第14章固有免疫

1、第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫（innate immunity）亦稱非特異性免疫（nonspecific immunity），是生物在長期種系進(jìn)化過程中形成的一系列防御機(jī)制。固有免疫系統(tǒng)（innate immune system）主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。該系統(tǒng)在個體出生時(shí)即具備，可對侵入的病原體迅速產(chǎn)生應(yīng)答，發(fā)揮非特異抗感染效應(yīng)，亦可清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞，并參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。第一節(jié) 組織屏障及其作用（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用1物理屏障 由致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織具有機(jī)械屏障作用，可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。黏膜物理屏障作用相對較弱，但

2、黏膜上皮細(xì)胞迅速更新、呼吸道黏膜上皮細(xì)胞纖毛定向擺動及黏膜表面分泌液的沖洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原體。2化學(xué)屏障 皮膚和黏膜分泌物中含多種殺菌、抑菌物質(zhì)，如皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃液中的胃酸，唾液、淚液、呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏液中的溶菌酶、抗菌肽和乳鐵蛋白等。上述物質(zhì)在皮膚黏膜表面形成抗御病原體的化學(xué)屏障。3.微生物屏障 寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群，可通過與病原體競爭結(jié)合上皮細(xì)胞和營養(yǎng)物質(zhì)，或通過分泌某些殺菌、抑菌物質(zhì)對病原體產(chǎn)生抗御作用。例如：口腔唾液鏈球菌能產(chǎn)生H2O2，可殺傷白喉?xiàng)U菌和腦膜炎球菌；腸道大腸桿菌能產(chǎn)生細(xì)菌素，可抑制、殺傷某些厭氧菌和G+

3、菌。臨床上若不適當(dāng)?shù)卮罅亢烷L期應(yīng)用廣譜抗菌素，可殺傷或抑制消化道正常菌群，導(dǎo)致耐藥性金黃色葡萄球菌和白色念珠菌大量生長，引發(fā)葡萄球菌性腸炎和白色念珠菌性腸炎。（二）體內(nèi)屏障1血-腦屏障 此屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成。其組織結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。嬰幼兒血-腦屏障發(fā)育不完善，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。2血-胎屏障 由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。此屏障不妨礙母子間營養(yǎng)物質(zhì)交換，但可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免遭感染。妊娠早期（3個月內(nèi)）血

4、-胎屏障發(fā)育尚未完善，此時(shí)孕婦若感染風(fēng)疹病毒和巨細(xì)胞病毒等，可導(dǎo)致胎兒畸形或流產(chǎn)。第二節(jié) 固有免疫細(xì)胞固有免疫細(xì)胞主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單個核吞噬細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NK T細(xì)胞、T細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等。 一、吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞（phagocyte）主要包括中性粒細(xì)胞（neutrophil）和單個核吞噬細(xì)胞（mononuclear phagocyte）兩類。（一）中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60%70%，是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種。中性粒細(xì)胞來源于骨髓，產(chǎn)生速率高，每分鐘約為1107個，但存活期短，約為23天。中性粒細(xì)胞胞漿中含兩種顆粒：較

5、大的初級顆粒，即溶酶體顆粒，內(nèi)含髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶菌酶等；較小的次級顆粒，內(nèi)含堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素和殺菌滲透增強(qiáng)蛋白等。中性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)趨化作用和吞噬功能，病原體在局部引發(fā)感染時(shí)，它們可迅速穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，對入侵的病原體發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。中性粒細(xì)胞表面表達(dá)IgG Fc受體和補(bǔ)體C3b受體，也可通過調(diào)理作用促進(jìn)和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬、殺菌作用。（二）單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞（monocyte）和組織器官中的巨噬細(xì)胞（macrophage）。單核細(xì)胞由骨髓粒-單系祖細(xì)胞發(fā)育分化而成，約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3%8%。其體積較淋巴細(xì)胞略大，胞質(zhì)

6、中富含溶酶體顆粒，其內(nèi)含過氧化物酶、酸性磷酸酶、非特異性酯酶和溶菌酶等多種酶類物質(zhì)。單核細(xì)胞在血液中僅停留1224小時(shí)，其進(jìn)入表皮棘層，可分化為郎格漢斯細(xì)胞；進(jìn)入結(jié)締組織或器官，可分化為巨噬細(xì)胞。單核/巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動，對玻璃和塑料表面有很強(qiáng)黏附能力，借此在體外培養(yǎng)時(shí)可將其與淋巴細(xì)胞分離。巨噬細(xì)胞分為定居和游走巨噬細(xì)胞兩大類。定居巨噬細(xì)胞廣泛分布于全身各處，因所處部位不同其形態(tài)和名稱各異，如肝臟的枯否細(xì)胞、腦部的小膠質(zhì)細(xì)胞、骨組織的破骨細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等。游走巨噬細(xì)胞由血液中單核細(xì)胞衍生而來，其體積數(shù)倍于單核細(xì)胞，壽命較長，在組織中可存活數(shù)月。巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)富含溶酶體及線粒體，具有強(qiáng)大吞

