抗血小板藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及展望(20210316000302)

1、抗血小板藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及展望2004 年世界衛(wèi)生組織（ WHO ）公布的全球死因排序中，缺血性心臟病和缺血性腦卒中居前 兩位， 動脈粥樣硬化、斑塊破裂、血栓形成是心腦血管事件發(fā)生的直接原因，而血栓性疾病 已成為人類健康的第一殺手， 抗血小板治療是預(yù)防血栓性疾病的主要手段之一， 合理應(yīng)用抗 血小板藥物的成為研究熱點，本文試從其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及展望等方面加以闡述。1 血小板激活與血栓形成 作為外周血的三種有形成分之一，血小板的基本生理功能包括黏附、變形、聚集、釋放 和分泌顆粒內(nèi)容物（如 ADP ，5-HT ）等。靜息狀態(tài)的血小板轉(zhuǎn)變?yōu)樯砉δ艿臓顟B(tài)即為血 小板的激活。 血小板激活后能提供磷脂表面，

2、 加速血液凝固， 最終纖維蛋白包繞血小板聚集 體形成血栓。1. 1 血小板黏附血管內(nèi)膜內(nèi)皮細胞損傷暴露了內(nèi)皮下的膠原纖維，血小板膜表面的糖蛋白受體（GPI b-IX- V）通過與已黏附在膠原纖維表面上的vWF結(jié)合從而黏附在受損內(nèi)皮表面。此外，血小板也可直接通過膠原受體與膠原纖維結(jié)合。1.2 血小板激活、釋放在來自紅細胞的 ADP和已形成的起始凝血酶誘導下，黏附后的血小板被激活，釋放a顆粒和3顆粒（致密顆粒），其中a顆粒又可釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白、凝血因子V（FV ）、vWF、血小板 血球蛋白（僅TG）、血小板衍生生長因（PDGF）、血小板第4因子（PF4）和轉(zhuǎn)化生長因子等活性物質(zhì)，3顆粒

3、可釋放ADP、ATP、血栓烷A2 （TX A 2）、Ca2+、組胺、5-HT及腎上腺素等活性物質(zhì)。1.3 血小板聚集在ADP、腎上腺素、凝血酶、 膠原纖維等誘導下，血小板膜糖蛋白GPH b/m a受體形成，血小板之間通過 GPH b/m a受體與纖維蛋白原相互連接，形成可逆性的血小板聚集體。1.4 血栓形成血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反應(yīng)表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FH a）的形成，后者可進一步使血小板聚集， 變?yōu)椴豢赡嫘匝“寰奂w， 在整個血小板聚集體中， 凝血酶 將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而使血小板緊緊交織在一起，逐漸形成血栓。2 臨床常見抗血小板藥物及應(yīng)用現(xiàn)狀抗血小板藥物是指

4、能抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于防治心腦缺血性疾病、 外周血栓栓塞性疾病的藥物。 各種出血性疾病， 如血友病、 血小板無力癥、 血小板減少性紫癜以及尿毒癥、 嚴重肝、 腎功能損害、 潰瘍病及存在活動性出血等為其主要 的禁忌證。 常根據(jù)其作用機制將其分為： 抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物， 包括環(huán)氧酶 抑制劑，磷酸二脂酶抑制劑，TXA2合成酶抑制劑，TP ( TX A2/ PGH2 )受體拮抗劑等； 阻礙ADP介導血小板活化的藥物；血小板膜GP n b/川a受體拮抗劑；其他種類。2.1 環(huán)氧化酶抑制劑2.1.1 阿司匹林 (A.S.A)阿司匹林是目前唯一有大量循證醫(yī)學證據(jù)

5、，可應(yīng)用于一級和二級預(yù)防領(lǐng)域的抗血小板藥 物，是抗血小板治療的基石，對于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、 心肌梗死、缺血性腦卒中均有 較好的效果。 阿司匹林是 COX-I 的相對選擇性抑制劑， COX-I 能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列 腺素H2，血小板和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素A2,前者是血小板抑制劑和血管擴張劑，而后者能促進血小板凝集并收縮血管。阿司匹林抑制TXA 2 合成，對血小板產(chǎn)生不可逆抑制,作用可持續(xù) 10 天。阿司匹林服用后 3040分鐘即可出現(xiàn)血漿峰值，服藥1小時出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，腸溶片血漿峰值于服藥后34小時出現(xiàn)，若為達到速效用腸溶片時，應(yīng)嚼碎服用，其量效沒有依賴關(guān)系,

