如何看待RAS阻斷劑的劑量

1、如何看待如何看待ras阻斷劑的劑量阻斷劑的劑量 應(yīng)用應(yīng)用ras阻斷劑的靶目標(biāo)阻斷劑的靶目標(biāo) * 降低血壓降低血壓 * 降低尿微量白蛋白降低尿微量白蛋白 * 改善腎小球硬化改善腎小球硬化 最終目標(biāo)：降低最終目標(biāo)：降低esrd發(fā)生率發(fā)生率 血壓應(yīng)控制在什么水平？血壓應(yīng)控制在什么水平？ arb控制血壓對腎臟預(yù)后的影響控制血壓對腎臟預(yù)后的影響 對伊貝沙坦糖尿病腎病研究（對伊貝沙坦糖尿病腎病研究（idnt）的分析）的分析 （pohl ma jasn 2005，16：3027） 209個臨床單位個臨床單位1590例高血壓例高血壓2型糖尿病腎病病人應(yīng)型糖尿病腎病病人應(yīng) 用伊貝沙坦、氨氯地平、安慰劑的隨機(jī)、雙

2、盲、安慰劑用伊貝沙坦、氨氯地平、安慰劑的隨機(jī)、雙盲、安慰劑 對照研究，觀察基礎(chǔ)血壓，隨訪血壓對腎功能衰竭進(jìn)展對照研究，觀察基礎(chǔ)血壓，隨訪血壓對腎功能衰竭進(jìn)展 和全部原因死亡率的影響，平均隨訪和全部原因死亡率的影響，平均隨訪2.6年，血肌酐最高年，血肌酐最高 3mg/dl，尿蛋白，尿蛋白0.9g/d，基礎(chǔ)血壓平均為，基礎(chǔ)血壓平均為 159/8720/11mmhg -1.1-1.1 -0.6-0.6 -0.1-0.1 0.40.4 0.90.9 1.41.4 n 53 196 487 467 232 97 36 22 bp180 -1-1 -0.5-0.5 0 0 0.50.5 1 1 1.51.

3、5 n 53 196 487 467 232 97 36 22 bp180 圖圖a. 隨訪隨訪sbp與腎臟終點的相對危險性（自然對數(shù)）與腎臟終點的相對危險性（自然對數(shù)） b. 隨訪隨訪sbp與全部原因死亡率的相對危險性（自然對數(shù)）與全部原因死亡率的相對危險性（自然對數(shù)） n為病例數(shù)為病例數(shù) in(relative risk of renal endpoint) in(relative risk of all cause mortality) a b 本組病人為高血壓本組病人為高血壓2型糖尿病，年齡型糖尿病，年齡30 70歲，全部原因死亡率主要是心血管疾病歲，全部原因死亡率主要是心血管疾病 ck

4、d的進(jìn)展：控制血壓、蛋白尿與的進(jìn)展：控制血壓、蛋白尿與acei 薈萃分析薈萃分析 jafar rh， ann intern med 2003，139：244 資料來源：資料來源：medline數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫11個隨機(jī)研究個隨機(jī)研究 1860非糖尿病腎病，多因素回歸分析血壓，蛋白非糖尿病腎病，多因素回歸分析血壓，蛋白 尿與腎病進(jìn)展的關(guān)系。平均年齡尿與腎病進(jìn)展的關(guān)系。平均年齡4755歲。平均歲。平均 蛋白尿蛋白尿0.72.3g/d。平均。平均sbp130167mmhg， 平均平均dbp 90102mmhg。平均血肌酐。平均血肌酐 1.4 5.0mg/dl。平均隨訪時間。平均隨訪時間2.2年年 表：收

5、縮壓與腎臟終點相對危險性表：收縮壓與腎臟終點相對危險性 收縮壓收縮壓mmhg病例數(shù)病例數(shù)隨訪次數(shù)隨訪次數(shù)事件事件rr（95ci） 110253947102.48（1.075.77） 1101195481976121.0 1201299593746321.23（0.632.04） 13013912204506591.83（0.973.44） 140159150173691132.08（1.133.86） 16010884066853.14（1.645.99） 圖：血壓、蛋白尿與腎臟終點（圖：血壓、蛋白尿與腎臟終點（scr加倍，進(jìn)入透析）的相對危險性加倍，進(jìn)入透析）的相對危險性 高危病人高危病人“

