最新腫瘤侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移（精品課件）

1、腫瘤侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移腫 瘤 侵 潤(rùn) 和 轉(zhuǎn) 移重慶醫(yī)科大學(xué)病理教研室葉秀峰概念：腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤，通過(guò)各種轉(zhuǎn)移方式，到達(dá)繼發(fā)組織或器官得以繼續(xù)增殖生長(zhǎng)，形成與原發(fā)腫瘤相同性質(zhì)的繼發(fā)腫瘤的全過(guò)程。臨床實(shí)踐觀察各種腫瘤轉(zhuǎn)移的客觀現(xiàn)象,認(rèn)識(shí)到腫瘤轉(zhuǎn)移主要是通過(guò)淋巴道、血道和種植等途徑轉(zhuǎn)移。但某些腫瘤轉(zhuǎn)移的特異性和某些器官對(duì)轉(zhuǎn)移癌的“易感”性，不能完全用解剖學(xué)的觀點(diǎn)解釋。 歷史： 19年P(guān)eget就提出了“種子-土壤學(xué)說(shuō)，認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移是特殊的腫瘤細(xì)胞(種子)在適宜的環(huán)境（土壤）中生長(zhǎng)發(fā)展的結(jié)果。 9年 Ewin就以器官的血液、淋巴的引流方向來(lái)解釋轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 152年 Lucle注射鱗

2、癌細(xì)胞于兔的股靜脈或肝靜脈內(nèi)，相同情況下,在肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶總比肺內(nèi)多。許多學(xué)者也作了大量研究，提出了相似的結(jié)論,這一“特殊親和現(xiàn)象已為人們所認(rèn)識(shí)，但其機(jī)制至今仍在探討之中。 腫瘤轉(zhuǎn)移包括原發(fā)腫瘤擴(kuò)展浸潤(rùn)、腫瘤細(xì)胞脫離、轉(zhuǎn)送和繼發(fā)性生長(zhǎng)等環(huán)節(jié)。腫瘤浸潤(rùn)和腫瘤轉(zhuǎn)移是互有關(guān)系的不同病理過(guò)程。腫瘤浸潤(rùn)是腫瘤轉(zhuǎn)移的前提,但并不意味著有浸潤(rùn)就必然發(fā)生轉(zhuǎn)移,然而腫瘤轉(zhuǎn)移必定有浸潤(rùn)。腫瘤浸潤(rùn)是腫瘤細(xì)胞粘連、酶降解、移動(dòng)、基質(zhì)內(nèi)增殖等一系列過(guò)程的表現(xiàn)。腫瘤轉(zhuǎn)移步驟為: 腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)瘤群體 浸潤(rùn)并在周?chē)g質(zhì)中生長(zhǎng) 突人脈管系統(tǒng)或腔道(如漿膜腔）并被轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)靶組織 穿透毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管壁并在基質(zhì)中不斷增生 形

3、成新的繼發(fā)瘤 第一節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程 一、腫瘤多步驟轉(zhuǎn)移機(jī)制各種腫瘤轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程是相似的，它們包括以下步驟： (一）早期原發(fā)癌生長(zhǎng) 在原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)早期，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需的養(yǎng)料是通過(guò)鄰近組織器官微環(huán)境滲透提供。（二）腫瘤血管形成 當(dāng)腫瘤直徑達(dá)到或超過(guò)12m時(shí),經(jīng)微環(huán)境滲透提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)已不能保證腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此時(shí),向腫瘤提供養(yǎng)料的血管逐步形成。 (三）腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì) 部分腫瘤細(xì)胞能分泌一種物質(zhì)，使粘附因子的表達(dá)受到抑制，從而增加腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力,使其從原發(fā)腫瘤病灶上脫離形成游離細(xì)胞。這些脫落細(xì)胞通過(guò)分泌各種蛋白溶解酶如纖維蛋白溶解酶、絲氨酸蛋白酶等,破壞細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞突

4、破結(jié)締組織構(gòu)成的屏障。 （四） 進(jìn)入脈管系統(tǒng) 腫瘤誘導(dǎo)形成的毛細(xì)血管網(wǎng)不僅與原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)，而且也為侵入基質(zhì)的游離腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)提供了基本條件。新生毛細(xì)血管基底膜本身存在缺損,薄壁小靜脈的壁也有縫隙,加上微小淋巴管道等脈管結(jié)構(gòu)為腫瘤細(xì)胞提供進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的便利條件。 （五)癌栓形成 進(jìn)入血循環(huán)的腫瘤細(xì)胞在運(yùn)送過(guò)程中大多數(shù)都被殺死破壞。只有極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的細(xì)胞相互聚集形成微小癌栓并在循環(huán)系統(tǒng)中存活下來(lái)。 （六) 繼發(fā)組織器官定位生長(zhǎng) 在循環(huán)中幸存的癌細(xì)胞到達(dá)特定的繼發(fā)組織或器官時(shí),通過(guò)粘附作用特異性地錨定在毛細(xì)血管壁上，并穿透管壁逸出血管進(jìn)入周?chē)M織。這些腫瘤細(xì)胞逃避宿主的局部非特異免