6、 30 mg 的阿司匹林即可抑制血小板聚集, 23 倍劑量可以充分抑制血小板 聚集,作為預(yù)防用藥目前主張劑量以75150 mg/d 為宜,更高的劑量也不能出現(xiàn)更強的抑制作用。對于非介入治療的ACS患者，具體用法為首劑 300mg，連續(xù)服用35天后，改為75150mg/d維持；接受PCI的ACS患者推薦服用300mg/d，連續(xù)服用1個月，1個月后 可繼服300mg/d，亦可酌情減至75150mg/d維持治療；冠狀動脈旁路移植 (CABG)術(shù)前建 議不必停用阿司匹林，且術(shù)后24小時開始75150mg/d 口服長期維持。阿司匹林可引起胃出血, 腸溶片是否可減少胃出血的發(fā)生, 尚無充分的依據(jù)。 主要不

7、良反應(yīng)與其胃腸毒性與劑 量有關(guān),因此,為減低出血危險應(yīng)使用低而有效的劑量。阿司匹林作為臨床預(yù)防血栓性疾病的一線用藥,在長期的隨訪中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用阿司匹林治 療的動脈血栓患者仍有 10%20%反復(fù)發(fā)生血管事件,相當一部分患者(最高達到 45%)服用阿司匹林不能充分抑制血小板功能，出現(xiàn)阿司匹林抵抗(aspirin resista nee, AR )，可能與藥物劑量不足、環(huán)氧合酶 (COX)-1多態(tài)性、COX-2抑制不足和 GPn b/rn a受體多態(tài)性等有 關(guān)。2.2 血小板 ADP 受體拮抗劑血小板 ADP 受體拮抗劑是一類與血小板的 ADP 受體特異性結(jié)合從而抑制血栓形成的一 類藥物。該類藥物選擇

8、性的作用于血小板的 ADP 受體（ P2Y1 和 P2Y12 受體），抑制血小 板膜 ADP 受體的表達、結(jié)合及其活性，從而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目 前應(yīng)用于臨床藥物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等。2.2.1 噻氯匹定 （ticlopidine）即抵克力得， 最早的噻吩吡啶類 ADP 受體拮抗劑， 因其主要不良反應(yīng)可有高膽固醇血癥、 粒細胞減少、再生障礙性貧血和血栓性血小板減少性紫癜，已逐漸被氯吡格雷所取代。2.2.2 氯吡格雷 （clopidogrel）主要通過抑制血小板膜 ADP 受體 P2Y12 的表達、 結(jié)合及其活性， 從而抑制纖維蛋白原與 血小板膜 GPIIb/II

9、Ia 之間的附著，活化血小板腺苷酸環(huán)化酶，升高血小板內(nèi) cAMP （環(huán)磷酸 腺苷） 水平，從而抑制血小板的功能，還可抑制由膠原和凝血酶誘導的血小板聚集。氯吡格 雷需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物形式引起 P2Y12 不可逆的改變， 逐漸產(chǎn)生抗血小板作用。 健康人服50100mg氯吡格雷后第2天產(chǎn)生25%30%抑制率，第47天達到50%60% 抑制率。半衰期 6 小時，肝功能不良者藥效減低。氯吡格雷的抗血小板作用呈現(xiàn)量效關(guān)系， 在不同個體中有明顯差異者一般先采用300mg負荷劑量，然后每日 75 mg，至少1個月，可持續(xù) 9 個月。接受 PCI 術(shù)且擬行支架植入術(shù)的 ACS 患者，術(shù)前至少于 6 小

10、時前在阿司匹 林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷 300mg頓服（如小于6小時則應(yīng)使600mg負荷量），術(shù)后長期服用 75mg/d，植入裸金屬支架者至少1個月，藥物洗脫支架適當延長（雷帕霉素3個月，紫杉醇6個月） ，非出血高危者可持續(xù) 12個月。此外,擬行 CABG 者至少提前 5天停用氯吡格雷 （最 好提前 7 天）。主要不良反應(yīng)很少，偶可出現(xiàn)皮疹、嚴重腹瀉、中性粒細胞減少和血小板減 少。隨著氯吡格雷在臨床中的廣泛應(yīng)用，氯吡格雷抵抗也日益受到重視，氯吡格雷抵抗是在520卩mol/L ADP誘導下，氯吡格雷給藥后的血小板聚集與基線時相比增長幅度 10%目前研究認為，氯吡格雷發(fā)生率約 5% 35%。氯吡格雷