6、血壓正常血壓正?！眮喗M降壓后降低心血管事件的危險亞組降壓后降低心血管事件的危險 性性 研究研究人群人群入組時血壓入組時血壓干預(yù)干預(yù)bp降壓（降壓（mmhg）預(yù)后預(yù)后危險降低（）危險降低（） hope已知血管疾病或糖尿已知血管疾病或糖尿 病加一個其他危險因病加一個其他危險因 素素n4942 無數(shù)值無數(shù)值 假定假定140/ 90 ramipril 3/2（門診）（門診） 10/4（24abpm） cv死亡死亡 非致命中風(fēng)非致命中風(fēng) 非致命非致命mi 20 progress已有中風(fēng)或已有中風(fēng)或tia n3189 136/97perindopril perndopril 加加 indapainide

7、5/3(單藥）單藥） 12/5（合用）（合用） 再發(fā)中風(fēng)再發(fā)中風(fēng) cv死亡死亡 非致命中風(fēng)非致命中風(fēng) 非致命非致命mi 27 24 europa已知已知cad n8906 平均值平均值 137/82 preindopril5/2cv死亡死亡 非致命中風(fēng)非致命中風(fēng) 心臟停博心臟停博 20 camelot血管造影血管造影 證實證實cvd n1991 129/78amlodipine或或 enalapril 5/2.5cv死亡死亡 mi、中風(fēng)、中風(fēng) 周圍血管病、周圍血管病、chf、 急性冠脈綜合征、急性冠脈綜合征、 心臟停博心臟停博 31（amlodipine） 19（enalapril，ns） a

8、bcd2型糖尿病型糖尿病 n480 136/84nisoldipine或或 enalapril 9/6中風(fēng)中風(fēng)70 100100 150150 200200 250250 300300 350350 400400 450450 1/03 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1/04 2 4 5 7 8.0 6.0 4.0 2.0 0 120 100 80 60 40 20 蛋白尿蛋白尿g/d scr umol/l 洛洛20mg/日日 氯氯100mg/日日 176 268 426 286 194 0.67 4.37 3.6 血壓血壓mmhg cricri病人應(yīng)用足量病人應(yīng)用足量ac

9、eiacei與與arbarb后后scrscr、血壓、血壓 與蛋白尿的變化與蛋白尿的變化 0.30 203 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 定義：定義：常規(guī)方法測不出的蛋白尿，正常值常規(guī)方法測不出的蛋白尿，正常值 2mg，尿蛋白，尿蛋白/肌酐肌酐2mg/g即不正常即不正常 尿白蛋白排泄日夜間的差別尿白蛋白排泄日夜間的差別 * 正常人夜間平臥后尿白蛋白排泄比日間減少正常人夜間平臥后尿白蛋白排泄比日間減少70 * 高血壓、高血壓、1型糖尿病病人變化大于非糖尿病病人型糖尿病病人變化大于非糖尿病病人 * 重復(fù)測定的變異為重復(fù)測定的變異為1025，日間比夜間和晨尿，日間比夜間和晨尿 的重復(fù)性低，的重復(fù)性低，ua

10、e大者重復(fù)性差大者重復(fù)性差 * 幾天內(nèi)用同一方法測幾天內(nèi)用同一方法測2次，最好用晨尿。標(biāo)本留取次，最好用晨尿。標(biāo)本留取 后即刻測定后即刻測定 * 連續(xù)測定動態(tài)觀察更有意義連續(xù)測定動態(tài)觀察更有意義 “正常正?！狈秶椎鞍啄虿∪诵难苁录奈ｋU性范圍白蛋白尿病人心血管事件的危險性 研究研究人群人群預(yù)后預(yù)后危險判斷危險判斷 高高危人群隨機(jī)研究的危人群隨機(jī)研究的post hoc分析分析 hope已知血管疾病或已知血管疾病或 糖尿病加另一個糖尿病加另一個 危險因素危險因素 n9043 cv死亡死亡 非致命中風(fēng)非致命中風(fēng) 非致命非致命mi 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值1.9mg/g時危時危 險性開始

11、增加，每增加險性開始增加，每增加4mg/g危險危險 性增加性增加6 life高血壓與高血壓與lvh n 8206 cv死亡死亡 非致命中風(fēng)非致命中風(fēng) 非致命非致命mi 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐排泄率肌酐排泄率2.2mg/g危危 險性開始增加，排泄率為險性開始增加，排泄率為14 22mg/g比比18.4mg/g 與與18.4mg/g比，危險性增加比，危險性增加 2.3倍倍 哥本哈根市哥本哈根市 心臟研究心臟研究 市民無冠心病市民無冠心病 者者 n2762 冠心病和死亡冠心病和死亡尿白蛋白尿白蛋白6.9mg/24h與與 6.9mg/24h相比，危險性增加相比，危險性增加2 倍，倍，21mg/24h者

