神經(jīng)病學(xué)重癥肌無(wú)力

1、第九節(jié)第九節(jié) 肌肉疾病肌肉疾病 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 任美欣 重癥肌無(wú)力（重癥肌無(wú)力（mgmg）是乙酰膽堿受體（）是乙酰膽堿受體（achr-abachr-ab）介導(dǎo)的，細(xì)胞）介導(dǎo)的，細(xì)胞免疫依免疫依 賴及補(bǔ)體參與的神經(jīng)賴及補(bǔ)體參與的神經(jīng)- -肌肉傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，肌肉傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病， 由神經(jīng)由神經(jīng)- -肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體受損引起。肌肉接頭突觸后膜上乙酰膽堿受體受損引起。 臨床特點(diǎn)：骨骼肌病態(tài)易疲勞，活動(dòng)后加重，休息后減輕，膽堿酯臨床特點(diǎn)：骨骼肌病態(tài)易疲勞，活動(dòng)后加重，休息后減輕，膽堿酯 酶抑制劑治療有效酶抑制劑治療有效 年發(fā)病率：（年發(fā)病率：（

2、8-208-20）/10/10萬(wàn)萬(wàn) 重癥肌無(wú)力 【概述】 （myasthenia gravis ,mg） 【病因及發(fā)病機(jī)制】 v與自身免疫功能障礙有關(guān)與自身免疫功能障礙有關(guān) 是神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜乙酰膽堿受體被自身抗體攻擊而引起的自是神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜乙酰膽堿受體被自身抗體攻擊而引起的自 身免疫性疾病。身免疫性疾病。 v7070年代年代patrickpatrick和和fambroughfambrough分別以電鰻放電器官純化分別以電鰻放電器官純化achrachr蛋白注蛋白注 入家兔，出現(xiàn)入家兔，出現(xiàn)mgmg表現(xiàn)，血清中可測(cè)到表現(xiàn)，血清中可測(cè)到achr-abachr-ab，突觸后膜的，突觸

3、后膜的achrachr數(shù)數(shù) 量大量減少量大量減少 v8090%8090%病人血清中可檢測(cè)到病人血清中可檢測(cè)到achr-abachr-ab，血漿置換可改善，血漿置換可改善mgmg癥狀癥狀 v病人血清輸入小鼠可產(chǎn)生病人血清輸入小鼠可產(chǎn)生mgmg樣的表現(xiàn)和電生理改變，患樣的表現(xiàn)和電生理改變，患mgmg母親所母親所 生新生兒可患病生新生兒可患病 v80%80%的病人有胸腺肥大和淋巴濾泡增生，的病人有胸腺肥大和淋巴濾泡增生，10-20%10-20%為胸腺瘤病人常合為胸腺瘤病人常合 并甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)關(guān)等其他自身免疫性并甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)關(guān)等其他自身免疫性 疾病疾病

4、突觸前膜神經(jīng)末梢 突觸后膜 突觸囊泡 終板電位 ca 通道 2 ach achr ca 2 ca 2ca 2 神經(jīng)沖動(dòng) 氨基糖甙類抗生素 lamberteaton綜合征（抗體） 肉毒毒素 （achrab） 重癥肌無(wú)力 突觸前膜神經(jīng)末梢 突觸后膜 突觸囊泡 ca 通道 2 ach achr ca 2 ca 2ca 2 【病因及發(fā)病機(jī)制】 1 1、mgmg為體液免疫介導(dǎo)的疾病為體液免疫介導(dǎo)的疾病 u胸腺組織有胸腺組織有“肌樣細(xì)胞肌樣細(xì)胞”，膜表面具有，膜表面具有achrachr。病毒。病毒 或其它感染或其它感染achrachr構(gòu)型變化構(gòu)型變化胸腺胸腺b b淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 achrabac