11、抵抗與細胞色素 P4503A 代謝活性、 ADP 受體多態(tài)性和受體后信號傳導通路差異有關(guān)。目前，可通過增加藥物負荷和維持劑量 ，以及改用其他抗血小板藥物來應(yīng)對氯吡格雷抵抗。2.2.3 普拉格雷（ Prasugrel ）普拉格雷（prasugrel ）是第三代ADP受體拮抗劑，在肝臟代謝時幾乎不產(chǎn)生非活性代謝 物，故療效優(yōu)于氯吡格雷，但出血風險亦有所增加。此外，氯吡格雷抵抗患者不會發(fā)生普拉 格雷抵抗。 最初開發(fā)用于需要經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置人術(shù)的患者，在我國尚未上市，在美國的商品名為Efient 。多項臨床試驗顯示首劑給予 60 mg 負荷劑量，隨后每

12、天給予 10 mg 維持劑量的普拉格雷可比首劑給予 300 mg 負荷劑量， 隨后每天給予 75 mg 維持劑量的氯吡格雷產(chǎn)生更快、 更強、更持久的血小板聚集 抑制作用。 2007年新英格蘭醫(yī)學雜志 上發(fā)表了關(guān)于普拉格雷與氯吡格雷 （波立維， Plavix ） 的臨床對照試驗 1 ，其結(jié)果表明普拉格雷與氯吡格雷相比，前者更能有效地降低非致死性 心臟病和卒中導致的死亡， 但導致患者出血更多。 總體來看， 普拉格雷不僅顯著減少早期支 架內(nèi)血栓（支架置入 30 天內(nèi)），同時減少晚期支架內(nèi)血栓（支架置入 30 天后）。對于金屬 裸支架， 普拉格雷較氯吡格雷的支架內(nèi)血栓風險明顯下降， 對于藥物支架來說，

13、 普拉格雷仍 優(yōu)于氯吡格雷。2.3血小板膜GPH b/川a受體拮抗劑GPH b/rn a與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集共同的終末途徑,因而血小板膜 GP n b/rn a受體拮抗劑可有效地預(yù)防血小板介導的血栓形成。此類藥物有單克隆抗體和合成制劑兩大 類，前者為阿昔單抗，后者包括替羅非班和埃替巴肽，因其口服制劑出現(xiàn)較多副作用，現(xiàn)均為靜脈給藥。2.3.1 阿昔單抗（ Abciximab ）阿昔單抗是第一個用于人體的單克隆抗體，它是抗血小板膜糖蛋白nb/m a單克隆抗體7E3的Fab片段，與人源化的 FC段結(jié)合。每個血小板表面存在大約80 OOOGP n b/m a受體。阿昔單抗可以優(yōu)先識別活性狀態(tài)

14、的受體，并與其結(jié)合，從而阻止纖維蛋白原與GPn b/m a受體結(jié)合。常以0.25 mg/kg靜脈推注，并繼續(xù)以 10卩g/min速度滴注，抑制血小板聚集 作用可維持 12 小時。該藥可引起嚴重出血和血小板減少。2.3.2 替羅非班（ Tirofiban ）、埃替巴肽（ Eptifibatide ） 可用于不穩(wěn)定型心絞痛、非 Q 波型心肌梗死、冠脈介入治療前。通過與血小板膜上 GPn b/ m a受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點，使血小板GP n b/m a受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。替羅非班（欣維寧）4小時內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.15卩g/kg可產(chǎn)生 97% 的 ADP 引起的

15、血小板聚集的抑制， 血漿半衰期 1.6小時，停藥后 1.5 小時血小板聚 集恢復(fù)正常；國內(nèi)目前批準使用的僅有國產(chǎn)替羅非班（欣維寧），具體用法為10卩g/kg靜脈推注,繼以0. 15卩g/（kg r靜脈滴注2436小時；埃替巴肽靜脈輸注 90卩g/kg之后1卩g/（kg min） 4小時，可使 ADP 引起的血小板聚集由靜注前的80%降到靜注后的 15%。該類藥物與糖蛋白n b/m a結(jié)合后可形成新抗原，可發(fā)生血小板減少，腎功能衰竭者慎用。2.4 磷酸二酯酶抑制劑2.4.1 西地他洛( cilostazol )西洛他唑是磷酸二酯酶川(PDE川)抑制劑，可抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷 (CAMP

