藥物化學抗精神病藥

1、1 第三節(jié)抗精神失常藥 Antipsychotic Drugs 2 抗精神失常藥分類 v抗精神病藥（本節(jié)） v抗抑郁藥 （4節(jié)） v抗躁狂癥 v抗焦慮藥 奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德 3 抗精神病藥 v抗精神病藥 不影響意識 控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀 激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀 v強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥 4 藥物特點 v具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 v抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選 擇性對抗和治療作用 v長期應用一般無成癮性 5 作用機制 v精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān) HO HO NH2 本類藥物本類藥物 能阻斷中腦能阻斷中腦- -邊緣

2、系統(tǒng)及中腦邊緣系統(tǒng)及中腦- - 皮質(zhì)通路的皮質(zhì)通路的DADA受體，減低受體，減低DADA功能功能 6 化學結(jié)構(gòu)分類 v1, 吩噻嗪類 v2, 噻噸類（硫雜蒽類） v3, 丁酰苯類 v4, 二苯氮卓類 v5, 其它類 N S Cl N . HCl O F N OH Cl S N Cl N N . HCl 5 10 7 本節(jié)主要授課內(nèi)容 v1.鹽酸氯丙嗪 N S Cl N . HCl 2. 氯氮平氯氮平 N N N N H Cl 8 9 鹽酸氯丙嗪 vChlorpromazine Hydrochloride N S Cl N . HCl 冬眠靈冬眠靈 10 結(jié)構(gòu)和命名 vN，N-二甲基-2-氯-1

3、0H-吩噻嗪-10-丙胺 鹽酸鹽 v2-Chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10- propanamine . HCl N S Cl N 2 5 10 11 復習指示氫 v-10H- NN N H 1 1H H- -吡咯吡咯2 2H H- -吡咯吡咯3 3H H- -吡咯吡咯 12 三環(huán)類抗精神病藥物 v母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu) 兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán) N S Cl N 13 發(fā)現(xiàn) v在使用抗組織胺藥異丙嗪的過程中，發(fā)現(xiàn) 具 鎮(zhèn)靜作用 并 能延長大鼠對巴比妥的睡眠時間 N S Cl N 2 5 6 1 10 . HCl N S Cl N 2 5 6 1 10 .

4、HCl 14 發(fā)現(xiàn) v研究構(gòu)效關(guān)系 v發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強的抗 精神失常作用 為精神病的化學治療開辟了新的領(lǐng)域 N S Cl N 2 5 6 1 10 . HCl 15 16 17 精神病的治療 v1917 瘧疾治療 v1922 睡眠治療 v1927 胰島素休克治療 v1936 精神外科治療 v1936 電休克治療 v1949 鋰鹽治療 v1952 氯丙嗪 18 合成分析 N S Cl N 吩噻嗪的合成吩噻嗪的合成 19 合成路線 ClNH2 Cl OOH ClN H OOH ClN H ClN H S N S Cl N N S Cl N . HCl Cu 15

5、0.C, pH56 Fe 200.C S, I2 170.C HCl + NCl NaOH, Ullmann 母核母核 + + 側(cè)鏈側(cè)鏈 20 理化性質(zhì) v1，還原性 v2, 鑒別反應 N S Cl N . HCl 21 還原性 v 苯并噻嗪母環(huán)，易氧化 N S R HOO N S R O 注射液注射液 在日光作用下在日光作用下 變質(zhì)，變質(zhì)，pHpH值下降值下降 部分病人部分病人 用藥后發(fā)生用藥后發(fā)生 嚴重的嚴重的光化毒反應光化毒反應 22 光化毒反應 日光 hv H2O N S HO R + 2HCl N S R + 過敏反應 H2O N S Cl R N S Cl R O N S Cl R

6、 N S Cl R + 2H+ H2O Cl 蛋白質(zhì) - e + e 2+ N S Cl R hv 23 用抗氧劑 v注射液中加入抗氧劑可阻止變色 對氫醌 連二亞硫酸鈉 亞硫酸氫鈉 維生素C等 OH OH Na2S2O4 NaHSO3 OO OH HO HO OH 24 鑒別反應 va, 本品水溶液遇氧化劑時氧化變色 加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色 N SO H N SOHO H + 25 鑒別反應 vb,與三氯化鐵試液作用 顯穩(wěn)定的紅色 vc, 苦味酸鹽結(jié)晶 （mp.175179） N S Cl N 2 5 6 1 10 . OH NO2 NO2 O2N 26 體內(nèi)代謝 v在肝臟經(jīng)