7、噬、殺菌、清除凋亡細(xì)胞及其他異物的能力。巨噬細(xì)胞不僅執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)功能，也在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階段發(fā)揮作用。1巨噬細(xì)胞表面受體及其識別的配體 巨噬細(xì)胞表達(dá)多種模式識別受體、調(diào)理受體以及與其趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體。（1）模式識別受體（pattern recognition receptors, PRR）：指單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。此類受體較少多樣性，主要包括甘露糖受體、清道夫（清除）受體和Toll樣受體。另外，血清中還存在分泌型模式識別受體（sPRR），主要包括甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）和C-反應(yīng)蛋白（CRP

8、）等急性期蛋白。1）甘露糖受體（mannose receptors, MR）：能與廣泛表達(dá)于病原體（如分枝桿菌、克雷伯菌、卡氏肺孢菌和酵母菌等）細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合，介導(dǎo)吞噬或胞吞作用。 2）清道夫受體（scavenger receptors, SR）：可識別乙?；兔芏戎鞍?、G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸及磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞重要表面標(biāo)志），從而參與清除某些病原體、衰老紅細(xì)胞和某些凋亡細(xì)胞。3）Toll樣受體 (Toll like receptors, TLR)：人TLR家族包括11個成員（TLR 111），可分為兩類，即表達(dá)于細(xì)胞膜上的TLR 1、2

9、、4、5、6，以及和表達(dá)于胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上的TLR 3、7、8、9。前者主要識別病原微生物表面某些共有特定的分子結(jié)構(gòu)；后者主要識別胞質(zhì)中病毒雙/單鏈RNA（ds/ssRNA）和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化CpG DNA,進(jìn)而通過觸發(fā)MyD88依賴或非依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和型干擾素。表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的TLR如下：TLR2，主要識別G+菌的肽聚糖和磷壁酸、某些細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽（lipopeptides）、分枝菌屬的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等；TLR4，主要識別G-菌的脂多糖、G+菌磷壁酸和熱休克蛋白60（HSP60）。（2）病原相關(guān)模式分子（pa

10、thogen associated molecular patterns, PAMP）：即PRR的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。PAMP種類有限，但在病原微生物中廣泛分布，主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細(xì)菌和真菌的甘露糖，細(xì)菌或病毒非甲基化CpG DNA和病毒雙股/單股RNA（dsRNA/ssRNA）等。其中細(xì)菌或病毒非甲基化CpG DNA以及病毒dsRNA和ssRNA以游離形式存在，其余則表達(dá)于病原體表面，而不存在于正常宿主細(xì)胞表面。籍此，固有免疫細(xì)胞可通過表面PRR 對病原體識別并產(chǎn)生應(yīng)答。主要的PRR及PA

11、MP見表14-1。病原相關(guān)分子模式對機(jī)體而言是外源性危險(xiǎn)因子，而由各種原因?qū)е麦w內(nèi)組織細(xì)胞損傷所產(chǎn)生的某些物質(zhì)，如HSP、線粒體、DNA和RNA等，則為內(nèi)源性危險(xiǎn)因子。它們也能刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，發(fā)揮免疫效應(yīng)。這些物質(zhì)稱為損傷相關(guān)模式分子（damage associated molecular patterns, DAMP）。表14-1 模式識別受體及其相應(yīng)病原相關(guān)模式分子（舉例）模式識別受體（PRR）病原相關(guān)分子模式（PAMP）膜型PRRTLR2與TLR6/TLR1G+ 菌肽聚糖（PGN）、磷壁酸（LTA），細(xì)菌和支原體的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖CD14與TLR4 (MD-2輔助)G

12、-菌脂多糖（LPS）、熱休克蛋白（HSP）TLR3（胞內(nèi)器室膜上）病毒雙股RNA（dsRNA）TLR5G-細(xì)菌的鞭毛蛋白TLR7/TLR8（胞內(nèi)器室膜上）病毒或非病毒性單股RNA（ssRNA）TLR9（胞內(nèi)器室膜上）細(xì)菌或病毒非甲基化CpG DNA 甘露糖受體（MR）細(xì)菌甘露糖、巖藻糖清道夫受體（SR）G+ 菌磷壁酸、G- 菌脂多糖（LPS）分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）病原體表面的甘露糖、巖藻糖和N-乙酰葡萄糖胺殘基C-反應(yīng)蛋白（CRP）細(xì)菌細(xì)胞壁磷酰膽堿脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）G-菌脂多糖（LPS）（3）調(diào)理性受體：巨噬細(xì)胞表面參與調(diào)理作用的受體主要包括IgG Fc受體（FcR）

13、和補(bǔ)體受體（C3bR/C4bR）。1）IgG Fc受體：IgG抗體通過Fab段與病原體表面抗原表位特異性結(jié)合，通過Fc段與巨噬細(xì)胞表面IgG Fc受體結(jié)合，從而促進(jìn)吞噬作用。2）補(bǔ)體受體：附著于病原體等抗原性物質(zhì)的C3b、C4b，可與巨噬細(xì)胞表面C3bR/C4bR結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。（4）細(xì)胞因子受體：巨噬細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1/受體（MIP-1/R）等趨化因子受體，可在相應(yīng)趨化因子作用下，募集至感染或炎癥部位。巨噬細(xì)胞表達(dá)IFN-、M-CSF、GM-CSF等細(xì)胞因子受體，通過與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。2巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功

