[精品]神經(jīng)元間的信號傳遞----突觸傳遞

1、chapter 3. synaptic transmission 神經(jīng)元間的信號傳遞神經(jīng)元間的信號傳遞 -突觸傳遞突觸傳遞 一一.研究簡史：研究簡史： 二二.突觸的類型：突觸的類型： 三三.突觸的結(jié)構(gòu)：突觸的結(jié)構(gòu)： 四四.遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì) 五五.信號在突觸間的傳遞過程及調(diào)節(jié)：信號在突觸間的傳遞過程及調(diào)節(jié)： 六六.化學(xué)性突觸的整合功能化學(xué)性突觸的整合功能 七七.突觸的可塑性突觸的可塑性 synapse： 神經(jīng)元之間的聯(lián)系僅是彼此接觸，胞質(zhì)并不溝通。神經(jīng)元之間的聯(lián)系僅是彼此接觸，胞質(zhì)并不溝通。 人腦有人腦有101011 11神經(jīng)元， 神經(jīng)元，1 1個神經(jīng)元大約有個神經(jīng)元大約

2、有10001000個突觸。個突觸。 是一個神經(jīng)元的末梢和另一神經(jīng)元的樹突或是一個神經(jīng)元的末梢和另一神經(jīng)元的樹突或 胞體的接觸部位。以及神經(jīng)元與效應(yīng)器，感受胞體的接觸部位。以及神經(jīng)元與效應(yīng)器，感受 器細(xì)胞與神經(jīng)元之間信號傳遞的接點。器細(xì)胞與神經(jīng)元之間信號傳遞的接點。 retina: 1:1 synapse; pyramidal cell: 250 inhibitory on cell body; 10000 excitatory on axondendritic synapses motor neuron: 2000 purkinje cell: 10 billion l神經(jīng)原與神經(jīng)原之間相互接

3、觸并傳遞信神經(jīng)原與神經(jīng)原之間相互接觸并傳遞信 息的部位。由突觸前膜、突觸間隙和突息的部位。由突觸前膜、突觸間隙和突 觸后膜構(gòu)成。觸后膜構(gòu)成。 l1888,ramon y.cajal,神經(jīng)元間信息流通的接點 l1897,sherringtong，首先引入synapse一詞 l1870,du bois remond，首先推論神經(jīng)肌肉接頭 處可能是電傳遞，也可能是化學(xué)傳遞 l1930-1947，電鏡技術(shù)的應(yīng)用，證實了化學(xué)性突 觸的結(jié)構(gòu)，使神經(jīng)元學(xué)說得到了普遍承認(rèn) l1964，eccles，神經(jīng)元間依靠電傳遞 ldale,神經(jīng)元間依靠化學(xué)物質(zhì)傳遞；一個神經(jīng)元 的所有末梢釋放同一種化學(xué)物質(zhì) l電性突觸的

4、發(fā)現(xiàn) l1.按接觸部位： l軸樹性突觸，軸體性突觸，軸軸性突觸 l樹樹性突觸，樹體性突觸，樹軸性突觸 l2.按傳遞方式： l化學(xué)性突觸，電性突觸，非典型性化學(xué)性突觸， 混合性 l3.按信息傳遞方向： l交互型，串聯(lián)型，并聯(lián)型，復(fù)合型（小球型） 4.按突觸間隙的寬窄和突觸囊泡的大小 lgray i,間隙30nm，囊泡直徑30-60m,興奮性突觸 lgray ii,間隙20nm，囊泡直徑10-30m,抑制性突觸 l5.按傳遞信息的性質(zhì) l興奮性突觸，釋放興奮性遞質(zhì)，產(chǎn)生興奮性突觸后電位 l抑制性突觸，釋放抑制性遞質(zhì)，產(chǎn)生抑制性突觸后電位 l（一）化學(xué)性突觸（chemical synapse） l1

5、.中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的化學(xué)性突觸 l2. 非典型性化學(xué)性突觸 l3.神經(jīng)肌肉接頭的結(jié)構(gòu) l（二）電性突觸（electrical synapse） l（三）混合性突觸（） l（一）關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)的研究概況 l（二）鑒定遞質(zhì)的條件 l（三）各經(jīng)典遞質(zhì)和內(nèi)源活性物質(zhì)的合 成、儲存、釋放、滅活 l（四）遞質(zhì)共存和共釋放 l（一）化學(xué)性突觸（chemical synapse） l 1.中樞內(nèi)的化學(xué)性突觸（chemical synapse） l 2.非突觸性化學(xué)性傳遞 l 3.神經(jīng)肌肉接頭的結(jié)構(gòu) l（二）電性突觸（electrical synapse） l（三） 突觸的可塑性（synaptic plastici