12、增加者增加2.2倍倍 framingham 心臟研究心臟研究 社區(qū)居民無糖社區(qū)居民無糖 尿病和高血壓尿病和高血壓n 1499 新發(fā)生高血壓新發(fā)生高血壓 （jnc7標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)） 以尿白蛋白以尿白蛋白/肌酐肌酐1.7mg/g為基為基 準(zhǔn)，比值為準(zhǔn)，比值為1.73.8mg/g時，發(fā)時，發(fā) 生高血壓的危險性增加生高血壓的危險性增加90 framingham 心臟研究心臟研究 社區(qū)居民無糖社區(qū)居民無糖 尿病和高血壓尿病和高血壓n 1568 cv死亡、死亡、mi、中、中 風(fēng)、風(fēng)、tia、心絞痛、心絞痛、 chf、跛行、跛行 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐男性肌酐男性3.9mg/g， 女性女性7.5mg/g，cvd

13、事件危險事件危險 性增加性增加3倍倍 nord trondelag 健康研究健康研究 挪威社區(qū)人群挪威社區(qū)人群 無高血壓糖尿無高血壓糖尿 病或病或cvd n1989 死亡死亡尿白蛋白尿白蛋白/肌酐肌酐6.7mg/g死亡危死亡危 險性增加險性增加2.3倍倍 糖尿病病人糖尿病病人uae的意義的意義 *1型糖尿病短期內(nèi)型糖尿病短期內(nèi)uae增高者將發(fā)生增高者將發(fā)生dn。uae及血壓正常者，及血壓正常者，5年年 后僅后僅0.5發(fā)展成發(fā)展成dn。而血壓正常有。而血壓正常有uae者，者，29發(fā)展為發(fā)展為dn *高血壓病人高血壓病人uae的變化慢，合并的變化慢，合并2型糖尿病后速度加快。但型糖尿病后速度加快。

14、但uae在在 正常高限者（正常高限者（1529mg/24h）盡管降壓治療，發(fā)生）盡管降壓治療，發(fā)生uae的危險性增的危險性增 加加 *2型糖尿病診斷時已有型糖尿病診斷時已有uae者為者為520，歐洲報告為，歐洲報告為2530， 與年齡、血糖水平、高血壓、高膽固醇、吸煙有關(guān)與年齡、血糖水平、高血壓、高膽固醇、吸煙有關(guān) *2型糖尿病足部潰瘍型糖尿病足部潰瘍uae正常者發(fā)生率為正常者發(fā)生率為21，增高者為，增高者為30，大，大 量蛋白尿者為量蛋白尿者為50 *視網(wǎng)膜病變與失明與蛋白尿相關(guān)視網(wǎng)膜病變與失明與蛋白尿相關(guān) *2型糖尿病隨訪型糖尿病隨訪4年，年，uae增高者死亡率增高者死亡率28，而正常者為

15、，而正常者為4；隨；隨 訪訪10年，前者為年，前者為70，后者為，后者為20 降低降低uae不僅保護(hù)腎臟，還降低心不僅保護(hù)腎臟，還降低心 血管事件，是判斷治療是否成功的重血管事件，是判斷治療是否成功的重 要標(biāo)志要標(biāo)志 超大劑量坎地沙坦的降蛋白尿作用超大劑量坎地沙坦的降蛋白尿作用 隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究隨機(jī)、雙盲、前瞻性研究 schmieder be，jasn 2005，16：3038 32例例ckd蛋白尿（蛋白尿（110g/d）病人，應(yīng)）病人，應(yīng) 用超大劑量坎地沙坦（用超大劑量坎地沙坦（cand）3264mg/d （常規(guī)量（常規(guī)量816mg/d）對蛋白尿的作用）對蛋白尿的作用 研究設(shè)計研究設(shè)計

16、 入選病人的基礎(chǔ)值入選病人的基礎(chǔ)值 age（yr)5312 gender(male/female)22/10 weight(kg)91 16 height(cm)173 8 body mass index(kg/m2)30.4 4.9 body surface area(m2)2.04 0.19 systolic bp(mmhg)136 15 diastolic bp(mmhg)87 8 serum creatinine (mg/dl)1.29 0.61 creatinine clearance (ml/min)101 54 proteinuria(g/d)2.35 （1.87to2.94）

17、urinary sodium excretion(mmol/d)255 108 total cholesterol(mg/dl)214 39 ldl cholesterol(mg/dl)128 34 hdl cholesterol(mg/dl)50 14 triglycerides(mg/dl)195（149to254） serum glucose(mg/dl)106 34 圖：研究期間蛋白尿的變化。水平線代表幾何平均值。方框代表圖：研究期間蛋白尿的變化。水平線代表幾何平均值。方框代表95ci，i代表蛋代表蛋 白尿范圍白尿范圍 cand 64mg組組4w蛋白尿蛋白尿2.34g/d，16w1.4