14、能（1）清除、殺傷病原體：巨噬細(xì)胞借助表面PRR和調(diào)理性受體，可攝取病原體等抗原性異物，通過氧依賴和氧非依賴殺菌途徑殺傷病原體。1）氧依賴性途徑:該途徑主要效應(yīng)分子是反應(yīng)性氧中間物和反應(yīng)性氮中間物。反應(yīng)性氧中間物(reactive oxygen intermediates,ROI)作用系統(tǒng)是指在吞噬作用激發(fā)下，通過呼吸爆發(fā)，激活細(xì)胞膜上還原型輔酶I和還原型輔酶，使分子氧活化，生成超氧陰離子（O2-）、游離羥基（OH-）、過氧化氫（H2O2）和單態(tài)氧（1O2）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。上述活性氧物質(zhì)具有強(qiáng)氧化作用和細(xì)胞毒作用，可有效殺傷病原微生物，同時(shí)對機(jī)體組織細(xì)胞也有一定損傷作用。反應(yīng)性氮中間物 (

15、reactive nitrogen intermediates,RNI) 作用系統(tǒng)是指巨噬細(xì)胞活化后所產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS），在還原型輔酶或四氫生物喋呤存在下，催化L-精氨酸與氧分子反應(yīng)，生成胍氨酸和一氧化氮（nitric oxide, NO）產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。NO對細(xì)菌和腫瘤細(xì)胞均有殺傷和細(xì)胞毒作用。2）氧非依賴途徑:指無需氧分子參與的殺菌作用，主要包括：酸性環(huán)境，吞噬體或吞噬溶酶體形成后，其內(nèi)糖酵解作用增強(qiáng)，乳酸累積可使pH降至3.54.0，發(fā)揮殺菌或抑菌作用；溶菌酶，在酸性條件下，溶酶體內(nèi)溶菌酶使G+菌胞壁

16、肽聚糖破壞，發(fā)揮殺菌作用；防御素（defensin），包括陽離子蛋白和多肽（3033個氨基酸），可在菌細(xì)胞脂質(zhì)雙層形成“離子通道”，導(dǎo)致菌細(xì)胞裂解。3）消化和清除:病原體被殺傷或破壞后，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶（如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等）作用下，可進(jìn)一步消化降解：大部分產(chǎn)物通過胞吐作用而排出胞外；部分被加工、處理為免疫原性肽段，與MHC分子結(jié)合為復(fù)合物而被提呈給T細(xì)胞，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。（2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)：募集至感染部位的巨噬細(xì)胞被活化，通過下列機(jī)制參與炎癥反應(yīng)：分泌MIP-1a/b、MCP-1和IL-8等趨化因子，募集、活化更多巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗感染作用；

17、分泌多種促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-、IL-6）和其他炎性介質(zhì)（如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等），參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。（3）殺傷靶細(xì)胞：靜息巨噬細(xì)胞的殺瘤作用微弱。LPS或細(xì)胞因子（如IFN-和GM-CSF等）可激活巨噬細(xì)胞，使之發(fā)生如下改變：PRR和調(diào)理性受體表達(dá)增加；胞內(nèi)溶酶體數(shù)目及反應(yīng)性氧中間物、氮中間物和各種水解酶濃度顯著增高；TNF-分泌增加。由此，巨噬細(xì)胞可有效殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞。另外，在特異性抗體參與下，巨噬細(xì)胞也可借助ADCC效應(yīng)殺傷靶細(xì)胞。（4）加工、提呈抗原：巨噬細(xì)胞屬專職抗原提呈細(xì)胞，通過提供第一信號和共刺激信號而激活T細(xì)胞（見第十一章）。（5）免疫調(diào)節(jié)

18、：活化巨噬細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)，例如：IL-1和IFN-可上調(diào)APC表達(dá)MHC分子，促進(jìn)T、B細(xì)胞活化；TNF-可促進(jìn)CTL活化、增殖和分化；IL-12、IL-18可促進(jìn)T細(xì)胞增殖、分化，激活NK細(xì)胞；IL-10可抑制單核/巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活化，抑制巨噬細(xì)胞抗原提呈作用。二、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）廣泛分布于全身組織和臟器，數(shù)量較少，僅占人外周血單個核細(xì)胞的1%，因具有許多分枝狀突起而得名。DC根據(jù)其組織分布和分化程度的不同，有不同的命名，如表皮和胃腸上皮組織的朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell, LC）、器官結(jié)締組織的間質(zhì)樹突狀

19、細(xì)胞（interstitial DC）、胸腺的并指樹突狀細(xì)胞（interdigitating cell, IDC）；外周免疫器官的濾泡樹突狀細(xì)胞（follicular dendritic cell, FDC）。其中，朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)DC屬未成熟DC，它們接受抗原或炎性介質(zhì)刺激后，可分化、發(fā)育為成熟DC。DC是專職抗原提呈細(xì)胞，其主要功能是攝取、加工處理和提呈抗原，從而啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。未成熟DC高表達(dá)IgG Fc受體、C3b受體、甘露糖受體和某些TLR，低表達(dá)MHC/類分子，其攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，而提呈抗原激發(fā)免疫應(yīng)答能力弱。成熟DC表面標(biāo)志為CD1a、CD11c和CD83，并高表達(dá)

