醫(yī)學適應性免疫應答的特點及其機制

1、免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 第1節(jié) 免疫應答的特異性 l 免疫應答的特異性具有雙重含義： n免疫應答有特異性抗原刺激啟動； n應答的產(chǎn)物只能識別并結(jié)合該特異性抗原 l 特異性貫穿免疫應答的始終： n經(jīng)APC處理的特異性抗原與特定MHC分子結(jié)合為復 合物并表達于細胞表面，被TCR特異性識別（或 BCR直接識別抗原的特異性B細胞表位）而啟動、 傳遞活化信號； n活化的抗原特異性T細胞或B細胞發(fā)生單克隆擴增， 產(chǎn)生特異性抗體和（或）特異性致敏淋巴細胞； n特異性抗體僅與特異性抗原發(fā)生反應。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫應答特異性的本質(zhì) l BCR和TCR的特異性識別： n一種

2、BCR或TCR只能識別一種抗原表位，自然界存 在數(shù)量巨大、特異性各異的抗原表位； nBCR和TCR在結(jié)構(gòu)上具有多樣性，是集體對多種抗 原表位進行識別并產(chǎn)生特異性應答的分子基礎。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 一、BCR多樣性及其分子基礎 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 基因庫（鏈基因連鎖 群）第22號染色體 基因庫（鏈基因連鎖 群）第2號染色體 H基因庫（重鏈基因連 鎖群）第14號染色體 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) C基因片段編碼恒定區(qū) V基因片段編碼可變區(qū) 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 編

3、碼輕鏈的基因還包括J基因片段 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 重鏈基因除V、C、J基因外，還包括D基因片段 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 重鏈基因的V、 D 、J 、C基因群各含多個基因片段 重鏈VH基因片段約40個，編碼Ig重鏈可變區(qū)CDR1、CDR2； 重鏈DH基因片段位于VH和JH基因簇之間，功能性片段約25個，編碼大部分CDR3； 重鏈JH基因片段位于DH基因下游，約6個功能性片段，編碼小部分CDR3和FR4； 重鏈CH基因由多個外顯子組成，每個外顯子編碼一個結(jié)構(gòu)域，鉸鏈區(qū)由單獨的外顯 子編碼。 免疫學第13章 適應性免疫應

4、答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 輕鏈V基因片段約30個，編碼Ig輕鏈可變區(qū)CDR1、CDR2； 輕鏈J-C基因片段位于V基因下游，功能性片段約4個，編碼CDR3； 輕鏈基因的V、 J 、C基因群各含多個基因片段 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 輕鏈V基因片段約40個，編碼Ig輕鏈可變區(qū)CDR1、CDR2； 輕鏈J-C基因片段位于V基因下游， 5個功能性和1個C，編碼CDR3； 輕鏈基因的V、 J 、C基因群各含多個基因片段 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、BCR多樣性機制 （1）基因片段的重排 （2）重鏈輕鏈隨機組合 l （3）基因片段連接的多樣性 l

5、 （4）體細胞突變 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （1）基因片段的重排 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （1）基因片段的重排 每一個IgH鏈（或L鏈）基因分別由V、D、J、C（或V、D、C）基因片段群中個選擇 一個基因片段組合形成。 V、D、J、C（或V、D、C）每個基因片段群由多個功能性基因片段組成； V、D、J、C（或V、D、C）基因片段選擇具有隨機性； 從而形成組合得多樣性。 功能性基因 胚系基因數(shù) H V403040 D2500 J645 組合多樣性6000120200 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （2）重鏈輕鏈隨機組合 功

6、能性基因 胚系基因數(shù) H V403040 D2500 J645 組合多樣性6000120200 理論上可產(chǎn)生：6000（120+200）=1.92 106個特異性Ig 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （3）基因片段連接的多樣性 在V-D-J基因重排過程中V-D-J基因連接具有多樣性（junction diversity） ： V-D-J基因不一定是準確地連在一起的，也可在連接時 在同一連接點上增加（插入，insertion）和減少（缺失，deletion）數(shù) 個核苷酸或出現(xiàn)倒轉(zhuǎn)（inversion），導致DNA的讀框受到破壞，使 BCR呈現(xiàn)多樣性，達3107個特異性Ig。 免疫學第13章