5、疫殺傷作用，在各類(lèi)生長(zhǎng)因子的作用下增殖生長(zhǎng)，最終形成轉(zhuǎn)移腫瘤灶。（七)轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散 當(dāng)轉(zhuǎn)移癌灶直徑超過(guò)12m時(shí)，新生毛細(xì)血管形成并與腫瘤連通。腫瘤細(xì)胞通過(guò)上述相同機(jī)制,可以形成新的轉(zhuǎn)移癌灶.二、腫瘤侵襲-腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng) 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特征，尤其轉(zhuǎn)移在臨床上為絕大多數(shù)腫瘤的致死因素。侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤生長(zhǎng)發(fā)展中密不可分的相關(guān)階段。侵襲指癌細(xì)胞侵犯和破壞周?chē)＝M織,進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程，同時(shí)癌細(xì)胞在繼發(fā)組織器官中定位生長(zhǎng)也包含侵襲。 轉(zhuǎn)移指侵襲過(guò)程中癌細(xì)胞遷移到特定組織器官并發(fā)展成為繼發(fā)性癌灶的過(guò)程。 侵襲和轉(zhuǎn)移是同一過(guò)程中的不同階段，侵襲貫穿轉(zhuǎn)移的全過(guò)程，侵襲

6、是轉(zhuǎn)移的前奏，轉(zhuǎn)移是侵襲的結(jié)果。 侵襲作為腫瘤轉(zhuǎn)移的起始階段主要包括以下幾個(gè)過(guò)程:（一）腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)展 腫瘤細(xì)胞的不斷增殖是腫瘤侵襲的前提。增殖活性是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),但侵襲與轉(zhuǎn)移的實(shí)現(xiàn)還取決于腫瘤細(xì)胞對(duì)正常組織的破壞能力，腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力以及對(duì)侵襲轉(zhuǎn)移中所遭遇環(huán)境的適應(yīng)性等因素。（二)腫瘤細(xì)胞的分離脫落 惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲過(guò)程,首先是從瘤母體分離,然后再向周?chē)M織侵襲。腫瘤細(xì)胞的分離傾向與細(xì)胞結(jié)構(gòu)的變化和粘附力下降密切相關(guān)。 從分子角度分析,腫瘤細(xì)胞間存在一族調(diào)控細(xì)胞與細(xì)胞之間的粘附作用的分子稱(chēng)為鈣粘連素。它們是鈣依賴(lài)性跨膜粘附因子,具有同種分子親和性. 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階

7、段,鈣粘連素對(duì)維持多細(xì)胞結(jié)構(gòu)起到至關(guān)重要的作用.有人觀察到，多數(shù)分化程度較好的腫瘤可具有E-鈣粘連素高表達(dá)水平，而分化程度低的癌腫則表達(dá)水平低.當(dāng)腫瘤細(xì)胞E鈣粘連素基因發(fā)生突變時(shí)，可使非侵襲性腫瘤變?yōu)楦咔忠u性腫瘤. 若將E-鈣粘連素cDNA轉(zhuǎn)染進(jìn)入高侵襲性腫瘤細(xì)胞中,這些細(xì)胞的侵襲性和運(yùn)動(dòng)性受到極大限制。當(dāng)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤分離脫落后，必須穿透原發(fā)腫瘤周邊結(jié)締組織才能進(jìn)入脈管系統(tǒng).這些結(jié)構(gòu)即細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）主要由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖四種組成分子組成。這些結(jié)構(gòu)的降解有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞本身可產(chǎn)生多種分解酶,包括尿激酶型纖溶酶、組織型纖溶酶、組織蛋白酶、透明質(zhì)酸酶

8、、型膠原酶等。這些有機(jī)成分可分解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜。（三)惡性腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和趨化性 在侵襲過(guò)程中，各種溶解酶破壞腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞必須移動(dòng)進(jìn)入基質(zhì)。 腫瘤細(xì)胞具有阿米巴運(yùn)動(dòng)，現(xiàn)已被國(guó)內(nèi)外研究者所證實(shí). 腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力與轉(zhuǎn)移傾向呈正比關(guān)系。 腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)較類(lèi)似白細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方式。運(yùn)動(dòng)過(guò)程包括細(xì)胞運(yùn)動(dòng)前緣與基質(zhì)的粘附和細(xì)胞后緣的去粘附。 許多因子可促使腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，包括： 刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和侵襲的因子：如自分泌運(yùn)動(dòng)因子（AMF）.刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)的因子：如表皮生長(zhǎng)因子(EGF）、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子以及多種細(xì)胞素包括IL一1、L一3和IL6 刺激腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)但

9、抑制其生長(zhǎng)的因子:如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、干擾素等。 這個(gè)過(guò)程至少包括：腫瘤細(xì)胞受體與周?chē)|(zhì)配子的結(jié)合。配子一受體結(jié)合使調(diào)控信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞支架移動(dòng)使細(xì)胞偽足樣伸展起動(dòng)。(四）血管形成與腫瘤侵襲 新生毛細(xì)血管的形成對(duì)原發(fā)腫瘤細(xì)胞本身的增殖和生長(zhǎng)是必不可少的，同時(shí)也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的必須條件.多數(shù)研究結(jié)果表明腫瘤血管形成參數(shù)可作為判斷腫瘤患者預(yù)后的較好指標(biāo)。 腫瘤細(xì)胞和宿主的內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞及白細(xì)胞均可分泌釋放多種活性因子，誘導(dǎo)腫瘤血管形成.這些活性因子包括纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子-（F)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF）、血管生成素、血管營(yíng)養(yǎng)素、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(PD-E