6、ty） l（四）chemical synapse and electrical synapse diversitydiversity (二二)電性突觸（電性突觸（ electrical synapse） structure： gap junctions; connexons property：abdominal nerve cord furshpan furshpan的實驗的實驗 螯蝦的腹神經(jīng)索螯蝦的腹神經(jīng)索 內(nèi)側(cè)巨纖維內(nèi)側(cè)巨纖維 外側(cè)巨纖維外側(cè)巨纖維與每個腹神經(jīng)節(jié)發(fā)出的與每個腹神經(jīng)節(jié)發(fā)出的 運動巨纖維（腹神經(jīng)節(jié)發(fā)出的）形成巨突觸，電突觸運動巨纖維（腹神經(jīng)節(jié)發(fā)出的）形成巨突觸，電突觸為為單向興

7、奮單向興奮 性的電性的電突觸。突觸。突觸延擱很小， 或無（0.1-0.2ms） electrical synapse：nervous system，cardiac muscle,smooth muscle and liver。 其廣泛存在與魚類，鳥類，哺乳類動物。 電鏡發(fā)現(xiàn)：哺乳類動物的大腦皮層感覺區(qū)星狀cell,小腦皮層藍(lán)細(xì) 胞與星狀細(xì)胞，視網(wǎng)膜水平細(xì)胞與雙極細(xì)胞，嗅球的僧帽細(xì)胞均存 在著電突觸。 function：in excitable cell:電突觸雙向快速傳遞，傳遞空間減 少，則傳遞更有效，突觸靈活性增加，有利于機能相似的細(xì)胞進(jìn)行 同步活動。低電阻通路還可調(diào)節(jié)細(xì)胞間小分子量物質(zhì)的轉(zhuǎn)

8、移。而細(xì) 胞間的化學(xué)突觸傳遞易于受到代謝障礙的明顯影響，而電突觸具有 較大的耐受力。 in nonexcitable cell:它是和生長代謝的控制，胚胎的 發(fā)育及分化等現(xiàn)象有關(guān)。它可運輸某些代謝產(chǎn)物和營養(yǎng)物質(zhì)。 1.中樞內(nèi)的化學(xué)性突觸（中樞內(nèi)的化學(xué)性突觸（chemical synapses） morphology of chemical synapses presynaptic membrane:vesicle;dense projections;active zone synaptic cleft postsynaptic membrane: postsynaptic density ex

9、citatory postsynptic potentials (epsp) inhibitory postsynptic potentials (ipsp) similar properties except for their inhibitory or excitatory. epsp a, recorded from cell body;the activation of several synapses; b, a short delay of 0.5-1ms between stimulating afferents and the epsp; c, small and grade

10、(1-8mv) depending on the number of afferent fibres; d, last time depending on different molecules. glumate na+, k+的膜電導(dǎo)暫時升高 ipsp a, gabaergic synapses b, 后膜對k+、ci-的離子電導(dǎo)升高。 epsp and ipsp 由于突觸前末梢釋放的遞質(zhì)對于突觸后膜通透性 的影響不同， 25 sensory neurons -epsp-10 mv active potential. 化學(xué)性突觸處的興奮性信息傳遞過程化學(xué)性突觸處的興奮性信息傳遞過程 當(dāng)神經(jīng)沖

11、動傳到軸突末當(dāng)神經(jīng)沖動傳到軸突末 膜膜caca2 2 通道開放，膜外 通道開放，膜外caca2 2 向膜內(nèi)流動 向膜內(nèi)流動 突觸前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，囊泡中興奮性遞質(zhì)釋放突觸前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，囊泡中興奮性遞質(zhì)釋放 神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜上的受體結(jié)合，受體蛋白分子構(gòu)型改變神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜上的受體結(jié)合，受體蛋白分子構(gòu)型改變 突觸后膜突觸后膜nana 、 、k k 離子通道開放 離子通道開放( (尤其是尤其是nana ) )通透性 通透性 突觸后膜去極化突觸后膜去極化興奮性突觸后電位（興奮性突觸后電位（epspepsp） epspepsp電緊張性擴布至突觸后膜周圍細(xì)胞膜電緊張性擴布至突