7、 適應性免疫應答的特點 （4）體細胞突變 l 指發(fā)育后期和經(jīng)抗原刺激后，濾泡生發(fā)中心內(nèi) 成熟B細胞已重排基因的若干核苷酸發(fā)生替換 突變。 純系三組BALB/c小鼠免疫抗原 后對特異性抗體可變區(qū)的序列 分析 抗體的親和力成熟 (affinity maturation） 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 由由 5 種種6條多肽鏈組成，轉(zhuǎn)導抗原激活信號條多肽鏈組成，轉(zhuǎn)導抗原激活信號 -S-S- Va Ca Vb Cbged -S-S- z hzz -S-S- e 胞膜胞膜 胞漿胞漿 ITAM 糖基 TCR- CD3TCR- CD3復合分子復合分子 TCR識別抗原肽識別抗原肽/MHC 免疫受體酪氨

8、酸免疫受體酪氨酸 活化活化基序基序 （immune receptor tyrosine- based activation motif，ITAM） 二、TCR多樣性及其分子基礎 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 由由 5 種種6條多肽鏈組成，轉(zhuǎn)導抗原激活信號條多肽鏈組成，轉(zhuǎn)導抗原激活信號 -S-S- Va Ca Vb Cbged -S-S- z hzz -S-S- e 胞膜胞膜 胞漿胞漿 ITAM 糖基 TCR- CD3TCR- CD3復合分子復合分子 TCR識別抗原肽識別抗原肽/MHC 免疫受體酪氨酸免疫受體酪氨酸 活化活化基序基序 （immune receptor tyrosine-

9、based activation motif，ITAM） 二、BCR胚系基因結(jié)構(gòu) 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 TCR和BCR的相似之處 TCR結(jié)構(gòu)類似免疫球蛋白，與免疫球蛋白有30-35%同源性。與BCR 一樣，兩種TCR都含可變區(qū)和恒定區(qū)。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 TCR和BCR的相似之處 TCR結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白的Fab類似 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、TCR胚系基因結(jié)構(gòu) 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 TCR的基因的組成方式與免疫球蛋白基因基本一樣。 和鏈基因類似輕鏈，有V和J基因 片段。 和鏈基因類似重鏈，有VDJ基因片段。 TCR的胚系基因結(jié)

10、構(gòu)（ 、鏈基因在第7號染色體上， 、鏈基因在第14號染色體上） 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 TCR也是通過體細胞重排變?yōu)槎鄻有缘?免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 TCR的重排的機制與免疫球蛋白一樣，也具有7核苷酸和9核苷酸的重組識別信號，并 遵守12/23堿基規(guī)則。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 TCR也具有連接多樣性。因為TCR具有更多的J基因片段和更多的N區(qū)插入，TCR在連 接處的變化更大。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 編碼TCR 鏈的D基因片段有兩處，這樣會增加其有效重排的機會 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點

11、編碼鏈的J基因片段有多個，也會增加有效重排的機會 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 第2節(jié) 免疫應答的記憶性 l 免疫記憶性：是指機體對特異性抗原初次應答 后，所接受的活化信息和產(chǎn)生的效應信息可村 流域機體免疫系統(tǒng)；若概抗原再次進入機體， 則存留的活化和效應信息被迅速調(diào)動，出發(fā)比 初次應答更為迅速、強烈、持久的特異性免疫 應答。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫記憶的物質(zhì)基礎 l 增強的抗原提呈能力； l 經(jīng)抗原初次刺激后親和力增強的特異性TCR和 BCR； l 極少量處于靜止狀態(tài)的記憶性T、B細胞等。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 一、T細胞介導的免疫記憶 1、記憶性T

