.1.5 可知，可接受的設(shè)備表面積單位面積上的殘留量限度為以尿促性素計算： 1.43210-3h(單位/cm2)。根據(jù)不同規(guī)格的處方計算 由于處方中 hmg 的量較小，約為 5g，其碳含量 小 于處方含碳量的 4%，故假設(shè)對 wc（w 為 質(zhì)量，c 為含碳量）忽略不計，可推算此時 toc限度將 變小，可以更嚴格的控制殘留量，假設(shè)可以成立。 由處方可知單位碳含有的尿促性素效價為： 注射用尿促性素 原輔料 名稱 75 單位150 單位 主藥 75 萬單位150 萬單位 甘露

58、醇 112g112g 右旋糖酐 28g28g na2hpo4 1.06g1.06g nah2po4 1.51g1.51g 注射用水加至 7.00kg7.00kg 名稱分子式分子量含碳量 甘露醇c6h14o6182.1739.56% 右旋糖酐c6h10o5n -44.44% 尿促性素 c livzon pharmaceutical factory phase two relocation project 麗珠集團麗珠制藥廠遷建項目二期 document no.編碼： clp- ps01-030-01 cleaning validation protocol for filling system

59、of lyophilized powder for injection(hormone) production line 激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證激素類藥凍干粉針生產(chǎn)線灌裝系統(tǒng)清潔驗證方案方案 page 21 of 43 750000 單位 1.43210-3單位/cm2hs = 11239.56% + 2844.44% + wc toc限度 v / 1000000 toc限度 = 1.08h mg/l 1500000 單位 1.43210-3單位/cm2hs = 11239.56% + 2844.44% + wc toc限度 v / 1000000 toc限度 = 0.54h

60、mg/l 由上兩式可知，最低 toc 限度為 a 產(chǎn)品為 hmg150 萬單位時的殘留量。 14.2 驗證內(nèi)容 線性、準(zhǔn)確度、精密度等詳見 toc 儀儀器驗證內(nèi)容，檢定結(jié)果見附件。 14.2.1 擦拭回收率 在 10cm*10cm 的潔凈不銹鋼板上，用 150 單位規(guī)格的注射用尿促性素配制成 0.1432 單 位/ml 的溶液，用 1000l 的移液器吸取 1000l 均勻噴灑在 10cm*10cm 的不銹鋼板上，隨 后將不銹鋼板放在室溫下或干燥器中干燥。然后用低 toc 專用棉簽按照圖 2 的方法搽拭，棉 簽按 13.3 中樣品處理方法處理，取樣回收率應(yīng)不小于 70%，其 10 個樣品的回收