12、觸后膜周圍細(xì)胞膜 去極化達(dá)到閾電位去極化達(dá)到閾電位 突觸后神經(jīng)元爆發(fā)動作電位突觸后神經(jīng)元爆發(fā)動作電位 化學(xué)性突觸處的抑制信息傳遞過程化學(xué)性突觸處的抑制信息傳遞過程 當(dāng)神經(jīng)沖動傳到軸突末當(dāng)神經(jīng)沖動傳到軸突末 膜膜caca2 2 通道開放，膜外 通道開放，膜外caca2 2 向膜內(nèi)流動 向膜內(nèi)流動 突觸前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，囊泡中抑制性遞質(zhì)釋放突觸前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，囊泡中抑制性遞質(zhì)釋放 神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜上的受體結(jié)合，受體蛋白分子構(gòu)型改變神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜上的受體結(jié)合，受體蛋白分子構(gòu)型改變 突觸后膜氯突觸后膜氯 離子通道開放，膜對氯通透性離子通道開放，膜對氯通透性 突觸后膜超極化突

13、觸后膜超極化抑制性性突觸后電位（抑制性性突觸后電位（ipspipsp） ipspipsp電緊張性擴布至突觸后膜周圍細(xì)胞膜電緊張性擴布至突觸后膜周圍細(xì)胞膜 超極化超極化 突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生抑制突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生抑制 3.n3.nm m接頭處的興奮傳遞接頭處的興奮傳遞 1 1）n-mn-m接頭接頭 （運動終板）的（運動終板）的 結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 接頭（終板）前膜接頭（終板）前膜 接頭（終板）間隙接頭（終板）間隙 接頭（終板）后膜。接頭（終板）后膜。 接頭間隙接頭間隙 2 2）n-mn-m接頭處的興奮傳遞過程接頭處的興奮傳遞過程 當(dāng)神經(jīng)沖動傳到軸突末當(dāng)神經(jīng)沖動傳到軸突末 膜膜caca2 2 通道開放，膜外

14、通道開放，膜外caca2 2 向膜內(nèi)流動 向膜內(nèi)流動 接頭前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，囊泡中接頭前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，囊泡中achach釋放釋放( (量子釋放量子釋放) ) achach與終板膜上的與終板膜上的n n2 2受體結(jié)合，受體蛋白分子構(gòu)型改變受體結(jié)合，受體蛋白分子構(gòu)型改變 終板膜對終板膜對nana 、 、k k ( (尤其是 尤其是nana ) )通透性 通透性 終板膜去極化終板膜去極化終板電位（終板電位（eppepp） eppepp電緊張性擴布至肌膜電緊張性擴布至肌膜 去極化達(dá)到閾電位去極化達(dá)到閾電位 爆發(fā)肌細(xì)胞膜動作電位爆發(fā)肌細(xì)胞膜動作電位 n-mn-m接頭處的興奮傳遞過程

15、接頭處的興奮傳遞過程 膜膜caca2 2 通道開放，膜外 通道開放，膜外caca2 2 向膜內(nèi)流動 向膜內(nèi)流動 接頭前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂，接頭前膜內(nèi)囊泡移動、融合、破裂， 囊泡中的囊泡中的achach釋放釋放( (量子釋放量子釋放) ) achach與終板膜上的與終板膜上的n n2 2受體結(jié)合，受體結(jié)合， 受體蛋白分子構(gòu)型改變受體蛋白分子構(gòu)型改變 終板膜對終板膜對nana 、 、k k ( (尤其是 尤其是nana ) )通透性 通透性 3 3）n-mn-m接頭處的興奮傳遞特征接頭處的興奮傳遞特征: : （1 1）是電是電- -化學(xué)化學(xué)- -電的過程電的過程： n n末梢末梢apacha

16、pach受體受體eppepp肌膜肌膜apap （2 2）具具1 1對對1 1的關(guān)系的關(guān)系 4 4）影響影響n-mn-m接頭處興奮傳遞的接頭處興奮傳遞的因素：因素： （1 1）阻斷阻斷achach受體受體：箭毒和：箭毒和銀環(huán)蛇毒，肌銀環(huán)蛇毒，肌 松劑（馳肌碘）。松劑（馳肌碘）。 （2 2）抑制抑制膽堿酯酶活性膽堿酯酶活性：有機磷農(nóng)藥，新：有機磷農(nóng)藥，新 斯的明。斯的明。 （3 3）自身免疫性疾病自身免疫性疾?。褐匕Y肌無力（抗體：重癥肌無力（抗體 破壞破壞achach受體），肌無力綜合征（抗體破壞受體），肌無力綜合征（抗體破壞n n末末 梢梢caca2+ 2+通道）。 通道）。 （4 4）接頭前膜