7、 微粒體藥物代謝酶 氧化 v體內(nèi)代謝極 復雜 在尿中存在20多種代謝物 可檢測的代謝物有100多種 v硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè) 鏈的氧化等 27 代謝過程 N S Cl OOH N H S Cl HO O N S OO N H S Cl O N S O N S Cl HO O N S N Cl N S Cl HO N S Cl HO3SO N S Cl O N H N OH NH2 側(cè)鏈去側(cè)鏈去N-甲基甲基 側(cè)鏈的氧化側(cè)鏈的氧化 苯核羥化苯核羥化 硫原子氧化硫原子氧化 28 臨床應用 v多方面的藥理作用，安定作用較強 v治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等

8、N S Cl N . HCl 29 X-線衍射結(jié)構(gòu)測定 ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象和多巴胺的構(gòu)象 能部分重疊能部分重疊 Chlorpromazine 多巴胺多巴胺重疊的構(gòu)象重疊的構(gòu)象 30 2位的氯原子的作用 v 引起 分子 不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 v側(cè)鏈傾斜于 含氯原子的苯核 v失去氯 無抗精神病作用 31 大腦的多巴通道 32 Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 S NCl R 硫原子可由-C-或-C-C、-C=C- 取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。 用吸電子基團取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用

9、 -COCH3、-SO2N(CH3)2。 側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的類型，改變 油水分配系數(shù)，哌嗪上尚可取代。 此氮原子可用-C-替代仍保持藥效。 33 Chlorpromazine的衍生物 2 5 10 N S N O 乙酰丙嗪乙酰丙嗪 34 Chlorpromazine的衍生物 N S Cl 2 5 10 NN OH 奮乃靜奮乃靜 N S CF3 2 5 10 NN OH 氟奮乃靜氟奮乃靜 35 Chlorpromazine的衍生物 N S CF3 2 5 10 NN 三氟拉嗪三氟拉嗪 N S S N OO 2 5 10 NN OH 哌泊塞嗪哌泊塞嗪 36 Chl

10、orpromazine的衍生物 美索達嗪 N S S O 2 5 10 N 37 38 奮乃靜（Perphenazine） N S Cl 2 5 10 NN OH 過非那嗪過非那嗪 39 氟奮乃靜的長效藥物 v側(cè)鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成酯前藥 v改變脂溶性，延長作用時間 供肌注 適用于拒服藥、以及需 長期治療的患者 N S F F F N N OR 40 氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯 N S F F F N N O O N S F F F N N O O 藥效兩周藥效兩周 藥效四周藥效四周 41 氯普噻噸Chlorprothixene v泰爾登 S N Cl N S N Cl 42 結(jié)構(gòu)特點 v有雙鍵

11、 存在幾何異構(gòu)體 v順式（）和反式（） 抗精神病作用 順式比反式強7倍 S Cl N S N Cl 43 解釋 v順式異構(gòu)體 與 多巴胺分子 部分重疊 44 作用 v與Chlorpromazine相似 v用于 伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥 更年期抑郁癥 焦慮性神經(jīng)官能癥 S N Cl 45 結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物 S Cl NCH2CH2OHN 珠氯噻醇珠氯噻醇 S CF3 NCH2CH2OHN 氟哌噻噸氟哌噻噸 46 47 氯氮平Clozapine v氯扎平 N N N N H Cl 48 結(jié)構(gòu)特點 v屬苯二氮卓類抗精神病藥 v三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限 N N N N H C

12、l 49 作用 v廣譜抗精神病藥，作用強 v臨床用以治療多種類型精神分裂癥 錐體外系反應輕 對其它藥物治療無效的病人也可能有效 N N N N H Cl 50 作用靶點 v可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病藥 v但阻斷多巴胺受體的作用弱 N N N N H Cl 51 治療毒性 v在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中 v產(chǎn)生硫醚類代謝物 v從而產(chǎn)生毒性 N N N N H H S N N N N H S 52 藥物代謝 v口服吸收好， 肝臟首過代謝 v生物利用度 50% v 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛 代謝 v代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出 v僅5%以原藥排出 53 構(gòu)效關(guān)系 v 集中在2，5，8位 的 取代 v得到一系列常用 藥物 8 5 2 N N N X R1 R2 R 以氯、溴、甲基、氫等基團 取代，保留中樞神經(jīng)抑制劑 的非典型性質(zhì)。 以電子O、S等排體