18、2g/d， p0.017。cand 32mg組無變化組無變化 均為均為2.02g/d。 cand減至減至16mg后，后，64mg組尿蛋白升至原有水平組尿蛋白升至原有水平 次要目標(biāo)次要目標(biāo) 血壓血壓cand 64mg組組 16w時時dbp有降低有降低 p0.047，ccr、rpf和和gfr兩組無差別兩組無差別 結(jié)結(jié) 論論 vacei與與arb 抗高血壓的劑量反應(yīng)曲線與抗抗高血壓的劑量反應(yīng)曲線與抗 蛋白尿的劑量反應(yīng)曲線不同，大劑量蛋白尿的劑量反應(yīng)曲線不同，大劑量acei與與 arb可進(jìn)一步降低蛋白尿可進(jìn)一步降低蛋白尿 v本研究觀察時間太短，難于作出對腎臟預(yù)后影本研究觀察時間太短，難于作出對腎臟預(yù)后

19、影 響的結(jié)論響的結(jié)論 殘腎模型用超大劑量氯沙坦獲得殘腎模型用超大劑量氯沙坦獲得 更好的腎保護(hù)作用更好的腎保護(hù)作用 fujihara ki 2005，67：1913 試驗方法試驗方法 5/6腎去除大鼠（腎去除大鼠（nx）30天后分成天后分成4組，分組前血壓與蛋白尿相同組，分組前血壓與蛋白尿相同 nxv(n26) 對照組，只用自來水對照組，只用自來水 nxl50(n=25) 氯沙坦氯沙坦50mg/kg/d 常規(guī)劑量常規(guī)劑量 nxl500(n22) 氯沙坦氯沙坦500mg/kg/d 超大劑量超大劑量 nxhh(n=23) 肼苯噠嗪肼苯噠嗪24mg/kg/d 雙氫克尿塞雙氫克尿塞6mg/kg/d 使血

20、壓降至使血壓降至l500組同等水平組同等水平 對照組為假手術(shù)組（對照組為假手術(shù)組（s，n19）和治療前對照組）和治療前對照組nxpre（n22）。）。 氯沙坦治療氯沙坦治療30天每組取天每組取8只，測雙側(cè)血流動力學(xué)，只，測雙側(cè)血流動力學(xué)，120天后處死天后處死 表：各組大鼠治療表：各組大鼠治療30天后血流動力學(xué)指標(biāo)天后血流動力學(xué)指標(biāo) bwlkwmapgfrrpfrvrpgc gmmhgml/minmmhg/ml/minmmhg s (n=8) 33391.5 0.03114 21.4 0.14.6 0.414 153 1 nxpre (n=8) 263 5a1.1 0.6 a132 5 a0.

21、7 0.1 a2.2 0.2 a37 6a66 3 a nx+v (n=8) 286 9 a,b1.4 0.1 b158 4 a,b0.6 0.1 a2.0 0.1 a48 4 a,b78 4 a,b nxl50 (n=8) 291 6 a,b1.5 0.1 b138 4 ac0.7 0.1 a2.5 0.2 a34 3 a,b64 3 a,c nx+l500 (n=8) 288 6 a,b1.5 0.1 b124 3 a,d0.7 0.1 a3.2 0.3 a,b,c24 2 a,b,c,d59 1 b,c nx+hh (n=8) 292 6 a,b1.6 0.1 b112 5 b,c,d0

22、.6 0.1 a2.5 0.3 a33 7 a70 3 a,c,e a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 b與造模與造模30天（天（nxpre）組比）組比p0.05 c與與nx+v組比組比p0.05 d與與nxl50組比組比p0.05 e與與nx+l500組比組比p0.05 超大劑量氯沙坦對血壓的影響超大劑量氯沙坦對血壓的影響 * 與治療前比與治療前比 p0.05 a 與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比 p0.05 b 與與nxv組比組比p0.05 c 與與nxl50組比組比p0.05 0 0 5050 100100 150150 200200 250250 30days30days120days120

23、days nx+v*a nx+l50ab nx+l500*abc nx+hh*bc sham mmhg 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 30days30days120days120days nx+v*a nx+hh*ad nx+l50a nx+l500*abc sham 超大劑量氯沙坦對蛋白尿的作用超大劑量氯沙坦對蛋白尿的作用 * 與治療前比與治療前比 p0.05 a 與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比 p0.05 b 與與nxv組比組比p0.05 c 與與nxl50組比組比p0.05 d 與與nx+l500組比組比p0.05 mg