10、F）、胰島素樣生長(zhǎng)因子 （GF)、腫瘤壞死因子（TF）、EGF、TFa、TGFJ3和白細(xì)胞介素（L一8）。DECG:對(duì)絕大多數(shù)細(xì)胞有極強(qiáng)的促分裂作用VE:僅對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有特異性靶效應(yīng)。 調(diào)節(jié)VGF的分泌釋放是目前較集中開(kāi)展的工作,目的在于通過(guò)阻斷腫瘤分泌G來(lái)達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移并且已有樂(lè)觀的報(bào)道。通過(guò)抑制腫瘤血管形成，可望成為阻斷腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要手段之一。三、腫瘤轉(zhuǎn)移-腫瘤細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)人繼發(fā)器官通過(guò)侵襲方式進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)在短期死亡。腫瘤細(xì)胞死亡的原因： 腫瘤本身的因素,可以是細(xì)胞自身缺乏變形性以至不能順利通過(guò)循環(huán)管道系統(tǒng)；也可能是細(xì)胞缺乏形成癌栓的能力,或是腫瘤細(xì)胞表面缺乏

11、粘附因子. 宿主因素則是多方面的,機(jī)體的免疫系統(tǒng)在清除腫瘤細(xì)胞過(guò)程中扮演了重要角色,如自然殺傷細(xì)胞（）、巨噬細(xì)胞及血小板等只有具有高度轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞才能擺脫上述種種易損因素,通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)繼發(fā)臟器,錨定粘附，逸出血管,最終在繼發(fā)臟器增殖生長(zhǎng)形成轉(zhuǎn)移癌灶. （一）腫瘤細(xì)胞錨定粘附 大多數(shù)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中被殺滅。惟有少數(shù)高度活力高轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞存活下來(lái)，并相互聚集形成微小腫瘤栓簇.當(dāng)?shù)竭_(dá)特定繼發(fā)臟器時(shí)，腫瘤必須牢固地附著在脈管內(nèi)皮層，這是為以后逸出血管進(jìn)入繼發(fā)臟器基質(zhì)增殖生長(zhǎng)的先期準(zhǔn)備和必要條件.在通常情況下,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞周期性頻繁脫落更新。因此磨損或撕裂的內(nèi)皮可以

12、形成暫時(shí)的裂隙,使基底膜暴露在外.這種內(nèi)皮的損傷和基底膜的暴露為腫瘤細(xì)胞的成功附著提供了基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中與血小板相互作用并絞結(jié)成簇，當(dāng)脈管內(nèi)皮損傷時(shí)有助于血小板的粘附，內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)早期形成的纖維蛋白原可增強(qiáng)血小板的粘附能力.腫瘤細(xì)胞 血小板簇可通過(guò)血小板與損傷內(nèi)皮的粘附錨定在內(nèi)皮表面，這是腫瘤細(xì)胞在繼發(fā)器官定位附著的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另一種腫瘤細(xì)胞錨定附著的方式可能是一些較大的癌栓被微小脈管截獲。由此可認(rèn)為高轉(zhuǎn)移潛能腫瘤細(xì)胞容易在循環(huán)系統(tǒng)中形成較大癌栓，進(jìn)而有較大機(jī)會(huì)在繼發(fā)臟器著床存活，最終形成轉(zhuǎn)移.（二)腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)系統(tǒng)逸出循環(huán)系統(tǒng)涉及到脈管基底膜的降解和穿透以及腫瘤細(xì)胞穿過(guò)脈

13、管后在結(jié)締組織中的移動(dòng)。局部脈管基底膜的缺損通常伴隨癌腫轉(zhuǎn)移，而良性病變則無(wú)此改變。 當(dāng)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮粘附后,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞回縮，從而暴露細(xì)胞外基質(zhì)。腫瘤細(xì)胞可以與細(xì)胞外基質(zhì)的有機(jī)成分結(jié)合，這些有機(jī)成分包括纖維結(jié)合素、層粘素和血小板反應(yīng)素，它們可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移定位在特異的臟器.在腫瘤逸出血管進(jìn)入臟器基質(zhì)的過(guò)程中可分泌釋放多種蛋白溶解酶。不同組織器官基質(zhì)的有形成分因自身特有性質(zhì)而不同，如骨結(jié)構(gòu)，膠原結(jié)構(gòu)等,使它們對(duì)不同的蛋白溶解酶反應(yīng)不同，從而決定了各種臟器發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤灶有不同的易感性。（三)腫瘤細(xì)胞定位生長(zhǎng) 當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞與繼發(fā)臟器細(xì)胞接觸時(shí),可反應(yīng)性通過(guò)自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌方式產(chǎn)生多種信號(hào)