20、MHC/類分子和共刺激分子（如B7和ICAM），其攝取、加工處理抗原能力弱，而提呈抗原、啟動免疫應(yīng)答能力強(qiáng)。DC是惟一能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化的抗原提呈細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者。外周免疫器官中濾泡DC（FDC）與其他DC不同，其表面表達(dá)FcR和 C3dR/C3bR，可分別與抗原-抗體復(fù)合物或抗原-C3d/C3b復(fù)合物結(jié)合，但不發(fā)生內(nèi)吞，從而將抗原長期滯留于細(xì)胞表面供B細(xì)胞識別，進(jìn)而激發(fā)體液免疫應(yīng)答，并維持免疫記憶。關(guān)于DC的抗原提呈作用詳見第十一章“抗原提呈細(xì)胞和抗原提呈”。樹突狀細(xì)胞具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，可通過分泌不同類型的細(xì)胞因子影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型，并參與T細(xì)胞免疫耐受的形成。近年

21、發(fā)現(xiàn)，成熟DC可分為兩個亞群：髓樣樹突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cell，mDC）：可表達(dá)TLR2、4、5，在病原體等抗原性異物刺激下，能分泌以IL-12和IL-2為主的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)或促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，引發(fā)和 增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答；漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell， pDC）：可表達(dá)TLR7、8、9，在病毒感染刺激下，能產(chǎn)生以IFN-和IL-6為主的細(xì)胞因子，發(fā)揮抗病毒作用；在IL-3和CD40L聯(lián)合刺激下，可分泌以IL-4和IL-5為主的Th2型細(xì)胞因子，誘導(dǎo)或促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答。

22、另外，胸腺DC參與陰性選擇，誘導(dǎo)中樞免疫耐受；非成熟DC可誘導(dǎo)T細(xì)胞形成外周免疫耐受。三、自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化、發(fā)育依賴于骨髓或胸腺微環(huán)境，主要分布于外周血和脾臟，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識別受體，是不同于T、B淋巴細(xì)胞的第三類淋巴細(xì)胞。目前將人TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。NK細(xì)胞無需抗原預(yù)先致敏，即可直接殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，故在機(jī)體抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫應(yīng)答中起重要作用。NK細(xì)胞表面表達(dá)IgG Fc受體（FcgR），也

23、可借助ADCC作用殺傷靶細(xì)胞。NK細(xì)胞可被IFN-a/b、IL-2、IL-12、IL-15和IL-18等細(xì)胞因子所激活，活化NK細(xì)胞可分泌IFN-g和TNF-a等細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體抗感染效應(yīng)并參與免疫調(diào)節(jié)。（一）NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制NK細(xì)胞與靶細(xì)胞密切接觸，可通過不同途徑發(fā)揮殺傷效應(yīng)。1穿孔素/顆粒酶途徑 穿孔素儲存于胞漿顆粒內(nèi)，其生物學(xué)效應(yīng)與補(bǔ)體攻膜復(fù)合物類似。在鈣離子存在條件下，多聚穿孔素可在靶細(xì)胞膜上形成 “孔道”，使水電解質(zhì)迅速進(jìn)入胞內(nèi)，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解破壞。顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，可循穿孔素在靶細(xì)胞膜上所形成的“孔道”進(jìn)入胞內(nèi)，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。2Fas/Fa

24、sL途徑 活化的NK細(xì)胞可表達(dá)FasL，其與靶細(xì)胞表面Fas（CD95）結(jié)合，可形成Fas三聚體，使Fas胞質(zhì)區(qū)死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD）相聚成簇，繼而招募胞漿內(nèi)Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（Fas-associated death domain protein,FADD），通過激活胱天蛋白酶(caspase)級聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（圖14-1）。3TNF-/TNFR-I途徑 TNF與靶細(xì)胞表面I型TNF受體（TNFR-I）結(jié)合，使之形成TNF-R三聚體，導(dǎo)致胞漿內(nèi)DD相聚成簇，繼而招募胞漿內(nèi)TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（TNF receptor-associated death

25、 domain protein,TRADD），通過激活胱天蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（圖14-1）。圖14-1 FasL和TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡示意圖（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性受其表面多種調(diào)節(jié)性受體的調(diào)控。按照NK細(xì)胞受體所識別的配體性質(zhì)不同，可分為識別HLA類分子和非HLA類分子的調(diào)節(jié)性受體。1識別HLA類分子的NK細(xì)胞受體 NK細(xì)胞表達(dá)多種以HLA類分子（包括經(jīng)典的和非經(jīng)典HLA類分子）為配體的受體。按其功能，可分為活化性受體和抑制性受體。生理?xiàng)l件下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，即抑制性受體識別自身組織細(xì)胞表面HLA類分子后，可啟動抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體的功能受到抑制，表現(xiàn)為N

