自身免疫性肝病及其實驗室檢查

1、自身免疫性肝病和實 驗室檢查及其進展 自身免疫性肝病 自身免疫性肝?。╝utoimmune liver diseases，AILD）系指引起肝臟損害的直 接原因為自身免疫反應，而非病毒感染的 一組肝臟疾病。 自身免疫性肝病 主要包括： 自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis ，AIH） 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， PBC） 原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosingcholangitis，PSC）。 概述 自身免疫性肝病的發(fā)病率有逐年增高 趨勢。慢性肝病患者中有相當比例的自身 免疫性肝病。且自身免疫性肝病的患者常 伴

2、有其他自身免疫性疾病，一些病毒性肝 炎患者，也會合并自身免疫性肝病。 自身免疫性肝病 1 、自身免疫性肝炎（AIH）-是肝細胞炎癥壞死， IgG升高為主； 2 、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）-是肝內(nèi)小膽管膽 汁淤積，IgM升高為主; 3、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）-是中大膽管;進 行性的炎癥； 4 、重疊綜合癥-是兩種或兩種以上結(jié)締組織病或近 緣病的重疊。 自身免疫性肝炎（AIH） 概述 自身免疫性肝炎（AIH）是由自身免疫反應介 導的肝實質(zhì)炎癥性病變。不治療可發(fā)展為肝硬化 和終末期肝病。多種臨床表現(xiàn)，以高丙種球蛋白 血癥，血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應答 為特點。 1.多種因素相互作用

3、：環(huán)境因素、免疫耐 受機制受損及遺傳易感狀態(tài) 2. 自身抗原和外部蛋白 3. 免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)的紊亂 v約有30的患者突然起病，波動性黃 疸，肝脾腫大，逐漸發(fā)展為AIH； v 70的患者發(fā)病較為隱匿，這些患者 往往有一些慢性肝病的表現(xiàn)； v合并其他自身免疫性疾病（甲亢、自身 免疫性溶血性貧血。 自身免疫性肝炎(AIH) 自身抗體陽性， 常伴有ANA及SMA陽性， 女性多見，各種族和各年齡段； 高r-球蛋白血癥； 以往稱之為“狼瘡樣肝炎” ， 有時可見LE細胞； 界面性炎癥，呈慢性炎性壞死的肝臟疾??； 自身免疫性肝炎根據(jù)自身抗體分型 v1型：ANA（抗核抗體）、SMA（抗平滑肌抗 體）、SLA/LP(

4、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原) -對 激素敏感。 v2型：LKM-1(肝腎微粒體抗體)，LC-1（抗肝細胞 溶質(zhì)抗原）-病情發(fā)展快，治療效果差。 自身免疫性肝炎（AIH）患者若能及時接 受恰當?shù)拿庖咭种苿┲委熅蜁姓５钠谕?壽命和良好的生活質(zhì)量，否則預后很差，5年 死亡率竟過50%，因此早期診斷十分重要。 病毒性肝炎和自身免疫性肝炎同時存在 的患者, 若使用干擾素治療，會導致爆發(fā)性自 身免疫性肝炎，因此，在用干擾素治療前應 排除自身免疫性（AIH）。 二、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 1.多發(fā)于中年婦女； 2.慢性膽汁淤積表現(xiàn)：ALP和r-GT升高； 3. AMA陽性是早期臨床指標，患者可早于臨

5、 床癥狀出現(xiàn)前數(shù)年發(fā)現(xiàn)AMA陽性。 4.黃疸是預后的主要指標，重度黃疸患者壽 命可能小于兩年，最終肝硬化死亡。 肝功能試驗都有異常，血清膽固醇和脂蛋白 增高，血清結(jié)合珠蛋白增高和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 活性增高。肝活檢內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影異常。 該病免疫抑制劑治療基本無效，可采用對癥治療 并防止并發(fā)癥，某些病人在該病發(fā)展為肝功能衰 竭前進行肝移植可成功。預后及病程因人而異， 進展緩慢者生存較久，不作治療者會因肝硬化而 致死亡。本病的并發(fā)癥有進行性的肝硬化，能導 致食道出血、門靜脈高壓和腦病。目前對此病還 沒有預防措施。 三、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 男性多見于女性； 膽管進行性炎癥、纖維化和多發(fā)

6、性狹窄； 慢性膽汁淤積； 70%合并炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。 該病與炎癥性腸病有關(guān)，遺傳因子可能起關(guān) 鍵作用。此病呈進行性發(fā)展，多數(shù)患者發(fā)展為膽 汁性肝硬化、持續(xù)黃疸和肝衰竭。部分病例需要 通過排除膽道的其他疾?。ɡ缒懩一蚰懙赖慕Y(jié) 石）來診斷。內(nèi)鏡球囊擴張術(shù)可減輕癥狀，肝衰 竭前可選擇做肝移植。此病預后不良，多數(shù)患者 在癥狀出現(xiàn)后只能活幾年。常見并發(fā)癥為肝功能 衰竭。 實驗室檢查 自身免疫性肝病的治療方案與病毒性肝 炎及其他肝膽疾病完全不同，而且早期診治 的效果較好。但早期AILD的癥狀并不明顯， 普通肝功能檢查結(jié)果又容易與其他肝臟疾患 混淆。因此，加強自身免疫性肝病的實