16、)降解及轉(zhuǎn)化，具有抗血小板、保護內(nèi)皮細胞、 促進血管增生等藥理學作用， 可預(yù)防動脈粥樣 硬化和血栓形成及血管阻塞，同時還可抑制經(jīng)由腺苷 A1 受體介導的強心作用。大規(guī)模臨床 試驗顯示，服用100mg每日12次，有效率達76%88%。用藥過程中可出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸等現(xiàn)象，這可能和西洛他唑的擴張血管作用有關(guān)，大多為一過性的。2.4.2 雙嘧達莫( dipyridamole ， DPM )即潘生丁( Persantin) ，雙嘧達莫進行腦卒中預(yù)防 ,可降低腦卒中發(fā)作和病死率。雙嘧達 莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，CAMP 降解減少 ,使 CAMP 水平升高；它還能抑制紅細胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代

17、謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加， 從而激活腺苷酸環(huán)化酶， 抑制血小板聚集。另外 ,雙嘧達莫還可刺激 PGI2 的合成，并抑制其降解。2.5 其他抗血小板藥物鹽酸沙格雷酯 ( sarpogrelate hydroChloride )用以治療慢性周圍動脈閉塞癥。 該藥是血小板 5-HT2A 受體抑制劑?？诜?100mg 每日 3 次，抗血小板作用有效率達 71.4%93.2%，也可 明顯減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹和胃腸反應(yīng)，無需特殊 處理。塞米非班(xemilofiban )血小板膜 GPn b/H a受體拮抗劑口服制劑包括 xemilofiban ,orbofiban

18、 , sibrafiban ，lotrofiban 等 4 種。大量研究結(jié)果顯示，它們不比阿司匹林更有效，而價格昂貴， 對其研發(fā)暫時中止。拉米非班(lamifiban )拉米非班通過抑制凝血因子I和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，具有作用顯著、起效快、不良反應(yīng)小等作用，可在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q 波型心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用。水蛭素( hirudin )水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制劑。水蛭素與凝血酶活性中心 的可識別位點牢固結(jié)合， 甚至在活性中心外的廣泛區(qū)域， 二者都有緊密接觸， 形成高度穩(wěn)定 的非共價結(jié)合復(fù)合體， 可抑制凝血酶產(chǎn)生的血小板聚集和分泌作用， 從而削弱凝血酶對纖維

19、蛋白原和交聯(lián)蛋白形成的血小板聚集物的穩(wěn)定作用，使其易于溶解。帕米格雷(pamicogrel)該藥幾乎無抗炎活性和胃腸道刺激，在光化誘導的豚鼠冠脈血栓模型中,它的活性分別是阿司匹林和噻氯匹定的 300倍和 1000倍,并能抑制 LTB4 的生成 ,療效引入注目。 呋格雷酸(fugerelatesodium )該藥抑制TXA2合成酶的IC50為1.5 X08mol/L，對凝血時間、 血壓、心率無影響 ,并能抑制血液循環(huán)中腫瘤對血管內(nèi)膜的黏附。達美格雷(dazmegrel)該藥是TXA 2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板 TXA 2合成酶， 減少TXA2的生成，并且，由于底物 PGG2和PGH2相對增多，也促進了內(nèi)皮細胞合成 PGI2 在理論上這是一類比較理想的抗血小板藥， 但其僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀， 而對不穩(wěn)定 型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關(guān)，因為 PGH2也能與TXA 2/PGH2受體結(jié)合激活血小板。苯磺唑酮(sultinpyrazone，SPZ)又稱苯磺保泰松、亞磺吡拉宗，是保泰松的吡唑類衍生 物，可競爭性抑制血小板 COX-1 ，具有阻止血小板黏附和聚集，延長血小板存活時間作用。 單次口服0.2g，每日34次。少數(shù)人有胃腸道刺激癥狀和造血功能抑制，與進食同時服藥 可減輕胃腸道反應(yīng)。氯貝丁酯(