24、/24h 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 180180 200200 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh gsi a a b a b acd a b e 各組大鼠腎小球硬化指數(shù)各組大鼠腎小球硬化指數(shù) a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 b與與nxpre組比組比p0.05 c與與nx+v組比組比p0.05 d與與nxl50組比組比p0.05 e與與nx+l500組比組比p0.05 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 s snxpr

25、enxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh a b a b ac a b %int 各組大鼠腎皮質(zhì)中間質(zhì)占有的部分（各組大鼠腎皮質(zhì)中間質(zhì)占有的部分（int） a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 b與與nxpre組比組比p0.05 c與與nx+v組比組比p0.05 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 120120 140140 160160 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh cells/mm2 a a b a ac a b e 各

26、組大鼠腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤強(qiáng)度各組大鼠腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤強(qiáng)度（細(xì)胞數(shù)（細(xì)胞數(shù)/mm2） a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 b與與nxpre組比組比p0.05 c與與nx+v組比組比p0.05 d與與nxl50組比組比p0.05 e與與nx+l500組比組比p0.05 0 0 0.50.5 1 1 1.51.5 2 2 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh a a a a a 各組大鼠入球小動脈各組大鼠入球小動脈ang含量的定量分析含量的定量分析（細(xì)胞數(shù)（細(xì)胞數(shù)/mm2） a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 pro

27、files/mm2 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 1414 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx+l500nx+hhnx+hh a b a a c 各組大鼠腎皮質(zhì)間質(zhì)中各組大鼠腎皮質(zhì)間質(zhì)中ang含量的定量分析（細(xì)胞數(shù)含量的定量分析（細(xì)胞數(shù)/mm2） a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 b與與nxpre組比組比p0.05 c與與nx+v組比組比p0.05 cells/mm2 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 s snxprenxprenx+vnx+vnx+l50nx+l50nx+l500nx

28、+l500nx+hhnx+hh a b ab a be abcd 各組大鼠腎間質(zhì)和小管各組大鼠腎間質(zhì)和小管at1r表達(dá)比值的定量分析表達(dá)比值的定量分析 a與假手術(shù)組比與假手術(shù)組比p0.05 b與與nxpre組比組比p0.05 c與與nx+v組比組比p0.05 d與與nxl50組比組比p0.05 e與與nx+l500組比組比p0.05 interstitial/tubular ratio 副作用與死亡率副作用與死亡率 v血鉀（血鉀（mmol/l，造模后，造模后120天）天） nxv 假手術(shù)組假手術(shù)組 nxl50 nx+l500 nx+hh 4.40.2 3.4 0.1 4.4 0.2 4.5 0

29、.1 3.5 0.1 v死亡率（造模后死亡率（造模后120天）天） 未治療組未治療組 l50組組 l500組組 22 6 0 討討 論論 v 5/6腎切除大鼠腎切除大鼠30天，入球小動脈末端天，入球小動脈末端ang表達(dá)急劇表達(dá)急劇 下降，間質(zhì)炎癥區(qū)域下降，間質(zhì)炎癥區(qū)域ang和和at1r表達(dá)明顯增多，以表達(dá)明顯增多，以 后逐漸加重，且與腎損害嚴(yán)重程度平行后逐漸加重，且與腎損害嚴(yán)重程度平行 v ang和和at1r表達(dá)僅限于炎癥部位，與炎癥細(xì)胞的自表達(dá)僅限于炎癥部位，與炎癥細(xì)胞的自 分泌和旁分泌有關(guān)。腎小管細(xì)胞生成分泌和旁分泌有關(guān)。腎小管細(xì)胞生成ang，與，與at1r 結(jié)合后內(nèi)在化（結(jié)合后內(nèi)在化（i

30、nternalization），在間質(zhì)炎癥細(xì)胞表），在間質(zhì)炎癥細(xì)胞表 達(dá)（達(dá)（ki，2001，60：2311） v 腎小管和炎癥細(xì)胞生成腎小管和炎癥細(xì)胞生成ang，參與間質(zhì)的炎癥，參與間質(zhì)的炎癥 vat1r啟動細(xì)胞內(nèi)炎癥，生成氧自由基，活化啟動細(xì)胞內(nèi)炎癥，生成氧自由基，活化 nfb和和map途徑，募集炎癥細(xì)胞，生成更多途徑，募集炎癥細(xì)胞，生成更多 的的ang和和at1r表達(dá)，形成正反饋，導(dǎo)致大量表達(dá)，形成正反饋，導(dǎo)致大量 的炎細(xì)胞浸潤。大量劑的炎細(xì)胞浸潤。大量劑arb可能阻斷此惡性可能阻斷此惡性 循環(huán)循環(huán) 超大劑量氯沙坦的抗炎癥作用超大劑量氯沙坦的抗炎癥作用 v nxl500組巨噬細(xì)胞浸潤相當(dāng)