26、K細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞。病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLA類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因其無配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)活化性受體即可發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化對病毒感染靶細(xì)胞或腫瘤靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。按照分子結(jié)構(gòu)可將識別HLA類分子NK細(xì)胞受體分為以下兩類。（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptor，KIR）：屬Ig超家族成員，為跨膜糖蛋白，其胞外段含可識別自身HLA I類分子的結(jié)構(gòu)域。根據(jù)胞外段Ig樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目，可分為KIR2D和KIR3D。其中某些受體胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較長（longer），含免疫受

27、體酪氨酸抑制模體（ITIM），可轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號，稱為KIR2DL或KIR3DL；某些受體胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列短（shorter），稱為KIR2DS和KIR3DS，它們可通過與其相連的、含免疫受體酪氨酸活化模體（ITAM）的DAP12分子轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號（圖14-2）。圖14-2 KIR家族中抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killer lectin-like receptor，KLR）：CD94/NKG2A異二聚體為抑制性受體，其中CD94胞質(zhì)區(qū)短，無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，NKG2A胞質(zhì)區(qū)含ITIM模體，可轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號。CD94/NKG2C異二聚體胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列短，無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，

28、但NKG2C可通過其相連的、胞質(zhì)區(qū)含ITAM模體的DAP-12結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號（圖14-3）。圖14-3 KIR家族中抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖2識別HLA類樣分子的活化性受體 NK細(xì)胞表面還表達(dá)某些能夠識別靶細(xì)胞表面非HLA類分子的活化性受體。此類受體的配體主要存在于某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞表面，而不表達(dá)于正常組織細(xì)胞表面。因此，NK細(xì)胞可通過此類殺傷活化性受體選擇性殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，而對正常組織細(xì)胞不起作用。（1）NKG2D：為NKG2家族成員，但與該家族其他成員（NKG2A、B、C、E和F）同源性較低，也不與CD94結(jié)合。NKG2D主要表達(dá)于NK細(xì)胞和gT細(xì)胞表面,其

29、本身無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，可通過與其相連的、胞漿區(qū)含ITAM模體的DAP10結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號（圖14-4）。NKG2D識別的配體是MHC類鏈相關(guān)分子（MHC classchain-related molecules A/B，MIC A/B）。MIC A/B是一種HLA類樣分子，主要表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面，而在正常組織細(xì)胞表面水平很低或缺失。 圖14-4 活化性受體NKG2D結(jié)構(gòu)示意圖（2）自然細(xì)胞毒性受體（natural cytotoxicity receptors，NCR）：NCR是NK細(xì)胞特有的標(biāo)志，也是NK細(xì)胞表面主要的活化性受體，但其識別的配體目前還不十

30、分清楚。NCR包括：NKp46和NKp30表達(dá)于不同分化階段的NK細(xì)胞表面，可通過與其相連的、胞漿區(qū)含ITAM模體的CD3-結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號；NKp44，是活化NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志，可通過與其相連的、胞漿區(qū)含ITAM基序的DAP-12結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號。（圖14-5）圖14-5 NCR的分子結(jié)構(gòu)及膜相關(guān)分子四、NK T細(xì)胞NK T細(xì)胞是指能同時(shí)組成性表達(dá)CD56（小鼠NK1.1）和TCR-CD3復(fù)合受體的T細(xì)胞。此類T細(xì)胞可在胸腺內(nèi)或胸腺外（胚肝）分化發(fā)育，主要分布于骨髓、肝臟和胸腺，在脾臟、淋巴結(jié)和外周血中也有少量存在。NK T細(xì)胞絕大多數(shù)為CD4-CD8-雙陰性，少數(shù)為CD4+單陽性。N

31、K T細(xì)胞表面TCR表達(dá)密度較低（約為外周血T細(xì)胞的1/3），且缺乏多樣性，抗原識別譜窄，可識別CD1分子所提呈的磷脂（phospholipid）和糖脂（glycolipid）類抗原，且不受MHC限制。NK T細(xì)胞表面表達(dá)IL-12和IFN-g等細(xì)胞因子受體，在相應(yīng)抗原或細(xì)胞因子作用下可被激活，發(fā)揮如下效應(yīng)：（1）分泌穿孔素或通過Fas/FasL途徑殺傷靶細(xì)胞；（2）分泌IL-4誘導(dǎo)CD4+Th0細(xì)胞向CD4+Th2細(xì)胞分化，參與體液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換；（3）分泌IFN-g和IL-12誘導(dǎo)CD4+Th0細(xì)胞向CD4+Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)

32、胞，增強(qiáng)機(jī)體抗感染和抗腫瘤作用；（4）分泌多種趨化因子（如MCP-1、MIP-1等）參與炎癥反應(yīng)。五、g T細(xì)胞gdT細(xì)胞是執(zhí)行固有免疫功能的T細(xì)胞，其TCR由g和d鏈組成。此類T細(xì)胞主要分布于腸道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織，在外周血中僅占CD3+T細(xì)胞的0.5%1%。gd T細(xì)胞組成性表達(dá)TCRgd-CD3復(fù)合受體分子，多為CD4-CD8-雙陰性，少數(shù)為CD8+單陽性，其TCR缺乏多樣性，但可直接識別某些完整的多肽抗原。gd T細(xì)胞所識別的抗原種類有限，主要為：感染細(xì)胞表達(dá)的熱休克蛋白（heat-shock protein, HSP）；感染細(xì)胞表面CD1分子提呈的脂類抗原；某些病毒