5、hrab入體循環(huán)，到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，入體循環(huán)，到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜， 與與achrachr產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng) uachr-abachr-ab可封閉可封閉achrachr激活補(bǔ)體激活補(bǔ)體achrachr降解和結(jié)構(gòu)改降解和結(jié)構(gòu)改 變變achrachr減少減少產(chǎn)生動(dòng)作電位不足引起肌纖維收縮產(chǎn)生動(dòng)作電位不足引起肌纖維收縮 2 2、細(xì)胞免疫：、細(xì)胞免疫： 輔助性輔助性t t淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞，抑制性，抑制性t t淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞bb淋巴細(xì)淋巴細(xì) 胞活性胞活性抗體過量抗體過量 突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬。突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸間隙加寬。 【病理】 胸腺增生胸腺增生

6、【臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)】 1 1、任何年齡：年長(zhǎng)者多合并胸腺瘤、任何年齡：年長(zhǎng)者多合并胸腺瘤 2 2、誘因：、誘因： 感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩 3 3、隱匿起病，病程波動(dòng)，逐漸進(jìn)展、隱匿起病，病程波動(dòng)，逐漸進(jìn)展 起病形式起病形式 和誘因和誘因 【臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)】 隱匿起病，進(jìn)展性或緩解與復(fù)發(fā)交替性發(fā)展隱匿起病，進(jìn)展性或緩解與復(fù)發(fā)交替性發(fā)展 誘因：感染、精神創(chuàng)傷、過度勞累、手術(shù)、妊娠、分娩誘因：感染、精神創(chuàng)傷、過度勞累、手術(shù)、妊娠、分娩 全身骨骼肌，腦神經(jīng)支配的肌肉更易受累，某一群為主全身骨骼肌，腦神經(jīng)支配的肌肉更易受累，某一群為主 眼外肌麻痹眼外肌

7、麻痹：上瞼下垂、斜視和復(fù)視、眼球活動(dòng)受限，瞳孔無(wú)影響：上瞼下垂、斜視和復(fù)視、眼球活動(dòng)受限，瞳孔無(wú)影響 面肌、咀嚼肌、延髓肌、頸肌面肌、咀嚼肌、延髓肌、頸肌 四肢肌群：上肢重，近端重，抬臂、上樓梯困難，腱反射及感覺正常四肢肌群：上肢重，近端重，抬臂、上樓梯困難，腱反射及感覺正常 活動(dòng)后加重，休息后緩解，晨輕暮重活動(dòng)后加重，休息后緩解，晨輕暮重 首次抗膽堿脂酶藥物治療效果明顯（首次抗膽堿脂酶藥物治療效果明顯（mg重要臨床特征）重要臨床特征） 累及呼吸?。嚎人詿o(wú)力和呼吸困難，需呼吸機(jī)輔助通氣累及呼吸?。嚎人詿o(wú)力和呼吸困難，需呼吸機(jī)輔助通氣 是致死主要原因是致死主要原因 誘因：感染、手術(shù)、精神緊張、全

8、身疾病等誘因：感染、手術(shù)、精神緊張、全身疾病等 v隨可累及全身隨意運(yùn)動(dòng)肌（骨骼?。?，眼外肌最易受累 v波癥狀波動(dòng)，晨輕暮重，疲勞后加重 v逐可從一組肌肉無(wú)力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其他肌群 v流不同肌群可輪流受累，譬如交替性眼瞼下垂 v危象嚴(yán)重到極致，引起周圍性呼吸衰竭 【臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)】 【臨床分型】 成年型（成年型（ossermanosserman分型）：分型）：5 5型型 兒童型：兒童型：10%10%，僅限于眼外肌麻痹，交替出現(xiàn)雙眼瞼，僅限于眼外肌麻痹，交替出現(xiàn)雙眼瞼 下垂，少數(shù)累積全身骨骼肌，下垂，少數(shù)累積全身骨骼肌，1/41/4可自然緩解可自然緩解 少年型：少年型：1414歲歲-