31、于造模組巨噬細(xì)胞浸潤相當(dāng)于造模30天水平天水平 v 間質(zhì)細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞ang染色陽性者相當(dāng)于造模染色陽性者相當(dāng)于造模30天水平天水平 v 腎內(nèi)腎內(nèi)at1r分布亦與治療前相似分布亦與治療前相似 表明腎間質(zhì)表明腎間質(zhì)at1r過度表達(dá)需大劑量過度表達(dá)需大劑量arb抵消抵消 ang的促炎癥作用的促炎癥作用 acei減輕腎小球硬化。腎小球組織再生減輕腎小球硬化。腎小球組織再生 （remuzzi ki 2006，69：1124） v mwf大鼠，一種腎臟病變自然進(jìn)展的大鼠，大鼠，一種腎臟病變自然進(jìn)展的大鼠，50周齡時周齡時 出現(xiàn)蛋白尿，血肌酐升高，腎小球硬化出現(xiàn)蛋白尿，血肌酐升高，腎小球硬化 v 50周齡時

32、應(yīng)用周齡時應(yīng)用acei（lisinopril 80mg/l，dw）10周周 后，蛋白尿減少，血肌酐穩(wěn)定，腎小球硬化的發(fā)生率后，蛋白尿減少，血肌酐穩(wěn)定，腎小球硬化的發(fā)生率 和程度明顯減輕，小管結(jié)構(gòu)與間質(zhì)容量改善和程度明顯減輕，小管結(jié)構(gòu)與間質(zhì)容量改善 腎組織結(jié)構(gòu)變化腎組織結(jié)構(gòu)變化 mwf 50wmwf 60wmwf+liswistar 60w 腎小球硬化積分腎小球硬化積分3.4(2.73.7)3.7(3.64.0) 2.9(1.73.4)*1.1(0.81.6) 間質(zhì)容量間質(zhì)容量32.25.339.6 3.331.0 4.5*9. 90.3 萎縮腎小管積分萎縮腎小管積分2.5（23）2.5（13）

33、2.0(12）0.8(01) 間質(zhì)炎癥積分間質(zhì)炎癥積分3.0（33）3.0（23）)3.0(33)1.0(01) 間質(zhì)基質(zhì)積分間質(zhì)基質(zhì)積分3.0（23）3.0（23）2.5(33)#1.3(12) * 與與mwf 50w和和60w比，比，p0.05 * 與與mwf 60w比，比，p0.01 # 與與mwf 60w比，比，p0.01 腎小球毛細(xì)血管叢三維重建技術(shù)研究腎小球毛細(xì)血管叢三維重建技術(shù)研究 觀察每個毛細(xì)血管叢容量和被硬化占據(jù)的容量觀察每個毛細(xì)血管叢容量和被硬化占據(jù)的容量 v 每組隨機(jī)取每組隨機(jī)取100個腎小球個腎小球 v mwf 50w與與60w，腎小球毛細(xì)血管叢平均容量無明，腎小球毛細(xì)

34、血管叢平均容量無明 顯變化。顯變化。lis對腎小球毛細(xì)血管叢容量無明顯影響對腎小球毛細(xì)血管叢容量無明顯影響 v 被硬化占據(jù)的容量被硬化占據(jù)的容量mwf 50w為為0.43 0.10um310-6， mwf 60w高至高至0.77 0.04um310-6（p0.01），）， mwflis僅為僅為0.29 0.1um310-6，低于，低于mwf 50w （p0.01） 圖圖 mwf 50w與與60w和和mwflis組腎小球毛細(xì)血管叢容量和硬化對容量的影響組腎小球毛細(xì)血管叢容量和硬化對容量的影響 * 與與mwf 50w比，比，p0.05 *與與mwf 50w比，比，p0.01 oo與與mwf 60w

35、比，比，p0.01 結(jié)結(jié) 論論 acei可以減少硬化占據(jù)的毛細(xì)血管叢容量，表明可以減少硬化占據(jù)的毛細(xì)血管叢容量，表明 硬化被吸收或有新的毛細(xì)血管生成。硬化被吸收或有新的毛細(xì)血管生成。mwf大鼠大鼠 50w時所時所 有腎小球均有不同程度的硬化，用有腎小球均有不同程度的硬化，用acei治療治療10w后，后，23 的腎小球完全無硬化。受硬化影響的毛細(xì)血管叢容量的腎小球完全無硬化。受硬化影響的毛細(xì)血管叢容量 25時，時，acei或或arb治療效果好，如果硬化已占容量治療效果好，如果硬化已占容量 80以上時，以上時，acei治療無效治療無效 arb超出降壓作用之外的腎保護(hù)作用超出降壓作用之外的腎保護(hù)作用