12、細胞的來源： l 尚不清楚；可能： n來源于少量激活的T細胞； n由部分效應T細胞受局部微環(huán)境影響分化形成。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、Tm細胞的表性特征 l CD45RO陽性 n初始T細胞CD45RA陽性 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 3、 Tm產(chǎn)生更快更強更有效的免疫效應 l Tm細胞比初始T細胞更易被激活，相對較低濃 度的抗原即可激活Tm細胞； l Tm細胞再活化對共刺激信號（如CD28/B7）的 依賴性比初始T細胞低； l Tm細胞比初始T細胞分泌更多的細胞因子，且 對細胞因子的敏感性也比初始T細胞高。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 4、CD8+T細胞產(chǎn)

13、生和維持的機制 l 記憶性CD8+T細胞的產(chǎn)生不需要T細胞所分泌 的細胞因子參與； l 記憶性CD8+T細胞的維持無需抗原持續(xù)刺激和 B細胞參與，也不需要CD4+T細胞輔助，但有 賴于與MHC類分子相互接觸，有可能也需要 T細胞共刺激信號（B7/CD28）持續(xù)存在； l 型干擾素及IL-15等細胞因子在維持CD8+記 憶性T細胞中發(fā)揮重要作用。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 二、B細胞介導的免疫記憶 1、記憶性B細胞的特征： l Bm細胞經(jīng)抗原再次刺激后數(shù)量可增長10-100被 ，所產(chǎn)生抗體的親和力也遠高于初始B細胞， 并發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換； l Bm細胞表達膜IgG、IgA或IgE以及

14、MHC類分 子水平比初始B細胞高。 n抗體親和力和MHC類分子水平增高有利于抗原攝 取和提呈，使Bm細胞在較低抗原濃度刺激下，即可 激活Th細胞并接受Th細胞的輔助。 n這種特點有利于機體抵抗病原微生物，也是疫苗防 止傳染病的理論基礎。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、Bm細胞的產(chǎn)生與維持 l 產(chǎn)生與特異性抗原刺激有關； l 維持也有賴于抗原存在。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 第3節(jié) 免疫應答的耐受性 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 一、免疫耐受的概念及特性 1、免疫耐受（immunological tolerance） l 是指機體免疫系統(tǒng)接觸抗原后所表現(xiàn)出的特異

15、性免疫無應答現(xiàn)象。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、免疫耐受的類型 （1）天然免疫耐受和后天獲得性免疫性耐受 l 天然免疫耐受：天然形成，如機體對自身組織 抗原的自身耐受； l 后天獲得性免疫性耐受：后天獲得，如人工注 射某種抗原后又到的獲得性耐受。 n誘導耐受形成的免疫原稱為耐受原（tolerogen）。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （2）T細胞耐受和B細胞耐受 l 完全耐受：機體同時發(fā)生TB細胞耐受稱為完全 耐受（complete immunotolerance）； l 不完全耐受：僅出現(xiàn)T細胞或B細胞耐受稱為不 完全耐受（partial immunotolerance

16、）。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 T細胞耐受和B細胞耐受的比較 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （3）免疫耐受、免疫缺陷和免疫抑制 l 免疫耐受（Immunological tolerance）：機體免 疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原的 特異性 無應答現(xiàn)象。 l 免疫抑制（Immunological Suppression）：機體 在后天外界因素的影響下，對所有抗原的免疫 應答能力下調(diào)或喪失。 l 免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特異性低 應答或無應答狀態(tài)。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點

17、二、免疫耐受的誘導條件 1、抗原因素抗原因素 （1）抗原性質(zhì)： l 與機體遺傳背景接近或分子量小而且結(jié)構(gòu)簡單得抗原 ，易誘發(fā)免疫耐受。 n 顆粒性大分子蛋白易被APC攝取、處理和有效提呈，為良好免 疫原； n 可溶性小分子抗原易成為耐受原。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （2）抗原劑量 l Mitchison 于1964 年報導，他給小鼠不同劑量的牛血清 白蛋白（BSA），觀察Ab 產(chǎn)生， 發(fā)現(xiàn)注射低劑量（ 10-8M）及高劑量（10-5M）BSA 均不引起Ab 產(chǎn)生，只 有注射適宜劑量（10-7M）才致高水平的Ab 產(chǎn)生。 l Mitchison 將抗原劑量太低及太高引起的免疫耐受，