33、蛋白或表達(dá)于感染細(xì)胞表面的病毒蛋白，如皰疹病毒和牛痘病毒糖蛋白等；細(xì)菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原，如分枝桿菌產(chǎn)生的某些磷酸糖和核苷酸衍生物。gd T細(xì)胞是皮膚黏膜局部參與早期抗感染免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，也具有非特異性殺瘤作用。gd T細(xì)胞的殺傷機(jī)制與NK細(xì)胞和CD8+CTL細(xì)胞基本相同。此外，活化的gd T細(xì)胞還可分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-g、GM-CSF和TNF-等多種細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫防御功能并參與免疫調(diào)節(jié)。六、B-1細(xì)胞B-1細(xì)胞在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早（胚胎期），其發(fā)育與胎肝密切相關(guān)，也可由成人骨髓產(chǎn)生。B-1細(xì)胞主要分布于胸腔、腹腔和腸壁固

34、有層中，是具有自我更新能力的CD5+、mIgM+ B細(xì)胞。B-1細(xì)胞的BCR缺乏多樣性，其識別的抗原主要包括：某些細(xì)菌表面共有的多糖抗原，如細(xì)菌脂多糖、肺炎球菌莢膜多糖和葡聚糖等；某些變性的自身抗原，如變性Ig和變性單股DNA。B-1細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體具有多反應(yīng)性，即可對多種細(xì)菌和變性自身抗原起作用，并將其清除。B-1細(xì)胞在機(jī)體早期抗感染免疫和維持自穩(wěn)中具有重要作用。B-1細(xì)胞產(chǎn)生抗體的應(yīng)答具有以下特點(diǎn)：接受多糖抗原刺激后，48小時(shí)內(nèi)即可產(chǎn)生以IgM為主的低親和力抗體，這對機(jī)體早期抗感染免疫和清除變性自身抗原具有重要作用；增殖、分化過程中不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換；無免疫記憶，再次接受相同抗原刺激后，其

35、抗體效價(jià)與初次應(yīng)答無明顯差別。 七、其他固有免疫細(xì)胞1肥大細(xì)胞（mast cell） 主要分布于皮膚、呼吸道、胃腸道黏膜下結(jié)締組織和血管壁周圍組織中，其表面具有模式識別受體（PRR）、過敏毒素C3a/C5a受體和高親和力IgE Fc受體。肥大細(xì)胞不能吞噬、殺傷侵入體內(nèi)的病原體，但可通過上述識別受體與相應(yīng)配體（如病原微生物或其產(chǎn)物所含的PAMP、過敏毒素C3a/C5a和特異性IgE）結(jié)合而被激活或處于致敏狀態(tài)?；罨蚀蠹?xì)胞通過脫顆粒可釋放或合成一系列炎性介質(zhì)（組胺、白三烯、前列腺素D2等）和促炎細(xì)胞因子（IL-1、IL-4、IL-8和TNF等）引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而在機(jī)體抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)

36、揮重要作用。變應(yīng)原與致敏肥大細(xì)胞表面特異性IgE抗體結(jié)合，可通過介導(dǎo)高親和力IgE Fc受體交聯(lián)而使肥大細(xì)胞脫顆粒，引發(fā)型超敏反應(yīng)。2嗜堿粒細(xì)胞（basophil） 存在于血液中，僅占白細(xì)胞總數(shù)的0.2%。炎癥反應(yīng)中，嗜堿粒細(xì)胞可被趨化因子募集至局部炎癥組織而發(fā)揮作用。嗜堿粒細(xì)胞也是參與I型超敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。3嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil） 占血液白細(xì)胞總數(shù)的1%3%，在血液中僅停留68小時(shí)，進(jìn)入結(jié)締組織可存活812天。嗜酸粒細(xì)胞胞漿內(nèi)含粗大的嗜酸性顆粒，顆粒內(nèi)含主要堿性蛋白、嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶、芳基硫酸酯酶和組胺酶。嗜酸粒細(xì)胞具有趨化作用和一定的吞噬、殺菌能

37、力，尤其在抗寄生蟲免疫中具有重要作用。第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用固有體液免疫分子主要包括補(bǔ)體系統(tǒng)、急性期蛋白、細(xì)胞因子、抗菌肽和具有抗菌作用的酶類物質(zhì)。一、 補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)是參與固有免疫應(yīng)答的最重要免疫效應(yīng)分子，具有多方面的生物學(xué)效應(yīng)。1細(xì)胞溶破作用 侵入機(jī)體的多種病原微生物可通過旁路途徑或甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑而迅速激活補(bǔ)體系統(tǒng)，并產(chǎn)生溶菌或病毒溶解作用。2補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用 C3a/C5a具有趨化和致炎作用，可吸引吞噬細(xì)胞到達(dá)感染部位，使之活化并增強(qiáng)其吞噬、殺菌作用；C3a/C5a可直接激活肥大細(xì)胞，使其分泌一系列炎性介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子，引起和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；C3b/C