14、因子，這些因子可以單獨(dú)或聯(lián)合調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng).此類(lèi)因子包含有正調(diào)節(jié)信號(hào)和負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)并處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。1肺衍生生長(zhǎng)因子(LG一)： 可促進(jìn)前列腺癌的生長(zhǎng)。 它對(duì)多種肺轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞均有刺激作用,而對(duì)無(wú)轉(zhuǎn)移能力腫瘤細(xì)胞無(wú)刺激作用.2.單核巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)：由轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，認(rèn)為與肺的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤灶形成密切相關(guān)。3 1（IL一1）和（I一6）:由肝轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞分泌,能刺激轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。通過(guò)注射抗IL一1和抗I一6抗體可抑制肝轉(zhuǎn)移癌灶的生長(zhǎng)，注射抗GMCSF抗體同樣也能抑制肺轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)繁殖. 負(fù)調(diào)節(jié)因子包括TGF,乳腺穩(wěn)定蛋白及安飛調(diào)節(jié)蛋白，它們屬于組織特異性生長(zhǎng)抑

15、制因子，在特定的器官發(fā)揮作用。(四)轉(zhuǎn)移的休眠 臨床觀察到經(jīng)成功切除原發(fā)腫瘤多年后患者發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,如眼黑色素瘤切除后患者可在術(shù)后0年發(fā)生肝轉(zhuǎn)移而死于轉(zhuǎn)移疾患。這些存活的癌細(xì)胞如何保持休眠狀態(tài)，并在遠(yuǎn)期產(chǎn)生惡性效應(yīng)的機(jī)制目前尚不清楚。這些細(xì)胞可以單個(gè)或簇狀種植和貼附在結(jié)締組織并停留在細(xì)胞周期0期,這樣逃避了機(jī)體的殺傷作用。也有可能這些細(xì)胞參加正常細(xì)胞周期循環(huán),腫瘤細(xì)胞分裂和死亡處于一種動(dòng)態(tài)平衡,使得腫瘤細(xì)胞數(shù)目和體積保持穩(wěn)定不變.當(dāng)轉(zhuǎn)移微小瘤灶未能超過(guò)一定體積(數(shù)毫米）,腫瘤毛細(xì)血管床始終未能形成以為其直接提供養(yǎng)料，使轉(zhuǎn)移瘤灶在一定階段不能擴(kuò)展性生長(zhǎng).此外,機(jī)體的免疫功能狀態(tài)對(duì)維持穩(wěn)定的轉(zhuǎn)

16、移腫瘤細(xì)胞休眠狀態(tài)起重要作用。 目前認(rèn)為：腫瘤血管形成缺如和正常的機(jī)體免疫功能狀態(tài)是促使轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞長(zhǎng)期保持休眠狀態(tài)的兩大主要因素。四、腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性 有證據(jù)表明,不同來(lái)源的腫瘤細(xì)胞有其容易發(fā)生的特定臟器轉(zhuǎn)移,即腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性?，F(xiàn)代分子生物學(xué)的進(jìn)展,逐步深入提示了基因參與下的轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制,使我們對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的本質(zhì)有了全新的認(rèn)識(shí)。（一)腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性規(guī)律 大多數(shù)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到繼發(fā)組織器官是通過(guò)血道和淋巴道。許多特定器官定位轉(zhuǎn)移不能單純通過(guò)解剖學(xué)或血液流體學(xué)來(lái)解釋。在大量臨床實(shí)踐中觀察到，胃腸道腫瘤有向雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移的傾向，繼發(fā)卵巢腫瘤被稱(chēng)為庫(kù)肯勃瘤.而卵巢發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)有半數(shù)以上有肝轉(zhuǎn)移

17、。同時(shí)我們也特別注意到繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌多集中發(fā)生在肺、骨、肝、腦等臟器,而較少發(fā)生心臟、脾臟、腎臟、皮膚以及肌肉的轉(zhuǎn)移。 （二）腫瘤細(xì)胞表型差異性 不同種類(lèi)的腫瘤轉(zhuǎn)移潛能不同。通常分化差、惡性程度高、生長(zhǎng)快、病程晚的腫瘤易發(fā)生轉(zhuǎn)移,反之亦然。如肺、肝、乳腺、鼻咽、胃腸、食管、宮頸等癌腫以及骨肉瘤、黑色素瘤等都遵行如此規(guī)律。例外，如皮膚基底細(xì)胞癌、脊髓瘤、軟骨肉瘤、腦惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤等,它們?cè)谏L(zhǎng)過(guò)程中可造成明顯的局部浸潤(rùn)和破壞，但很少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。而有些腫瘤如甲狀腺濾泡型腺癌，某些軟組織肉瘤等一般分化較好,生長(zhǎng)緩慢但較早發(fā)生轉(zhuǎn)移。 這些都與腫瘤細(xì)胞本身的生物學(xué)特性關(guān)系密切。 進(jìn)一步研究表明腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能

18、力可能與以下因素密切相關(guān):細(xì)胞表面糖蛋白復(fù)合物；細(xì)胞表面抗原表達(dá);細(xì)胞膜神經(jīng)節(jié)苷脂含量；細(xì)胞表面酶活性；細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)能力。 （三） 組織器官微環(huán)境差異 組織器官微環(huán)境的差異分兩個(gè)方面,一是原發(fā)腫瘤臟器，二是繼發(fā)轉(zhuǎn)移臟器.不少實(shí)驗(yàn)證明，將不同的腫瘤細(xì)胞移植于相同器官，或相同的腫瘤細(xì)胞移植于不同的部位，其侵襲力表現(xiàn)差異甚大。將小鼠胃癌細(xì)胞移植于同基因小鼠腎包膜下,在移植后2天即可明顯侵襲生長(zhǎng);而將人食管癌細(xì)胞移植于裸鼠腎包膜下則需15天才見(jiàn)侵襲。 將人肺腺癌細(xì)胞移植于裸鼠皮下組織不顯轉(zhuǎn)移,但移植于肌肉和腹腔者有明顯侵襲轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。 另一方面,繼發(fā)臟器的微環(huán)境對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞具有特殊親和力也是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要