18、分 別稱為低帶(low-zone)及高帶(high-zone)耐受。 n 抗原劑量過低，不足以激活T 及B 細胞，不能誘導免疫應答， 致（抗原）低帶耐受。 u以T 細胞活化為例，抗原提呈細胞(APC)表面必須有10100 個 相同的抗原肽-MHC 分子復合物，與相應數(shù)目的TCR 結(jié)合后，才 能使T 細胞活化，低于此數(shù)目，不足以使T 細胞活化。 n 抗原劑量太高，則誘導應答細胞凋亡，或可能誘導抑制性T 細 胞活化，抑制免疫應答，呈現(xiàn)為特異負應答狀態(tài)，致高帶耐 受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 低帶(low-zone)及高帶(high-zone)耐受 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點

19、 致耐受所需抗原劑量 l 因抗原種類、動物種屬及年齡而異： nTI抗原可誘導B細胞高帶耐受； n低、高劑量TD抗原均易誘導耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （3）抗原免疫途徑 l 經(jīng)口服和靜脈注射的抗原通常易誘導免疫耐受 ； l 皮下及肌肉內(nèi)注射易誘導免疫應答。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （4）與抗原相關的其它因素 l 抗原輔以佐劑易誘導免疫應答，而單獨的抗原 刺激易致耐受； l 低劑量抗原長期在體內(nèi)存在易誘導免疫耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、機體因素 l 機體免疫功能狀態(tài) l 免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度 l 遺傳背景 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點

20、 （1）免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度 胚胎期的免疫耐受 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （1）免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度 l 新生期的免疫耐受 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （2）免疫功能狀態(tài) l 單獨應用抗原難以誘導健康個體產(chǎn)生耐受； l 聯(lián)合應用放射線照射、抗淋巴細胞抗體等免疫抑制手段或免疫抑 制劑，可認為破壞已成熟的淋巴系統(tǒng)，造成類似新生期的免疫不 成熟狀態(tài)，使誘導免疫耐受成為可能。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （3）遺傳背景 l 大小鼠在各時期均易誘生耐受； l 而兔、猴及有蹄類動物一般在胚胎期才能誘導 免疫耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 二、免疫耐受的形成機制

21、 1、中樞免疫耐受克隆清除及克隆流產(chǎn) （1）概念： l 中樞免疫器官（胸腺和骨髓）內(nèi)未成熟的T、B 淋巴細胞，識別自身抗原的細胞克隆被清除而 形成的自身耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 克隆清除學說 l 胚胎期的免疫細胞存在著無數(shù) 具有不同反應特異性的細胞克 隆 l 某一克隆在胚胎期與相應抗原 接觸后，即被破壞清除或被抑 制成為克隆禁忌 l 該個體出生后再接觸同一抗原 產(chǎn)生，即表現(xiàn)為對此抗原的無 反應性 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫耐受機制的克隆清除學說 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 陽性選擇 CD4+CD8+T細胞 胸腺基質(zhì)細胞表 面MHC類分子 胸腺基質(zhì)細

22、胞表 面MHC分子 胸腺基質(zhì)細胞表 面MHC類分子 結(jié)合 結(jié)合 不結(jié)合 CD8+T細胞 CD4+T細胞 分化 分化 發(fā)生凋亡 被清除 胸腺皮質(zhì) 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、T細胞發(fā)育的陰性選擇 胸腺基質(zhì)細胞表 面MHC類分子 胸腺基質(zhì)細胞表 面MHC分子 結(jié)合 結(jié)合 發(fā)生凋亡 被清除 進入胸腺髓質(zhì) CD8+T細胞 CD4+T細胞 經(jīng)陰性選擇清除自身反應性T細胞克隆獲中樞性免疫耐受 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1、中樞發(fā)育 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 克隆流產(chǎn) l Nossal1974年提出B細胞克隆流產(chǎn)學說： n骨髓B細胞發(fā)育早期，若前B細胞在發(fā)育為B細胞之