36、 ndt，2006，21：846 jasn，2005，16：3631 實驗動物：高血壓、實驗動物：高血壓、2型糖尿病腎病，型糖尿病腎病， shr/ndmcr-cp大鼠大鼠 v arb抑制戊糖素生成，大鼠腎戊糖素含量接近正常。其抑制戊糖素生成，大鼠腎戊糖素含量接近正常。其 作用大大超過已知的作用大大超過已知的age抑制劑（氨基胍，維生素抑制劑（氨基胍，維生素b6 opb-9195）。）。ccb和和-b無此作用。無此作用。此與此與arbarb獨(dú)有的核心獨(dú)有的核心 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)5-5-（44甲基聯(lián)苯基）甲基聯(lián)苯基）-1h-1h-四唑有關(guān)四唑有關(guān) v arbarb抑制羥自由基介導(dǎo)的苯丙氨酸修飾時磷位酪氨酸

37、生成，抑制羥自由基介導(dǎo)的苯丙氨酸修飾時磷位酪氨酸生成， 具有抗氧化作用。具有抗氧化作用。ho-1ho-1，低氧調(diào)節(jié)的抗氧化腎保護(hù)基因，低氧調(diào)節(jié)的抗氧化腎保護(hù)基因， 用用arbarb后恢復(fù)正常。后恢復(fù)正常。p47phoxp47phox，還原型輔酶，還原型輔酶氧化酶亞單氧化酶亞單 位，表達(dá)也恢復(fù)正常。位，表達(dá)也恢復(fù)正常。 -b僅有輕度作用，僅有輕度作用，ccb無此作無此作 用用 * 抑制抑制fenton反應(yīng)反應(yīng) 轉(zhuǎn)換金屬離子轉(zhuǎn)換金屬離子(銅銅/鐵鐵)催化催化fenton反應(yīng)反應(yīng) 是生成羥自由基的關(guān)鍵步驟。是生成羥自由基的關(guān)鍵步驟。arb抑制腎小管和間質(zhì)抑制腎小管和間質(zhì) 細(xì)胞鐵沉積，細(xì)胞鐵沉積，cc

38、b和和-b無此作用無此作用 * pimonidazole，一種與缺氧細(xì)胞結(jié)合的化合物，應(yīng)用，一種與缺氧細(xì)胞結(jié)合的化合物，應(yīng)用 arb后，髓質(zhì)腎小管細(xì)胞與后，髓質(zhì)腎小管細(xì)胞與pimonidazole結(jié)合明顯減結(jié)合明顯減 少少 * 腎小球和小管間質(zhì)損傷明顯改善，腎小球和小管間質(zhì)損傷明顯改善，ccb和和-b無作用無作用 結(jié)結(jié) 論論 arb減輕氧化應(yīng)激（清除羥自由基減輕氧化應(yīng)激（清除羥自由基/抑抑 制制fenton反應(yīng)，糾正慢性缺氧，抑制反應(yīng)，糾正慢性缺氧，抑制age 生成，抑制鐵異常沉積，抑制炎細(xì)胞浸潤。生成，抑制鐵異常沉積，抑制炎細(xì)胞浸潤。 ccb與與-b無上述作用無上述作用 ras活化活化 出球

39、小動脈收縮出球小動脈收縮 小管間質(zhì)慢性缺氧小管間質(zhì)慢性缺氧 nadph氧化氧化 酶活化酶活化 低氧誘生因子（低氧誘生因子（hif）活化）活化 血氧生成酶（血氧生成酶（ho）1表達(dá)表達(dá) 鐵沉積鐵沉積 fenton反應(yīng)反應(yīng) 生成羥自由基生成羥自由基 膽紅素膽紅素 膽綠素膽綠素 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 形成形成age （rage相互作用）相互作用） pai1表達(dá)表達(dá) 小管細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成小管細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成 成肌纖維細(xì)胞成肌纖維細(xì)胞 炎細(xì)胞浸潤炎細(xì)胞浸潤 纖纖 維維 化化 （ ) arb對糖尿病腎病具有多種腎保護(hù)作用對糖尿病腎病具有多種腎保護(hù)作用 （ndt 2006，21：846） 抑制抑制ras 防止間質(zhì)鐵沉積