19、基礎(chǔ)。 已知腫瘤組織較易侵襲結(jié)締組織和骨組織.而軟骨、心臟、肌肉組織、脾臟及甲狀腺等器官相對(duì)不易形成轉(zhuǎn)移瘤灶。對(duì)軟骨組織的研究發(fā)現(xiàn)其含有抗侵襲因子（AIF)和內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子（EGF）,這些因子可以對(duì)抵御腫瘤定位轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用。（四）腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性相關(guān)因素 除上述腫瘤細(xì)胞表型的差異性和繼發(fā)器官微環(huán)境的差異對(duì)器官轉(zhuǎn)移選擇性起著重要作用外，還有眾多因素包含在內(nèi),較為重要的有以下幾種：影響腫瘤細(xì)胞與繼發(fā)臟器脈管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的因素:細(xì)胞介素如IL-1和TNF可促進(jìn)轉(zhuǎn)移肺癌細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞粘附.化學(xué)趨化因子：腫瘤細(xì)胞的蠕動(dòng)性決定腫瘤細(xì)胞是否能逸出血管并在繼發(fā)器官中運(yùn)行，而通過(guò)這些生物

20、屏障則受一些化學(xué)趨化因子的影響。臟器相關(guān)免疫狀態(tài):宿主局部組織免疫狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移器官選擇性有密切關(guān)系，局部免疫的主要成分包括自然殺傷細(xì)胞（NK)、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（T),保持這些免疫細(xì)胞足夠的數(shù)量和健全的功能是抵御轉(zhuǎn)移的重要條件。其他因素：如LDGF-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、組織細(xì)胞生長(zhǎng)因子（MGF）和EGR等生長(zhǎng)因子在轉(zhuǎn)移器官選擇性方面起相應(yīng)作用.五、研究腫瘤轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型 在過(guò)去，人們總是將腫瘤接種到動(dòng)物體內(nèi),觀察原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的過(guò)程,由于接種腫瘤細(xì)胞與宿主之間存在組織不相容性，供體細(xì)胞與宿主之間的排斥反應(yīng)影響了腫瘤的生長(zhǎng)規(guī)律，轉(zhuǎn)移特性及治療效果

21、的真實(shí)表達(dá)。故此,人類(lèi)建立了免疫缺陷性動(dòng)物模型如裸鼠，這種動(dòng)物模型能較好接納所接種的腫瘤細(xì)胞，甚至大量實(shí)驗(yàn)用的人類(lèi)腫瘤細(xì)胞。 隨著分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)的進(jìn)步，人類(lèi)為建立理想的動(dòng)物新模型進(jìn)行了探索。通過(guò)基因定位轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)可將腫瘤的基因轉(zhuǎn)入小鼠特定組織細(xì)胞內(nèi)，誘發(fā)特定類(lèi)型的腫瘤，并可持續(xù)傳代。這就是轉(zhuǎn)基因（tansgei)腫瘤轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型。轉(zhuǎn)基因小鼠模型完成仿真人類(lèi)腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的基本規(guī)律和過(guò)程,它的先進(jìn)之處表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù),可針對(duì)性誘發(fā)特定組織及器官的腫瘤,繼而發(fā)生遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移。所誘發(fā)腫瘤屬宿主自身腫瘤,排除以往腫瘤動(dòng)物轉(zhuǎn)移模型的非規(guī)范因素，如組織不相容性導(dǎo)致的排斥反應(yīng)。

22、該模型具有恒定性和可遺傳性。該動(dòng)物模型通過(guò)插入標(biāo)記基因,使腫瘤除表達(dá)腫瘤本身應(yīng)有的各類(lèi)特異性或相關(guān)性標(biāo)記外,還表達(dá)標(biāo)記基因抗原,使觀察者通過(guò)監(jiān)測(cè)此標(biāo)記，全面掌握腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程的遷移途徑及器官選擇性。這對(duì)研究腫瘤生長(zhǎng)特征特別是腫瘤轉(zhuǎn)移的復(fù)雜過(guò)程是其他動(dòng)物模型無(wú)法相比的，為隨后設(shè)計(jì)和測(cè)試?yán)硐氲哪[瘤轉(zhuǎn)移遏制方法奠定了基礎(chǔ)。第二節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 腫瘤的起源階段已決定了腫瘤的轉(zhuǎn)移性狀,所以研究腫瘤轉(zhuǎn)移要從腫瘤的發(fā)生學(xué)和基因突變著手。另一方面，通過(guò)研究腫瘤轉(zhuǎn)移整個(gè)生物過(guò)程及其機(jī)制,有助于揭示腫瘤發(fā)生的奧秘。腫瘤的轉(zhuǎn)移是癌基因與抑癌基因參與調(diào)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程，通過(guò)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的過(guò)度表達(dá)，以及一系列