23、前接觸抗原，則B細胞發(fā)育即終止，導致B細胞中樞 耐受。 l Vitta1975年提出BCR抑制學說： n未成熟的B細胞表面表達mIgM接觸抗原可啟動胞內(nèi) 抑制信號，抑制mIgM繼續(xù)表達，使抗原特異性B細 胞雖未死亡，但不再對相應抗原產(chǎn)生應答，形成克 隆失能。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2、外周免疫耐受 l 概念： l 是指成熟的T及B細胞遇內(nèi)源性或外源性抗原， 不產(chǎn)生正免疫應答，而顯示免疫耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 克隆清除及免疫忽視 l 克隆清除（deletion）： nT細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原具有高親和 力，且這種組織特異自身抗原濃度高者，則經(jīng)抗原

24、 提呈細胞（APC）提呈，致此類T細胞克隆清除。 l 免疫忽視（immunological ignorance）： nT細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低 ，或這類自身抗原濃度很低，經(jīng)APC提呈，不足以 活化相應的初始T細胞，這種自身應答T細胞克隆與 相應組織特異抗原并存，在正常情況下，不引起自 身免疫病的發(fā)生。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 T細胞活化細胞活化T細胞失能細胞失能 MHC- II MHC- II TCR TCR 共刺激信號共刺激信號 APC APC T細胞細胞 T細胞細胞 克隆失能的機制 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （二）外周耐受機制（二）外周耐受機

25、制 在外周免疫器官，成熟的在外周免疫器官，成熟的T T和和B B淋巴細胞遇到自淋巴細胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。身或外源性抗原形成的耐受。 產(chǎn)生機制：產(chǎn)生機制： 1.1.自身反應性淋巴細胞的克隆無能；自身反應性淋巴細胞的克隆無能； 2.2.活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡；活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡； 3.3.調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細胞的作用；細胞的作用； 4.4.獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用；獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用； 5.5.淋巴細胞移行限制。淋巴細胞移行限制。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 1.1.自身反應性淋巴細胞的克隆無能自身反應性淋巴細胞的克隆無能 T T和和B B細胞的活化

26、需要包括來自抗原、共刺激分子細胞的活化需要包括來自抗原、共刺激分子 和細胞因子等多種刺激信號的作用。其中某種活化刺激和細胞因子等多種刺激信號的作用。其中某種活化刺激 信號的缺失或無功能，均可導致信號的缺失或無功能，均可導致T T、B B細胞不能活化，處細胞不能活化，處 于無能狀態(tài)。于無能狀態(tài)。 （1 1）T T細胞克隆無能細胞克隆無能 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 （2 2）B B細胞克隆無能細胞克隆無能 在無在無T T細胞輔助情況下細胞輔助情況下, ,自身反應性自身反應性B B細胞細胞 對外周可溶性自身抗原處

27、于免疫無能狀態(tài)。對外周可溶性自身抗原處于免疫無能狀態(tài)。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 2.2.活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡 (activation induced cell death, AICD)(activation induced cell death, AICD) 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 3.3.調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細胞的作用細胞的作用 外周自身反應性外周自身反應性T T，B B細胞的活化受調(diào)節(jié)性細胞的活化受調(diào)節(jié)性T T 細胞的抑制，維持自身耐受。細胞的抑制，維持自身耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 4.4.獨特型網(wǎng)絡的致