40、防止間質(zhì)鐵沉積 降低降低ho1表達(dá)表達(dá) 降低降低nadph氧化酶氧化酶 改善炎細(xì)胞浸潤改善炎細(xì)胞浸潤 （ nadph氧化酶亞單位氧化酶亞單位p47phox表達(dá)）表達(dá)） 糾正慢性缺氧糾正慢性缺氧 清除羥自由基清除羥自由基 抑制抑制pai1 抑制抑制age形成形成 改善腎小球硬化改善腎小球硬化 降低降低esrd的發(fā)生率的發(fā)生率 腎小球硬化逆轉(zhuǎn)的標(biāo)志腎小球硬化逆轉(zhuǎn)的標(biāo)志 腎小球硬化腎小球硬化 *細(xì)胞外基質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)（ecm）增加）增加 *毛細(xì)血管腔阻塞毛細(xì)血管腔阻塞 腎小球硬化逆轉(zhuǎn)腎小球硬化逆轉(zhuǎn) * 細(xì)胞外基質(zhì)減少。合成減少，降解增加細(xì)胞外基質(zhì)減少。合成減少，降解增加 *毛細(xì)血管重構(gòu)。足月嬰兒不能

41、生成新腎小球。逆轉(zhuǎn)是毛細(xì)血管重構(gòu)。足月嬰兒不能生成新腎小球。逆轉(zhuǎn)是 新生毛細(xì)血管袢替代硬化節(jié)段。延長或長出分枝新生毛細(xì)血管袢替代硬化節(jié)段。延長或長出分枝 腎小球硬化逆轉(zhuǎn)機(jī)制圖解腎小球硬化逆轉(zhuǎn)機(jī)制圖解 a. 正常大鼠腎小球，綠色示足細(xì)胞正常大鼠腎小球，綠色示足細(xì)胞 （抗（抗vimentin染色）染色） 圖：圖：arb對硬化腎小球的作用對硬化腎小球的作用 b. 5/6腎切除大鼠腎切除大鼠8周后腎小球硬化周后腎小球硬化 c. arb治療治療4周后的腎小球周后的腎小球 控制控制ecm合成與降解的因素合成與降解的因素 * 絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，抑制組織型纖絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，抑

42、制組織型纖 溶酶原活化劑（溶酶原活化劑（tpa）和尿激酶型纖溶酶原活化劑，）和尿激酶型纖溶酶原活化劑， 二者具有使纖溶酶原轉(zhuǎn)換成纖溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶二者具有使纖溶酶原轉(zhuǎn)換成纖溶酶，促進(jìn)纖維蛋白溶 解的作用解的作用 * 纖溶酶降解纖溶酶降解ecm，活化，活化mmp，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化溶，進(jìn)一步促進(jìn)纖維化溶 解解 * pai1上調(diào)抑制上調(diào)抑制ecm降解，降解，ecm堆積，促進(jìn)腎小球堆積，促進(jìn)腎小球 硬化硬化 pai1 * ang通過通過at1r直接促進(jìn)直接促進(jìn)pai1生成。生成。pai 1通過纖溶酶依賴和非依賴途徑促進(jìn)纖維化通過纖溶酶依賴和非依賴途徑促進(jìn)纖維化 * 醛固酮與醛固酮與ang 在刺激在

43、刺激pai1生成中有協(xié)同作生成中有協(xié)同作 用。抑制醛固酮進(jìn)一步降低用。抑制醛固酮進(jìn)一步降低pai1水平水平 * ang 亦可刺激亦可刺激pai1生成生成 * 硬化逆轉(zhuǎn)直接與硬化逆轉(zhuǎn)直接與pai1減少有關(guān)減少有關(guān) tgf * tgf促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成主要是通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成主要是通過 pai1起作用起作用 * tgf 促進(jìn)上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡促進(jìn)上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 大劑量大劑量arb逆轉(zhuǎn)腎小球硬化與逆轉(zhuǎn)腎小球硬化與pai-1減少有關(guān)減少有關(guān) （jasn 2005，16-966） 5/6腎切除腎切除sd大鼠，大鼠，8周后腎活檢，將腎小球硬化程度周后腎活檢，將腎小球硬化程度 相同者分為相同者分為4組。組。 * 對照組。無治療（對照組。無治療（n13） * 大劑量氯沙坦組（大劑量氯沙坦組（n13）。）。l 80mg/l.dw。相當(dāng)于。相當(dāng)于 10mg/kg/l，最低降壓劑量的，最低降壓劑量的4倍倍 * 大劑量依那普利組（大劑量依那普利組（n14）e200mg/l.dw。相當(dāng)于。相當(dāng)于 最低降壓劑量的最低降壓劑量的4倍倍 * 氯沙坦依那普利組。氯沙坦依那普利組。l20/e50，n6；l40/e100， n6；l60/e50