23、基因產(chǎn)物的參與，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移整個(gè)過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。一、基因調(diào)控下的腫瘤轉(zhuǎn)移 實(shí)驗(yàn)表明并不是所有腫瘤都有轉(zhuǎn)移表型，在某一種腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)移能力也不相同。目前研究的資料表明,至少有1余種癌基因證實(shí)可誘發(fā)或促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能:1。 rs基因: as基因作為原癌基因類(lèi)的家族包括Nr、-ra和Hras三類(lèi)，它們對(duì)某些動(dòng)物和人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。這取決于核苷酸編碼1或61位點(diǎn)基因點(diǎn)突變,從而生產(chǎn)某種異常蛋白或正常蛋白擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá).其中膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白尤為重要,P蛋白功能與G蛋白相似，參與腺苷酸環(huán)化酶的激活,通過(guò)第二信使將外部刺激傳入細(xì)胞內(nèi).與r癌基因轉(zhuǎn)染引起的轉(zhuǎn)移有關(guān)的幾種效應(yīng)蛋白是型膠原酶、組織蛋白

24、酶L及與活動(dòng)能力有關(guān)的細(xì)胞因子。在晚期卵巢癌中rs基因突變與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，s的過(guò)度表達(dá)往往提示病情已進(jìn)入晚期或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此認(rèn)為K-ra可以作為判斷卵巢惡性腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)之一。n2：俗稱(chēng)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，是繼腫瘤抑制基因P53后的重要突破。其表達(dá)水平在不同轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞中差異很大，可高達(dá)1倍。在人乳腺癌的研究中表明，乳腺良性腫瘤和不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的導(dǎo)管癌m23H1表達(dá)水平高，在結(jié)腸癌、非小細(xì)胞癌及胃癌中也證實(shí)有nm23H等位基因的缺失。對(duì)比各類(lèi)腫瘤細(xì)胞nm3表達(dá)水平與轉(zhuǎn)移特征，高n2表達(dá)腫瘤多表現(xiàn)低腫瘤轉(zhuǎn)移屬性，兩者為負(fù)相關(guān)關(guān)系.在動(dòng)物模型上也證實(shí)了nm23的抗轉(zhuǎn)移作用.另

25、一方面,在原發(fā)腫瘤m23膜抗原蛋白的表達(dá)也遵循這一規(guī)律，而且發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移瘤灶極少表達(dá)m23膜抗原蛋白. 另有報(bào)道，EB病毒感染可抑制23的表達(dá),促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的能力。這些研究證實(shí)了m23對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移所起的重要作用. 3KiSS1基因:一種新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。KiSS1基因產(chǎn)物是蛋白結(jié)合受體的內(nèi)源性配體，在它的作用下細(xì)胞內(nèi)鈣的濃度明顯增加。與此同時(shí),KIS多肽明顯抑制腫瘤細(xì)胞的化學(xué)趨向性和侵襲性，并限制腫瘤細(xì)胞的遷移蠕動(dòng)功能。二、粘附因子與腫瘤轉(zhuǎn)移 腫瘤細(xì)胞的粘附性在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極為重要的作用。事實(shí)上腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程無(wú)不包含粘附和分離(粘附解聚)兩方面。腫瘤侵襲的第一步就是個(gè)體

26、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落游離，本質(zhì)是腫瘤細(xì)胞間粘附因子的損失所致，結(jié)果是賦予腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能.接著是循環(huán)腫瘤細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞的粘附,這些都是腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。 （一）細(xì)胞與細(xì)胞間的粘附腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程中除與同源細(xì)胞接觸粘附外還與其他各類(lèi)細(xì)胞廣泛接觸粘附： 同源細(xì)胞間粘附：這種相同細(xì)胞間的粘附取決于同類(lèi)鄰近細(xì)胞間相同粘連因子的存在，鈣連接素系列是此類(lèi)細(xì)胞內(nèi)粘附的基本物質(zhì).這種粘附邊接對(duì)原發(fā)腫瘤的早期生長(zhǎng)、循環(huán)內(nèi)腫瘤的粘附聚集成簇以及繼發(fā)腫瘤的增殖生長(zhǎng)起到重要作用。異源細(xì)胞間粘附：這種不同細(xì)胞間的粘附是腫瘤細(xì)胞表面的粘附因子與其他類(lèi)細(xì)胞表面不同粘附因子之間的連接. （二)

27、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附 細(xì)胞外基質(zhì)是由鄰近細(xì)胞局部分泌組成的大分子復(fù)合物，細(xì)胞外基質(zhì)形成一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，充填細(xì)胞間隙，協(xié)助細(xì)胞相互連接并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種功能如增殖、移行和分化等。細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞的結(jié)合因不同組織來(lái)源而有所不同。有的是緊密包埋接觸，有的是部分粘附。細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附是通過(guò)受體來(lái)達(dá)到的，其中以整合素受體占主要比例。這些受體通過(guò)識(shí)別細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的短鏈氨基酸系列與其結(jié)合。(三）粘附因子的種類(lèi)和作用 1整合素（iegris）是一種膜鑲嵌糖蛋白。整合素作為細(xì)胞表面受體可能扮演細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的角色，將接收的信號(hào)傳遞進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi).功能:（1）.直接介導(dǎo)粘附于細(xì)胞外基質(zhì)、影響細(xì)胞外環(huán)境外（2