17、接頭前膜achach釋放釋放：肉毒桿菌中毒。：肉毒桿菌中毒。 5.epp5.epp的特征：的特征：無無“全或無全或無”現(xiàn)象；無不現(xiàn)象；無不 應(yīng)期；有總和現(xiàn)象；應(yīng)期；有總和現(xiàn)象；eppepp的大小與的大小與achach釋放量呈釋放量呈 正相關(guān)。正相關(guān)。 小終板電位（小終板電位（miniature end-palet-potential,mepp) katz等將微電極刺入蛙骨骼肌終板區(qū) 進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)記錄?？?觀察到一電位變化。隨機出現(xiàn)的，約每秒一次的，形狀與刺激 神經(jīng)誘發(fā)epp相似，但振幅僅約0.5mv 的去極化電位。稱這種自 發(fā)的去極化變化為小終板電位小終板電位( (mepp)。 個別束泡自發(fā)釋放

18、， 引起微小變化。 突觸前膜處于靜息水平時，一個突觸小泡在某一個時刻自 發(fā)進(jìn)行胞吐作用釋放其中遞質(zhì)的機率是很低，而且是隨機的， 但當(dāng)動作電位傳到神經(jīng)末梢突觸前膜去極化時，量子釋放的機 率量增加，表現(xiàn)為終板電位的出現(xiàn) . 箭毒堿和膽堿酯酶抑制劑對它們都分別有抑制或增強作用。 mepp是全或無反應(yīng)，雖其振幅有所波動。 多個小泡多個小泡 100-300個個(200, ach)同步釋放同步釋放epp 終板電位終板電位 是局部電位。是局部電位。 acetylchlinergic neuron acetylchlinergic neuron：meppmepp是由一固定量是由一固定量 的的achach乙酰膽

19、堿分子（約乙酰膽堿分子（約1 1萬個）引起若干條通道同步萬個）引起若干條通道同步 開放而產(chǎn)生的，此單位量的開放而產(chǎn)生的，此單位量的achach被稱為量子。遞質(zhì)的被稱為量子。遞質(zhì)的 量子式釋放稱為量子釋放量子式釋放稱為量子釋放( (quantal release) mepp mepp便是由一個量子的便是由一個量子的achach所引起的電位變化。所引起的電位變化。 一個量子一個量子 = = 一個囊泡一個囊泡. . 多個小泡多個小泡 100-300個個(200, ach)同步釋放產(chǎn)同步釋放產(chǎn) 生終板電位（生終板電位（end-palet-potential， epp）。）。 終板電位是局部電位。終板電

20、位是局部電位。 eppepp不是全或無反應(yīng)，其振幅隨著末梢不是全或無反應(yīng)，其振幅隨著末梢 釋放的的釋放的的achach量連續(xù)改變。量連續(xù)改變。 eppepp是是同步發(fā)同步發(fā) 放的放的meppmepp形成的形成的. . 小結(jié)小結(jié)*. the neuromuscular junction 神經(jīng)神經(jīng)- -肌肉傳遞肌肉傳遞 1. one to one 2. excitation 3. ach acetycholine and its receptor 傳遞過程傳遞過程: impulse travelling terminal ach release and diffuse cleft postsyna

21、ptic receptor ion to flownatrium and potassium-end-plate potential (epp ) initiating the impulse response of the muscle contraction epp; mepp(miniature); quantal release; synaptic plasticity chemical synapse 1. chemical synapse in cns, central synapses 2. nondirected synapse: (chemically addressed s

22、ynapse ): postganglionic fiber of autonomic nerve system and receptor: (varicosity) 3. the neuromuscular junction 神經(jīng)神經(jīng)- -肌肉傳遞肌肉傳遞 epp; mepp; quantal release; synaptic plasticity 4. loligo giant axon calcium channel, cam（calmodulin ）, synaptic delay 在沖動到達(dá)突觸前終末約0.50.9ms后，脊髓運動 神經(jīng)元的去極化才開始。這段時間稱為突觸延擱. sy