7、驗診 斷有重要的臨床意義。 一、自身抗體檢測： 患者的血清中一些特征性的自身抗體對自身 免疫性肝病（ AILD）與其他各種肝炎鑒別診斷是 極為重要的。其中ANA、SMA、LKM最為常用， 常用的測定方法有間接免疫熒光法（IFT）、免疫 印跡法和放射免疫測定法（RIN）。 自身免疫性肝炎相關(guān)自身 抗體概括 采用HEp2細胞為基質(zhì)的間接免疫 熒光試驗分析，AIH患者為陽性，其熒 光模式多為均質(zhì)型，成人患者滴度一 般1：80而小兒患者的滴度只要 1：20即可認作陽性。尚未鑒定出AIH特 異性的ANA靶抗原。出現(xiàn)多核點（MND） 型或核輪圈型的熒光模式則為PBC的特征。 Sm抗體和抗SSB抗體等抗EN

8、A抗體也會 在某些1型AIH 患者中出現(xiàn)。 可分為針對不同靶抗原（LKM1、LKM 2和LKM3等）的亞型，這些靶抗原為一 組細胞色素P450分子，抗LKM1抗體的靶 抗原為細胞色素P450 db1（D6），抗LKM 1抗體與型AIH有關(guān)。 1965年 Johnson首先用免疫熒光法在慢 性活動性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)該抗體，主要的靶 抗原為肌動蛋白（F、G），用該法測定若滴 度1：40即可判斷為陽性。高滴度（1： 1000）為抗F肌動蛋白自身抗體對于診斷 型AIH的特異性幾達100%，低滴度見于抗 G肌動蛋白抗體（與酒精性肝硬化有關(guān)） 或抗非肌動蛋白抗體（與病毒性肝炎有關(guān)）。 最早在原發(fā)性膽汁性肝硬

9、化患者中用免疫熒光 法（滴度1：80）發(fā)現(xiàn)，有9種靶抗原（系含氧脫 氫酶多酶復合體的成分）M1M9，抗M2抗體的特 異性最好（PBC 達96%，其他慢性肝炎30%，系統(tǒng) 性硬化15%），抗M4和M8的抗體在PBC中為55%， 抗M9抗體在早期PBC患者（M2陰性）中陽性率達 到82%，針對M1（梅毒 100%，SLE 50%，其他風 濕病5%15%）、M3（藥物性狼瘡100%）、M5 （膠原病）、M6（藥物性肝炎100%）和M7（急性 心肌炎60%，心肌病30%）的抗體特異性更差。 是型AIH的標志性抗體，也是HIA唯一 特異的自身抗體。用標準的間接免疫熒光法 不能檢測抗SLA自身抗體，將靶抗

10、原克隆出 來，建立ELISA和免疫印跡法就能可靠檢測 該抗體，并能進行分型。 常用酒精固定的人中性粒細胞作為基質(zhì) 片，通過間接免疫熒光法測定ANCA，主要 表現(xiàn)三種熒光圖形（核仁形、核周型、斑點 型），有報道此抗體在AILD中有一定的陽性 率，但特異性不高，AIH為36%83%， PBC為26%39%，PSC為44%67%。以 核周型為主。盡管對于PSC也只有中等的敏 感性和特異性，但至今仍然是此病的唯一血 清標志。 以從人或動物肝組織提取的ASGPR為 靶抗原，用ELISA或RIA法進行檢測，也可 用免疫印記法，ASGPR為AIH特異性抗體。 二肝功能檢測 1、酶類的檢測:ALT持續(xù)反復增高

11、,為正常的3-5 倍以上，且ALTAST，GGT、ADA 亦有不 同程度的增高； 2、蛋白類檢測:白蛋白正常，球蛋白增高（ 球蛋白），以IgG增高最為明顯，其次為IgM、 IgA； 3 、血清膽紅素明顯增高。 AILD的臨床實驗室診斷應當包括 1.免疫球蛋白測定； 2.肝功能測定； 3.自身抗體測定； 4.肝活檢。 所有這些病人的血清免疫球蛋白都明顯增高， 都可有肝功能異常，對于原發(fā)性膽汁性肝硬化 （PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者多 有膽紅素和膽汁酸的增高。 1、自身免疫性肝炎的實驗室診斷要點 血清轉(zhuǎn)氨酶增高明顯；存在相關(guān)的 自身抗體及高丙種球蛋白血癥（初期主 要表現(xiàn)為血清中IgG

12、升高），血沉增高； 患者有遺傳傾向；免疫抑制治療后癥狀 減輕，應排除藥物性肝病、酒精性肝病、 代謝性肝病，以及PBC和PSC，但需注 意它們的重疊綜合征； AIH診療指南 首先除外：遺傳代謝性疾病、活動性病毒性 肝炎、酒精性或中毒性肝病 血清ALT、AST、r球蛋白、IgG明顯升高 自身抗體陽性 肝臟病理：界面性肝炎、無膽管損傷、肉芽 腫等 2 、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的 實驗室診斷要點 存在多核點型的抗核抗體（ANA）以及 抗線粒體抗體（AMA）為其最重要的特征， 高滴度的AMAM2自身抗體通常具有重要診 斷價值；同樣也存在高丙種球蛋白血癥；此 外，血清膽固醇和脂蛋白、血清結(jié)合珠蛋白 和血清膽紅素濃度增高以及血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶活性增高都是該病的特有表現(xiàn)。 PBC診療指南 vALP等反應膽汁淤積的生化指標升高； v抗線粒體抗體或抗線粒體抗體M2亞型陽性； v肝臟病理：符合PBC病理改變； 符合兩項即可診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC) 3 .原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的 實驗室診斷要點 高丙種球蛋白血癥，成年患者以IgM 為主，但兒患者卻多為IgG升高。該病患者 相當比例并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎（約60%）； 大約有84%的患者 抗髓過氧化物酶抗