9、18-18歲間，單純眼外肌麻痹，部分伴吞歲間，單純眼外肌麻痹，部分伴吞 咽困難及四肢無(wú)力咽困難及四肢無(wú)力 成年型（成年型（ossermanosserman分型）分型） i i（單純眼肌型）：（單純眼肌型）：15-20%15-20%，僅眼外肌受累，上瞼下垂和復(fù)視，僅眼外肌受累，上瞼下垂和復(fù)視 aa（輕度全身型）：（輕度全身型）：30%30%，眼、面、四肢，生活可自理，眼、面、四肢，生活可自理 bb（中度全身型）：（中度全身型）：25%25%，四肢明顯，伴眼外肌受累，有咀，四肢明顯，伴眼外肌受累，有咀 嚼、吞咽、構(gòu)音困難，生活自理有困難，無(wú)危象嚼、吞咽、構(gòu)音困難，生活自理有困難，無(wú)危象 （急性重癥

10、型）：（急性重癥型）：15%15%，發(fā)病急，癥狀重，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá)，發(fā)病急，癥狀重，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達(dá) 到高峰，累及延髓肌、肢帶肌、軀干肌和呼吸肌，到高峰，累及延髓肌、肢帶肌、軀干肌和呼吸肌，mgmg危象，危象， （遲發(fā)重癥型）：（遲發(fā)重癥型）：10%10%，癥狀同，癥狀同型，從型，從i i、aa、bb型發(fā)型發(fā) 展而來(lái)，經(jīng)展而來(lái)，經(jīng)2 2年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高 v v（肌萎縮型）：較早伴有明顯肌萎縮（肌萎縮型）：較早伴有明顯肌萎縮 【臨床分型】 【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】 1 1、疲勞試驗(yàn)疲勞試驗(yàn) 2 2、新斯的明試驗(yàn)新斯的明試驗(yàn) 3 3、重復(fù)神經(jīng)電刺激、重復(fù)神經(jīng)電

11、刺激 4 4、achr-abachr-ab測(cè)定測(cè)定 5 5、胸腺、胸腺ct/mrict/mri n 眨眼（眨眼（3030次）：眼裂變小次）：眼裂變小 n 雙上肢平舉試驗(yàn)（雙上肢平舉試驗(yàn)（2 2分鐘）：上臂下垂分鐘）：上臂下垂 休息后可恢復(fù) 用于病情不嚴(yán)重，癥狀不明顯者 疲勞試驗(yàn)（jolly試驗(yàn)） 新斯的明試驗(yàn) 注射前注射后 新斯的明0.5-1mg肌注，10-20min后癥狀明顯改善 為避免毒蕈堿樣作用，同時(shí)注射阿托品0.5mg 3 3、重復(fù)神經(jīng)電刺激：確診價(jià)值、重復(fù)神經(jīng)電刺激：確診價(jià)值 低頻刺激波幅減低低頻刺激波幅減低10%10% 高頻刺激波幅減低高頻刺激波幅減低30%30% 80%mg 80

12、%mg陽(yáng)性，與病情相關(guān)陽(yáng)性，與病情相關(guān) 應(yīng)在停用新斯的明應(yīng)在停用新斯的明12-1812-18小時(shí)后進(jìn)行小時(shí)后進(jìn)行 4 4、achrabachrab測(cè)定：測(cè)定： 80%mg80%mg陽(yáng)性，眼肌型除外陽(yáng)性，眼肌型除外 5 5、 胸腺胸腺ct/mrict/mri：增生、胸腺瘤：增生、胸腺瘤 【實(shí)驗(yàn)室及其他檢查】 【診斷要點(diǎn)】 1 1、骨骼肌病態(tài)易疲勞、骨骼肌病態(tài)易疲勞。 2 2、癥狀波動(dòng)，動(dòng)重靜輕，晨輕暮重、癥狀波動(dòng)，動(dòng)重靜輕，晨輕暮重。 3 3、輔助檢查：、輔助檢查： 疲勞試驗(yàn)（疲勞試驗(yàn)（jollyjolly試驗(yàn)）和新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性；試驗(yàn)）和新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性； achr-abachr-ab滴度增高