38、4b具有調(diào)理和免疫黏附作用，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞對病原體和抗原-抗體復(fù)合物的吞噬、清除。上述作用可發(fā)生于特異性抗體產(chǎn)生之前，故在機(jī)體早期抗感染免疫中具有十分重要的意義。當(dāng)針對病原體特異性抗體產(chǎn)生后，所形成的抗原-抗體復(fù)合物可激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，更為有效地發(fā)揮抗感染作用。二、細(xì)胞因子病原體感染機(jī)體后，可刺激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。茲舉數(shù)例：（1）干擾素（IFN）：可干擾病毒蛋白合成，抑制病毒復(fù)制或擴(kuò)散。（2）趨化因子（IL-8、MCP-1、MIP-1a等）：可募集、活化吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答能力。（3）促炎細(xì)胞因子（IL-1、

39、IL-6、TNF-a）：可促進(jìn)抗感染的炎癥反應(yīng)。（4）IFN-g、TNF、IL-12和GM-CSF等：可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，有效殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒作用。（5）IFN-g和TNF-a：可促進(jìn)APC表達(dá)MHC類分子，增強(qiáng)抗原提呈作用，提高機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答能力。（6）IL-2、IL-4、IL-5、IL-6可促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，參與體液免疫應(yīng)答。IL-2、IL-12和IFN-g等可促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答；IL-4可促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答。三、抗菌肽及酶類物質(zhì)1防御素（defensin） 是一組耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，對細(xì)菌、真菌和某些有囊膜病毒具有直接殺傷作

40、用。人和哺乳動物體內(nèi)存在的a-防御素為陽離子多肽，主要由中性粒細(xì)胞和小腸潘尼(Paneth)細(xì)胞產(chǎn)生，可通過以下機(jī)制殺傷某些細(xì)菌和有囊膜病毒：通過靜電作用，與病原體G-菌的脂多糖、G+菌的磷壁酸和病毒囊膜脂質(zhì)等結(jié)合，使病原體膜屏障破壞，通透性增加 ，導(dǎo)致病原體死亡；誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成；致炎和趨化作用，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對病原體吞噬、殺傷和清除。 2溶菌酶 是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。溶菌酶能夠裂解G+菌細(xì)胞壁中N-乙酰葡萄糖胺與N-乙酰胞壁酸之間的b-1，4糖苷鍵，使細(xì)胞壁的重要組分肽聚糖破壞，從而導(dǎo)致細(xì)菌溶解、破壞。G-菌的肽

41、聚糖外還有脂多糖和脂蛋白包裹，故對溶菌酶不敏感。但在特異性抗體和補(bǔ)體存在下，G-菌也可被溶菌酶溶解、破壞。3乙型溶素 是血清中一種對熱較穩(wěn)定的堿性多肽，在血漿凝固時(shí)由血小板釋放，故血清中乙型溶素濃度顯著高于血漿中水平。乙型溶素可作用于G+菌細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)，但對G-菌無效。第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答（innate immune response）是指體內(nèi)固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子識別、結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或其它抗原性異物后，被迅速活化，并產(chǎn)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過程。一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相1瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生于感染04小時(shí)之內(nèi)。（1）屏障

42、作用：皮膚、黏膜及其分泌液中的抗菌物質(zhì)和正常菌群構(gòu)成物理、化學(xué)和微生物屏障，可阻擋外界病原體對機(jī)體的入侵，具有即刻免疫防衛(wèi)作用。（2）巨噬細(xì)胞的作用：少量病原體突破機(jī)體屏障結(jié)構(gòu)進(jìn)入皮膚或黏膜下組織，可及時(shí)被局部存在的巨噬細(xì)胞吞噬清除。（3）補(bǔ)體激活：某些病原體可通過直接激活補(bǔ)體旁路途徑而被溶解破壞。補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3b/C4b可介導(dǎo)調(diào)理作用，顯著增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬殺菌能力；C3a/C5a可直接作用于組織中肥大細(xì)胞，使之脫顆粒釋放組胺、白三烯和前列腺素D2等炎性介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致局部血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)，促使中性粒細(xì)胞穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位。（4）中性粒細(xì)胞的作用：中性粒細(xì)胞是機(jī)體抗細(xì)

43、菌和抗真菌感染的主要效應(yīng)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤是細(xì)菌感染性炎癥反應(yīng)的重要特征。在感染部位組織細(xì)胞所產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子（IL-8、IL-1和TNF-a等）和其他炎性介質(zhì)作用下，局部血管內(nèi)中性粒細(xì)胞被活化，并迅速穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，發(fā)揮強(qiáng)大吞噬殺菌效應(yīng)，通常絕大多數(shù)病原體感染終止于此時(shí)相。2早期固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生于感染后496小時(shí)。在某些細(xì)菌成分如脂多糖（LPS）和感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-、MIP-1和GM-CSF等細(xì)胞因子作用下，感染周圍組織中的巨噬細(xì)胞被募集至炎癥反應(yīng)部位并被活化，以增強(qiáng)局部抗感染應(yīng)答。活化的巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子和其他炎性介質(zhì)，進(jìn)一步增強(qiáng)、擴(kuò)大機(jī)體固