28、耐受作用獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用 可能機制：可能機制： 大量抗大量抗idid抗體能造成獨特型陽性抗體能造成獨特型陽性B B細胞耗盡。細胞耗盡。 獨特型抗體可作用于獨特型抗體可作用于T T、B B細胞上的獨特型抗原決定簇，使細胞上的獨特型抗原決定簇，使 T T、B B細胞耐受。細胞耐受。 自身抗自身抗idid抗體還可與抗體還可與B B細胞上的抗原受體結(jié)合而抑制抗體細胞上的抗原受體結(jié)合而抑制抗體 產(chǎn)生。產(chǎn)生。 大量抗大量抗idid抗體的存在可誘導抗體的存在可誘導TregTreg產(chǎn)生抑制性細胞因子。產(chǎn)生抑制性細胞因子。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 5.5. 淋巴細胞移行限制淋巴細胞移行限制

29、（1 1）未活化的自身反應性淋巴細胞僅表達）未活化的自身反應性淋巴細胞僅表達L-L-選擇素和選擇素和 CD45RACD45RA等黏附分子不能穿過血管壁進入外周組織等黏附分子不能穿過血管壁進入外周組織, ,自身反自身反 應性淋巴細胞很少有機會接觸外周組織中的自身抗原。應性淋巴細胞很少有機會接觸外周組織中的自身抗原。 （2 2）與自身抗原接觸的）與自身抗原接觸的B B細胞失去進入淋巴濾泡的能力，細胞失去進入淋巴濾泡的能力， 從而失去產(chǎn)生針對自身抗原的抗體能力。從而失去產(chǎn)生針對自身抗原的抗體能力。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 三、免疫耐受的臨床意義 l

30、 免疫耐受與臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切 相關。生理性的免疫耐受對自身組織抗原不應 答，不發(fā)生自身免疫疾病；病理性的免疫耐受 ，對感染的病原體或腫瘤細胞抗原不產(chǎn)生特異 免疫應答，不能執(zhí)行免疫防衛(wèi)功能，則疾病發(fā) 展及遷徙。為臨床治療目的，打破或建立免疫 耐受，多處于臨床前實驗階段。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 建立免疫耐受建立免疫耐受 治療移植排斥反應和自身免疫病等治療移植排斥反應和自身免疫病等 1.1.口服免疫原口服免疫原 口服免疫原，可致局部腸道粘膜特異免疫，口服免疫原，可致局部腸道粘膜特異免疫， 而抑制全身免疫應答。而抑制全身免疫應答。 應用：應用： 口服口服 自身堿性髓鞘蛋白

31、自身堿性髓鞘蛋白(MBP)(MBP)緩解緩解EAEEAE 口服口服 熱休克蛋白熱休克蛋白HSP65HSP65誘導誘導TregTreg細胞細胞 治療類風濕性關節(jié)炎治療類風濕性關節(jié)炎(RA)(RA) 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 建立免疫耐受建立免疫耐受 2.2.靜脈注射抗原靜脈注射抗原 靜脈注射單體抗原，能誘導免疫耐受。靜脈注射單體抗原，能誘導免疫耐受。 3.3.移植骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺 在在T T及及B B細胞分化發(fā)育階段，接觸適量抗原，細胞分化發(fā)育階段，接觸適量抗原， 可通過陰性選擇，誘導耐受?？赏ㄟ^陰性選擇，誘導耐受。 剌激造血，增強陰性選

32、擇；恢復中樞耐受。剌激造血，增強陰性選擇；恢復中樞耐受。 4.4.轉(zhuǎn)染基因轉(zhuǎn)染基因 將供者同種異型基因轉(zhuǎn)染入受者骨髓干細將供者同種異型基因轉(zhuǎn)染入受者骨髓干細 胞，移植此類供者器官，則不被排斥。胞，移植此類供者器官，則不被排斥。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 5.5.脫敏治療脫敏治療 在在型速發(fā)型超敏反應中，皮下多次注射小劑型速發(fā)型超敏反應中，皮下多次注射小劑 量變應原，可誘導量變應原，可誘導IFN-IFN-及及TGF-TGF-產(chǎn)生，抑制產(chǎn)生，抑制IgEIgE型型 抗體產(chǎn)生，促進產(chǎn)生抗體產(chǎn)生，促進產(chǎn)生IgGIgG ，達到脫敏目的。，達到脫敏目的。 6.6.防止感染防止感染 自身免疫常因感