13、；滴度增高； 重復(fù)電刺激提示波幅遞減。重復(fù)電刺激提示波幅遞減。 【治療】 1 1、藥物治療、藥物治療 抗抗膽堿脂酶藥物膽堿脂酶藥物 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑免疫抑制劑 2 2、胸腺摘除和放射治療、胸腺摘除和放射治療 3 3、血漿置換、血漿置換 4 4、危象處理、危象處理 【治療-藥物治療】 1 1、抗膽堿酯酶藥物：基本藥物，改善癥狀、抗膽堿酯酶藥物：基本藥物，改善癥狀 n溴吡斯的明：最常用、起效慢、穩(wěn)定、作用持續(xù)溴吡斯的明：最常用、起效慢、穩(wěn)定、作用持續(xù)6868 小時(shí)，對(duì)球肌無(wú)力較好。小時(shí)，對(duì)球肌無(wú)力較好。 用法：用法：60-120mg/60-120mg/次，次，3-43-4次次/ /

14、天，餐前天，餐前30-40min30-40min n新斯的明：對(duì)四肢無(wú)力效果好。新斯的明：對(duì)四肢無(wú)力效果好。 副作用：嘔吐、腹痛等毒蕈堿樣反應(yīng)，可用阿托品副作用：嘔吐、腹痛等毒蕈堿樣反應(yīng)，可用阿托品 輔助藥物：氯化鉀、麻黃堿輔助藥物：氯化鉀、麻黃堿 【治療】 2 2、糖皮、糖皮質(zhì)激素質(zhì)激素 u適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：1.1.各型膽堿酯酶抑制劑治療無(wú)效者，危重癥者；各型膽堿酯酶抑制劑治療無(wú)效者，危重癥者； 2.2.手術(shù)后病情惡化者；手術(shù)后病情惡化者； 3.3.不適合或拒絕手術(shù)者；不適合或拒絕手術(shù)者； u機(jī)制：抑制自身免疫反應(yīng)，抑制機(jī)制：抑制自身免疫反應(yīng)，抑制achr-abachr-ab生成生成 u用法：

15、大劑量沖擊療法，適用于住院危重病例、已用氣管用法：大劑量沖擊療法，適用于住院危重病例、已用氣管 插管或呼吸機(jī)者。插管或呼吸機(jī)者。 甲潑尼龍甲潑尼龍1g1g靜點(diǎn)，靜點(diǎn)，qdqd，連用，連用3-53-5天。天。 潑尼松潑尼松60-100mg/d60-100mg/d口服，癥狀好轉(zhuǎn)后減量，維持量口服，癥狀好轉(zhuǎn)后減量，維持量5-5- 20mg20mg，用藥時(shí)間一般，用藥時(shí)間一般1 1年以上。年以上。 【治療】 3 3、免疫抑制劑：不能耐受大劑量激素或療效不佳者、免疫抑制劑：不能耐受大劑量激素或療效不佳者 u硫唑嘌呤：口服硫唑嘌呤：口服50-100mg50-100mg，qdqd，可長(zhǎng)期應(yīng)用。，可長(zhǎng)期應(yīng)用。

16、 u環(huán)磷酰胺：口服、靜脈。注意副作用，環(huán)磷酰胺：口服、靜脈。注意副作用， 為預(yù)防致畸為預(yù)防致畸 年輕女性最好不用年輕女性最好不用 u環(huán)孢素環(huán)孢素a a：6mg/kg/d6mg/kg/d，1212個(gè)月一療程。注意腎小球局個(gè)月一療程。注意腎小球局 部缺血壞死部缺血壞死 【治療】 4 4、大劑量免疫球蛋白靜脈注射大劑量免疫球蛋白靜脈注射 u50-100%50-100%病人，一周后癥狀可改善，持續(xù)幾周至病人，一周后癥狀可改善，持續(xù)幾周至 幾個(gè)月幾個(gè)月 u0.4g/0.4g/（ kg.d kg.d），連續(xù)用），連續(xù)用5 5天，也可用于各種危天，也可用于各種危 象象 【治療】 避免使用避免使用achach