44、有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生如下效應(yīng)：白三烯和前列腺素D2等炎性介質(zhì)和MIP-1/、MCP-1等趨化因子使局部血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)，有助于血管內(nèi)補(bǔ)體、抗體和吞噬細(xì)胞進(jìn)入感染部位，使局部抗感染免疫作用顯著增強(qiáng)；TNF-a和血小板活化因子可使局部血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板活化，引起凝血、血栓封閉血管，從而阻止局部病原體進(jìn)入血流向全身擴(kuò)散；促炎細(xì)胞因子TNF-、IL-1和IL-6作為內(nèi)源性致熱源，可作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱，對體內(nèi)病原體生長產(chǎn)生抑制作用；促炎細(xì)胞因子也是引發(fā)急性期反應(yīng)的主要物質(zhì)，可促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞生成并釋放大量中性粒細(xì)胞入血，以提高機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答能力，還可刺激肝細(xì)胞合成、分泌一系

45、列急性期蛋白，其中C-反應(yīng)蛋白（CRP）和甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生抗感染免疫。B-1細(xì)胞受某些細(xì)菌共有多糖抗原（如脂多糖、莢膜多糖等）刺激，在48小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主的抗菌抗體。此類抗體在補(bǔ)體協(xié)同作用下，可對少數(shù)進(jìn)入血流的病原菌產(chǎn)生殺傷作用；NK細(xì)胞、T細(xì)胞和NK T細(xì)胞則可對某些病毒感染和胞內(nèi)寄生菌感染的細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，在早期抗感染免疫中發(fā)揮效應(yīng)。3適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段 發(fā)生于感染96小時(shí)后。此時(shí)，活化的巨噬細(xì)胞和DC可將病原體加工、處理為多肽，并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，同時(shí)表面共刺激分子（如B7和ICAM等）表達(dá)上調(diào)，為啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)

46、答創(chuàng)造條件。二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1固有免疫細(xì)胞的識別特點(diǎn) 吞噬細(xì)胞和DC等不表達(dá)特異性抗原識別受體，但表達(dá)模式識別受體(PRR)，可識別含PAMP的病原體和凋亡細(xì)胞，或通過調(diào)理性受體識別與IgG 或C3b結(jié)合的病原體。NK細(xì)胞表面活化性受體（NKG2D）和自然細(xì)胞毒性受體可識別表達(dá)于某些腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面的相應(yīng)配體而被激活，并發(fā)揮殺傷作用。NK T細(xì)胞、T細(xì)胞 和B-1細(xì)胞可通過表面抗原識別受體，直接識別腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面某些特定分子或病原體表面PAMP，從而被激活并產(chǎn)生效應(yīng)。2固有免疫細(xì)胞的應(yīng)答特點(diǎn) 吞噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面具有多種趨化因子（IL-8、MCP-1、MIP

47、-1a/b）或炎性介質(zhì)（LTs、PGD2）的受體。在趨化因子或炎性介質(zhì)作用下，吞噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞被招募而聚集，并通過表面PRR與病原微生物及其產(chǎn)物相應(yīng)PAMP結(jié)合而被激活。固有免疫細(xì)胞與T、B細(xì)胞不同，它們未經(jīng)克隆擴(kuò)增即可迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)。此外，固有免疫細(xì)胞壽命較短，在對病原微生物的應(yīng)答過程中不能產(chǎn)生免疫記憶，通常也不形成免疫耐受。三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系1啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答 DC為體內(nèi)惟一能啟動初始T細(xì)胞活化的抗原提呈細(xì)胞，是機(jī)體特異性免疫應(yīng)答的始動者。巨噬細(xì)胞在吞噬、殺傷和清除病原微生物的同時(shí)，也具有抗原加工和提呈功能。上述兩類固有免疫細(xì)胞直接參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動。2

48、影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型 固有免疫細(xì)胞通過識別不同種類病原體，產(chǎn)生不同類型細(xì)胞因子，從而決定特異性免疫細(xì)胞分化及適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型。例如：巨噬細(xì)胞和mDC接受某些病原體或抗原刺激后，可產(chǎn)生IL-12為主的細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，并介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；肥大細(xì)胞、NK T細(xì)胞受胞外病原體或某些寄生蟲刺激，pDC在病毒感染刺激下，可產(chǎn)生以IL-4為主的細(xì)胞因子，從而誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，并介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。3協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)揮免疫效應(yīng) B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞，通過分泌抗體而發(fā)揮免疫效應(yīng)。但抗體本身不具備直接殺菌和清除病原體的作用，僅在固有免疫細(xì)胞（如吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）和固有免疫分子（如補(bǔ)體）參與下，通過調(diào)理吞噬、ADCC和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌效應(yīng)等機(jī)制，才能有效殺傷、清除病原體。另外，CD4+Th1細(xì)胞和CD4+Th2細(xì)胞可通過分泌不同的細(xì)胞因子而發(fā)揮免疫效應(yīng)。其中某些細(xì)胞因子可通過活化吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞等作用方式，促進(jìn)其吞噬、殺傷功能，有效發(fā)揮免疫防御和監(jiān)視功能。固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點(diǎn)見表14-2。表14-2 固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點(diǎn)固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要參與