33、染而誘發(fā)。病原體的某些抗原自身免疫常因感染而誘發(fā)。病原體的某些抗原 與自身組織抗原的相似性，則病原體感染誘導產(chǎn)生與自身組織抗原的相似性，則病原體感染誘導產(chǎn)生 的效應免疫細胞，不僅對病原體及被感染細胞有攻的效應免疫細胞，不僅對病原體及被感染細胞有攻 擊作用，且對自身組織細胞亦有攻擊作用。且感染擊作用，且對自身組織細胞亦有攻擊作用。且感染 所致所致DCDC的成熟與活化，也致自身反應性細胞的活化、的成熟與活化，也致自身反應性細胞的活化、 增殖。增殖。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 7.7.誘導產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細胞誘導產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細胞 小鼠小鼠EAEEAE是特異是特

34、異Th1Th1細胞的應答所致的病理細胞的應答所致的病理 過程，此特異過程，此特異Th1Th1細胞表達的獨特型細胞表達的獨特型TCRTCR，可經(jīng)可經(jīng) 獨特型抗獨特型網(wǎng)絡調(diào)節(jié)，誘導抗獨特型獨特型抗獨特型網(wǎng)絡調(diào)節(jié)，誘導抗獨特型T T細細 胞產(chǎn)生，拮抗效應胞產(chǎn)生，拮抗效應Th1Th1細胞功能，從而抑制細胞功能，從而抑制EAEEAE。 8.8.自身抗原肽拮抗劑的使用自身抗原肽拮抗劑的使用 應用拮抗肽阻斷自身抗原肽與相應應用拮抗肽阻斷自身抗原肽與相應T T及及B B細細 胞的胞的TCRTCR及及BCRBCR結(jié)合，不能誘導免疫應答。已在結(jié)合，不能誘導免疫應答。已在 動物試驗中證實。動物試驗中證實。 免疫學第

35、13章 適應性免疫應答的特點 APC T細胞細胞 免疫原肽免疫原肽 拮抗肽拮抗肽 活化活化 阻斷阻斷 TCR MHC 拮抗肽阻斷抗原肽的活化信號拮抗肽阻斷抗原肽的活化信號 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 打破免疫耐受打破免疫耐受 在慢性感染及腫瘤患者中，常因誘導免疫應在慢性感染及腫瘤患者中，常因誘導免疫應 答的條件缺陷，致免疫耐受；提供相應條件，可答的條件缺陷，致免疫耐受；提供相應條件，可 望恢復免疫應答。望恢復免疫應答。 1. 1.免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療免疫原及免疫應答分子用于腫瘤患者的治療 重組重組TSATSA或或TAATAA，作為腫瘤抗原疫苗；，作為腫瘤抗原疫苗；

36、增加增加MHCMHC分子、分子、B7B7、CD40CD40等分子的表達；等分子的表達； 以同源異種分子免疫，增強免疫原性，打破以同源異種分子免疫，增強免疫原性，打破 免疫耐受。免疫耐受。 免疫學第13章 適應性免疫應答的特點 打破免疫耐受打破免疫耐受 2.2.細胞因子及其抗體的合理使用。細胞因子及其抗體的合理使用。 IFN- IFN-、IL-12 Th1 CTL IL-12 Th1 CTL GM-CSF Mo,DC GM-CSF Mo,DC抗腫瘤免疫應答抗腫瘤免疫應答免疫治療免疫治療 抗抗TGF-Ab TGF-Ab 拮抗腫瘤細胞產(chǎn)生的拮抗腫瘤細胞產(chǎn)生的TGFTGF的的 免疫抑制作用免疫抑制作用 3.3.多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子 易突變病毒，如易突變病毒，