17、產(chǎn)生和釋放抑制藥物產(chǎn)生和釋放抑制藥物 抗菌素使用原則：首選青霉素抗菌素使用原則：首選青霉素 u氨基糖甙類氨基糖甙類 u多粘菌素多粘菌素 均為禁用和慎用藥物均為禁用和慎用藥物 u四環(huán)素類四環(huán)素類 【治療-非藥物】 1 1、胸腺摘除和放射治療、胸腺摘除和放射治療 u適應(yīng)癥：胸腺腫瘤、胸腺增生、藥物治療困難者適應(yīng)癥：胸腺腫瘤、胸腺增生、藥物治療困難者 u機(jī)理：病因治療，去除患者自身免疫反應(yīng)的始動(dòng)抗原。機(jī)理：病因治療，去除患者自身免疫反應(yīng)的始動(dòng)抗原。 u療效：療效： 1. 1. 部分病人術(shù)后幾個(gè)月有效；部分病人術(shù)后幾個(gè)月有效； 2. 2. 大部分術(shù)后幾年明顯改善，大部分術(shù)后幾年明顯改善，2424年穩(wěn)定

18、；年穩(wěn)定；70%70%的的 患者術(shù)后癥狀緩解或治愈。患者術(shù)后癥狀緩解或治愈。5 5年后約年后約90%90%有效，而且持久；有效，而且持久； 3. 3. 有人報(bào)告年輕女性效果好；有人報(bào)告年輕女性效果好； 4. 4. 胸腺瘤和年齡胸腺瘤和年齡6060歲者療效差。歲者療效差。 【治療-非藥物】 2 2、血漿、血漿交換交換 u適應(yīng)征：肌無(wú)力危象和難治性適應(yīng)征：肌無(wú)力危象和難治性mgmg u機(jī)制：降低機(jī)制：降低achr-abachr-ab u療效：起效快，療效：起效快，48h48h內(nèi)起效，可持續(xù)內(nèi)起效，可持續(xù)1 1周周22月月 u用法：血漿用法：血漿2000ml/2000ml/次，次，1-21-2次次/

19、 /周，周，3838 3 3、危象的處理、危象的處理 危象：呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力，不能維持換氣功能危象：呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力，不能維持換氣功能 是是mgmg常見的死亡原因常見的死亡原因 處理：處理： 立即準(zhǔn)備氣管插管或切開，人工輔助呼吸立即準(zhǔn)備氣管插管或切開，人工輔助呼吸 防治呼吸道感染防治呼吸道感染 （1 1）肌無(wú)力危象：）肌無(wú)力危象： 原因：抗膽堿酯酶藥量不足原因：抗膽堿酯酶藥量不足 診斷：注射新斯的明癥狀減輕診斷：注射新斯的明癥狀減輕 治療：增加藥量治療：增加藥量 3 3、危象的處理、危象的處理 （2 2）膽堿能危象）膽堿能危象 原因：抗膽堿酯酶藥過量原因：抗膽堿酯酶藥過量 診斷：毒蕈堿樣反應(yīng)，煙堿

20、樣反應(yīng)診斷：毒蕈堿樣反應(yīng)，煙堿樣反應(yīng) 新斯的明肌注加重新斯的明肌注加重 治療：立即停藥，待藥排除后重調(diào)劑量治療：立即停藥，待藥排除后重調(diào)劑量 3 3、危象的處理、危象的處理 （3 3）反拗危象）反拗危象 原因：對(duì)抗膽堿酯酶藥不敏感原因：對(duì)抗膽堿酯酶藥不敏感 因感染、手術(shù)、分娩等因感染、手術(shù)、分娩等 診斷：新斯的明肌注無(wú)反應(yīng)診斷：新斯的明肌注無(wú)反應(yīng) 治療：停藥，待藥物敏感后重調(diào)劑量治療：停藥，待藥物敏感后重調(diào)劑量 3 3、危象的處理、危象的處理 兒童mg治療 v我國(guó)兒童型mg多為眼肌型 v首診輕癥病人首選吡啶斯的明單藥治療 v使用激素指征： 單用吡啶斯的明1月后癥狀無(wú)改善 初診出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙 頑固性mg需用大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療 v兒童胸腺增生，一般不建議手術(shù) 小結(jié) v概念：神經(jīng)肌肉傳遞障礙的自身免疫性疾病神經(jīng)肌肉傳遞障礙的自身免疫性