28、）。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道、控制細(xì)胞骨架變形和能量代謝，從而改變細(xì)胞的形態(tài)、移行、增殖和壽命.(）。誘導(dǎo)活化蛋白溶解酶進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。（）整合素可以啟動(dòng)某些細(xì)胞逃逸機(jī)制以抑制細(xì)胞的凋亡。2.鈣連接素（chrins):是一種跨膜糖蛋白家族，主要參與同源細(xì)胞間的連接。類(lèi)型：人類(lèi)至少有10多種鈣粘蛋白, 常見(jiàn)的有 Ecahrin上皮;Nadern-神經(jīng);Pcadhrin-胎盤(pán)功能:介導(dǎo)同種類(lèi)型的細(xì)胞粘附鈣連接素的表達(dá)與腫瘤的分化程度和侵襲能力密切相關(guān)。 有明確證據(jù)表明，E 鈣連接素是三種鈣連接素中影響腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移較重要的一種。 比較不同惡性肝細(xì)胞腺癌，發(fā)現(xiàn)低分化肝癌88

29、%有E鈣結(jié)合素基因的丟失,而高分化者僅8出現(xiàn)丟失.3免疫球蛋白類(lèi)粘附因子 (）ICA-：ICM1過(guò)度表達(dá)的黑色素瘤惡性度高，侵襲轉(zhuǎn)移能力極強(qiáng)，病人預(yù)后差。有人發(fā)現(xiàn)當(dāng)ICAM1從腫瘤細(xì)胞表面脫落進(jìn)人循環(huán)系統(tǒng)形成可溶性分子,可以幫助腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞和N細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺傷效應(yīng)，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。（2）VCAM1:主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞表面,已發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和腎細(xì)胞癌細(xì)胞表面有VCAM1的存在.VCAM1可能參與協(xié)助腫瘤細(xì)胞逸出循環(huán)脈管,進(jìn)入繼發(fā)器官，增大轉(zhuǎn)移的幾率。 （）神經(jīng)細(xì)胞粘附因子（NCM）:是免疫球蛋白家族中的一種，它的丟失有可能使細(xì)胞的

30、生長(zhǎng)失控。許多腫瘤如wils瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌和一些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤當(dāng)出現(xiàn)NM丟失或功能不全時(shí)往往表現(xiàn)出高度轉(zhuǎn)移傾向.（4)其他:包括癌胚抗原（CA）、MVC-18和.這三種免疫球蛋白粘附因子參與黑色素和腸管腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程。4.選擇素家族（sectinfay ）類(lèi)型及功能(見(jiàn)表)選擇素 分 布 功 能L選擇素 白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附與炎癥、 淋巴細(xì)胞歸巢到外周淋巴結(jié) 選擇素 血小板、巨核細(xì)胞 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和血小板粘附E-選擇素 活化內(nèi)皮細(xì)胞 白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，白細(xì)胞向炎癥部位游走及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移三、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移 無(wú)論是原發(fā)腫瘤還是繼發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤在生長(zhǎng)擴(kuò)散過(guò)程

31、中都依賴(lài)血管生成.有大量證據(jù)表明腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散轉(zhuǎn)移與血管形成密切相關(guān)：在腫瘤直徑小于2mm時(shí),腫瘤生長(zhǎng)緩慢,原發(fā)腫瘤僅局部浸潤(rùn)，尚不發(fā)生轉(zhuǎn)移，成為所謂的“潛伏期”。只有當(dāng)腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)大于mm，微血管逐漸形成,腫瘤實(shí)體隨之迅速增大，進(jìn)而發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能成正相關(guān)關(guān)系。某些血管生成素和生成因子如EGF、GF和FGF通過(guò)促進(jìn)血管生長(zhǎng)大大增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率；血管生成抑制劑能抑制腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但在體外培養(yǎng)時(shí)不能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng).(一）血管形成過(guò)程。血管內(nèi)皮基底膜溶解；2.內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織遷移；.內(nèi)皮細(xì)胞在遷移前沿增殖;4內(nèi)皮細(xì)胞管道化、分支形成血管環(huán);5

32、。形成新的基底膜。 腫瘤新生毛細(xì)血管是在周邊組織原有的血管基礎(chǔ)上延伸擴(kuò)展形成的,這些血管為日益擴(kuò)增的原發(fā)腫瘤提供養(yǎng)料,腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中也分泌多種物質(zhì)來(lái)促進(jìn)新生毛細(xì)血管的進(jìn)一步形成。許多證據(jù)表明,良性腫瘤血管形成稀少,血管生長(zhǎng)緩慢;惡性腫瘤血管形成密集且生長(zhǎng)迅速。 腫瘤本身能誘導(dǎo)血管的形成,腫瘤細(xì)胞可釋放血管生成因子刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和移行。此外,腫瘤細(xì)胞周邊的一些細(xì)胞也可能接受某些信號(hào)傳遞,分泌某些生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤毛細(xì)血管形成。原發(fā)腫瘤血管形成是腫瘤轉(zhuǎn)移的始發(fā)，繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤血管形成是轉(zhuǎn)移瘤灶真正形成的落實(shí).阻斷腫瘤新生血管的形成一方面遏制原發(fā)腫瘤侵襲進(jìn)入脈管系統(tǒng)使之不發(fā)生轉(zhuǎn)移，另一方面對(duì)已經(jīng)