23、naptic plasticity: chemical synapse, 容易受環(huán)境因素的影響，特別是傳 遞能力受它們已經(jīng)進(jìn)行過的傳遞活動的影響。 synaptic plasticity。 當(dāng)突觸前末梢受一個短串刺激時，雖然每個 刺激都引起遞質(zhì)釋放，但后來的刺激引起的遞質(zhì) 釋放要比前面刺激引起的為多。 突觸傳遞效率由于活動而發(fā)生的短時間或長 時間的增加（ltp）或減弱（ltd）現(xiàn)象，可塑性 來自突觸前和后兩方面的調(diào)控。 2. loligo giant axon 1). 遞質(zhì) 釋放量和突觸前動作電位振幅成正比。 2). 鈣離子內(nèi)流是遞質(zhì) 釋放的重要環(huán)節(jié), 和突觸延擱有關(guān). 并和囊泡(突觸)的各個

24、環(huán)節(jié)相關(guān).(mobilization, targeting,docking, fusion, exocytosis) calcium channel, cam（calmodulin） synaptic delay: 在沖動到達(dá)突觸前終末約0.50.9ms后，脊髓運動 神經(jīng)元的去極化才開始。這段時間稱為突觸延擱. 3*.chemical synapse in cns, central synapses integration （coordination） function classification: i，axonadendrite axoncell body axonaxon ii， gra

25、y i gray ii fig iii, directed synapse: the neuromuscular junction nondirected synapse: (chemically addressed synapse ): postganglionic fiber of autonomic nerve system and receptor:(varicosity) typical example: connection synapse: postganglionic fiber of autonomic nerve system and receptor:(varicosit

26、y) presynaptic: releasing neuropeptides or amine its terminal:a number of branch; a string of beads; varicosity. no active zone;no one to one; 400nm; overlap in different cell; its special receptor on receptor (organs)； penetrating or permeating innervation(action of autonomic nervous system on its

27、organs) synapse diversitydiversity chemical synapse 1接觸點兩邊的內(nèi)膜面超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞器通常是不對稱的。 2通過較寬的突觸裂隙有細(xì)胞內(nèi)的低電阻分路，但細(xì)胞之間的電 阻無變化。 3突觸前膜的動作電位對后膜電位影響很少。 4經(jīng)常有自發(fā)性的遞質(zhì)量子化釋放，引起后膜的微小電位。 electrical synapse 1接觸點兩邊的內(nèi)膜面超微結(jié)構(gòu)和細(xì)胞器通常是對稱的，無內(nèi)膜 面和細(xì)胞器的特化。 2有狹窄的突觸裂隙，減少分流，細(xì)胞間存在低電阻通路。 3突觸前的動作電位是突觸傳遞的直接因素。 4.不存在類似的情況。 synapse diversitydiv

28、ersity chemical synapse 5突觸前動作電位在ca2的協(xié)同下引起大量囊泡同步地釋放遞質(zhì)。 6遞質(zhì)釋放后引起突觸后膜局部的、非傳導(dǎo)性的等級性電位，該 電位可以總和，而且后膜電位變化時，突觸后電位可以倒相。 7局部興奮性突觸后電位達(dá)到一定值時，可導(dǎo)致突觸后動作電位； 若在抑止性突觸，抑止性突觸后電位則使突觸后不易發(fā)生沖動。 8突觸后膜受體與遞質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致膜通透性改變產(chǎn)生突觸后電位。 electrical synapse 5.無這種情況發(fā)生。 6突觸前動作電位引起類似的反應(yīng)也可以跨過突觸后膜，但后膜 電位改變時，突觸后電位不會倒相。 7興奮性突觸后電位達(dá)到一定值也可導(dǎo)致突觸后沖動

29、的產(chǎn)生。 8無這種改變 synapse diversitydiversity chemical synapse 9突觸前，后膜含遞質(zhì)水解酶與其他的存在與突觸前、后膜使遞 質(zhì)失活的機制。 10突觸前、后膜的變化可受化學(xué)因素的影響 11跨突觸的突觸傳導(dǎo)是單向的 12通過時空的總和，局部的后突觸電位有整合作用 13傳遞受溫度變化的影響較大 electrical synapse 9不存在這種變化 10不存在類似的情況。 11多數(shù)情況是雙向，偶爾也是單向傳導(dǎo) 12類似，但許多是1比1的，很少整合性 13傳遞受溫度變化較小 c. transmitter synthesis and release p 53