33、形成微小轉(zhuǎn)移瘤灶也起到抑制增殖發(fā)展的作用。 （二）腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)多種活性物可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成： 如酸性FG(aFGF）、堿性FG（bFF)、PDGF、血管生成營(yíng)養(yǎng)素、ILl、IL-8。這些物質(zhì)直接或間接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管膨脹、內(nèi)皮細(xì)胞變形、毛細(xì)血管芽向腫瘤組織生長(zhǎng),并利用內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白封閉新生血管開(kāi)口端使之成為完整的管狀結(jié)構(gòu)。 。VEF：特異地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞，作用：(1）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng),()并具有血管通透活性，可協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)。 2F：血管生成的直接誘導(dǎo)劑，作用：（1）促使表皮內(nèi)皮細(xì)胞的再生（）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂(）刺激內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤組織趨化 運(yùn)動(dòng)并形成管

34、狀結(jié)構(gòu)。促腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理： 腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)缺乏完整性，管壁薄弱，一般只有一層內(nèi)皮細(xì)胞,其底膜往往不完整，缺乏平滑肌，比正常成熟血管更容易被腫瘤細(xì)胞穿透。 血管本身就具有一定的組織侵襲性，腫瘤細(xì)胞可以沿著新生血管所開(kāi)啟的膠原裂隙侵襲。不少研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤微血管密度（irosedniy，MVD)增加,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移也明顯增加。故MDV可作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。 另一重要腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑的脈管系統(tǒng)是淋巴管，它以缺少完整的基底膜和絞連復(fù)合物有別于血管,近年來(lái)已鑒定出淋巴特異性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（EGF-C和VFD）和細(xì)胞面標(biāo)記受體(EGFR3),隨著對(duì)這些活性物質(zhì)的深入了解,將進(jìn)一步揭示血管生長(zhǎng)和腫瘤

35、轉(zhuǎn)移的奧秘。四、纖維蛋白溶解酶及調(diào)節(jié)因子 纖維蛋白酶原是纖維蛋白溶解酶的前體。纖維蛋白酶原在纖維蛋白溶解酶激活因子（P)的作用下形成纖維蛋白溶解酶,后者可降解消化大多數(shù)基質(zhì)物質(zhì)。這種組織基質(zhì)消溶作用在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程如腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞脫落、基質(zhì)浸潤(rùn)、侵入和逸出循環(huán)系統(tǒng)、繼發(fā)臟器移行和環(huán)境改造等重要步驟中體現(xiàn)出極為重要的效應(yīng)。PA在這些重要的生物過(guò)程中起重要正調(diào)節(jié)作用；而纖維蛋白溶解酶抑制因子（PA），則起負(fù)調(diào)節(jié)作用，共同協(xié)調(diào)這些復(fù)雜的生物過(guò)程。(一）P的分類(lèi)和功能PA系統(tǒng)包括組織型P(A)和尿激酶類(lèi)PA（u-PA）。1.t-PA:作用：可促使腫瘤細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)。 有證據(jù)表明惡性黑色素瘤表

36、達(dá)較高水平tP，而良性腫瘤無(wú)表達(dá)，從腫瘤組織勻漿中所測(cè)tPA水平的高低可能作為預(yù)后的指標(biāo)之一.2uA：存在于人類(lèi)絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞，大部分位于細(xì)胞表面，少數(shù)位于細(xì)胞胞漿內(nèi).作用：參與細(xì)胞分化、血管形成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)降解和組織重建等過(guò)程。uPA的過(guò)度表達(dá)可作為判斷腫瘤惡性度的重要指標(biāo)。（二)纖維蛋白溶解酶抑制因子（PAI）的分類(lèi)和功能AI系統(tǒng)主要包括PAI-1、PI-和PI3。而PAI3功能尚不清。1。PI1：分布:腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)和腫瘤細(xì)胞周邊組織中。作用：使失活，從而阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移許多關(guān)鍵生物過(guò)程.意義：PAI-1高水平表達(dá)在大多數(shù)腫瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤可

37、提示預(yù)后良好。I-分布：僅存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi).意義：在不同腫瘤意義有所不同.在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和皮膚癌患者,AI高表達(dá)提示預(yù)后良好。但在結(jié)腸癌和皮膚黑色素瘤則相反. 現(xiàn)認(rèn)為PAI有可能作為設(shè)計(jì)阻斷控制腫瘤轉(zhuǎn)移的治療手段.五、基質(zhì)金屬蛋白酶與組織抑制劑 細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解和破壞是腫瘤轉(zhuǎn)移多階段過(guò)程中的重要步驟，細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜主要組織結(jié)構(gòu)可分為膠原、層粘素和纖維結(jié)合素等,這些組織結(jié)構(gòu)的破壞和降解需要相應(yīng)的溶解酶參與。溶解酶系統(tǒng)由一個(gè)龐大蛋白溶解酶家族組成，也稱(chēng)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。基質(zhì)金屬蛋白酶和相應(yīng)金屬酶組織抑制劑（IM）在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中擔(dān)任了重要角色。（一)基質(zhì)金屬蛋白酶的種類(lèi) 基質(zhì)金屬蛋白酶由一系列蛋白溶解酶家族組成，目前已知有19種，根據(jù)其結(jié)構(gòu)功能分為四大類(lèi)：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)溶解酶和膜類(lèi)基質(zhì)金屬蛋白酶（TMMPs),同一種MMPs可作用于不