30、 the neuron as a secretory cell 1). neurons and secretions 2) synthesis in the perikaryon video a, co-translational insertion b, the golgi body and post-translational modification 3) transport along the axon 4) exocytosis and endocytosis the synaptic terminal refilling or recycle p57 5) inactivation

31、 or degradation p61 transport and diffusion sensory neurons, interneurons , motor neurons the nervous system provides rapid control and coordination of body functions through both voluntary and involuntary mechanisms. stimuli cause receptors to form impulses that are carried to the cns by sensory ne

32、urons. the cns determines the appropriate response and sends impulses via motor neurons to produce the appropriate action. 4. neural integration postsynaptic potential temporal summation afferent neuron -different time (successive;a volley) nonlinear spatial summation different parts of the cell (bo

33、dy,axon, dendrite) nonlinear and linear; algebraic sum ; both occur together as a cell is active. amplitude and duration of the depolarization of the axon hillock membrane. 時間性總和時間性總和 空間性總和空間性總和 l1.1904，elliott，沖動傳導(dǎo)到交感神經(jīng)末梢，可能從那 里釋放腎上腺素，在作用于效應(yīng)器細(xì)胞。 l2.1921，loewi,通過蛙心灌流發(fā)現(xiàn)“迷走素” l3.dale,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)遞質(zhì)是ac

34、h。 loewi, dale共享1936年諾貝爾獎。 l4.1921，cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中分離出的 物質(zhì)命名為“交感素”；1949，這種物質(zhì)被von eulur鑒 定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎。 l5.1960-今，50多種神經(jīng)肽被發(fā)現(xiàn)。 l6.1980-1988，furchgottignarromoncade三個研究小組相 繼發(fā)現(xiàn)no為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎。 l1.存在：在突觸前神經(jīng)元內(nèi)有該物質(zhì)及其 合成酶的存在 l2.釋放：從突觸前末梢可釋放足以在突觸 后細(xì)胞或效應(yīng)器引起一定反應(yīng)的物質(zhì)。 l3.相同的突觸后效應(yīng)：將適當(dāng)濃度的該物 質(zhì)人工地施

35、加到突觸后細(xì)胞上應(yīng)能引起 與由神經(jīng)誘發(fā)的相同反應(yīng)。 l4.滅活機制：應(yīng)找到將該物質(zhì)從突觸間隙 中除去的機制。 l1.已酰膽堿（acetylcholine,ach） u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x-a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrju

36、myp!t&w)z1c4f7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxp#s%v)y0b3f6ialdogsjvmyq!t&w-z1d4g7jbmephtkwozr$u(x+a2e5h9kcnfriulxp#s&v)y0c3f6ialdpgsjvnyq!t*w- a1d4g8jbmeqhtlwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgskvnyq$t*w-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+

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38、qhtkwozr%u(x+b2e5h9kcofriumxp#s&v)z0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofrjumxp!s&v)z0c4f7iamdpgskvnzq$t*x-a1d5g8kbneqitlwo#r%u(y+b3e6h9lcofrjumyp!s&w)z0c4f7jamdphskvnzq$u*x-a2d5g8kbnfqitlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzq$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&

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44、tlxo#r%v(y0b3e6i9lcogrjvmyp!t&w)z1c4g7jamephskwnzr$u*x+a2d5h8kbnfqiulxo#s%v(y0b3f6i9ldogrjvmyq!t&w- z1c4g7jbmephtkwnzr$u(x+a2e5h8kcnfriulxp#s%v)y0c3f6ialdogsjvnyq!t*w-z1d4g7jbmeqhtkwozr$u(x+b2e5h9kcnfriumxp#s&v)y0c3f7ialdpgsjvnyq$t*w-a1d4g8jbneqhtlwozr%u(y+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x

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54、lwozr%u(x+b2e6h9kcofriumxp!s&v)z0c3f7iamdpgskvnyq$t*x-a1d5g8jbneqhtlwo#r%u(y+b2e6h9lcofrjumxp!s&w)z0c4f7iamdphskvnzq$t*x- a2d5g8kbneqitlxo#r%v(y+b3e6i9lcogrjumyp!s&w)z1c4f7jamdphskwnzq$u*x-a2d5h8kbnfqitlxo#s%v(y0b3e6i9ldogrjvmyp!t&w-z1c4g7jamephtkwnzr$u*x+a2e5h8kcnfqiulxo#s%v)y0b3f6i9ldogsjvmyq!t&w-

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