卒中防治理念十年變遷再談規(guī)范化治療8月7日

1、北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 十年前的卒中二級(jí)預(yù)防十年前的卒中二級(jí)預(yù)防 觀念觀念缺乏足夠重視缺乏足夠重視 技術(shù)技術(shù) 缺乏完善的策略，常用中藥、缺乏完善的策略，常用中藥、 活血化瘀、定期輸液等活血化瘀、定期輸液等 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 十年間，他汀治療卒中觀念的重要轉(zhuǎn)變十年間，他汀治療卒中觀念的重要轉(zhuǎn)變 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 卒中二級(jí)預(yù)防形勢(shì)嚴(yán)峻卒中二級(jí)預(yù)防形勢(shì)嚴(yán)峻 治療指南不斷更新治療指南不斷更新 2003 20

2、04 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2003 EUSI 歐洲卒中指南歐洲卒中指南 2006 AHA/ASA 美國(guó)卒中指南美國(guó)卒中指南 2008 ESO 歐洲卒中指南歐洲卒中指南 2008 AHA/ASA 美國(guó)卒中指南美國(guó)卒中指南 2009卒中卒中 抗血小板抗血小板 中國(guó)專(zhuān)家中國(guó)專(zhuān)家 共識(shí)共識(shí) 2010中國(guó)中國(guó) 卒中二級(jí)卒中二級(jí) 預(yù)防指南預(yù)防指南 new 2005 中國(guó)中國(guó) 腦血管病腦血管病 防治指南防治指南 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 今天的卒中二級(jí)預(yù)防今天的卒中二級(jí)預(yù)防 Step 1 所有非心源性缺血性卒

3、中：所有非心源性缺血性卒中： -以他汀為基礎(chǔ)的以他汀為基礎(chǔ)的ASA策略策略 有條件的做血管學(xué)檢查尋找動(dòng)粥證據(jù)：有條件的做血管學(xué)檢查尋找動(dòng)粥證據(jù)： -強(qiáng)化治療策略強(qiáng)化治療策略 有能力進(jìn)行卒中分型者：有能力進(jìn)行卒中分型者： -個(gè)性化治療策略個(gè)性化治療策略 Step 2 Step 3 完善的二級(jí)預(yù)防策略完善的二級(jí)預(yù)防策略“三步走三步走”策略策略 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital Anti-hypertension 抗高血壓治療抗高血壓治療 Anti-platelet 抗血小板治療抗血小板治療 S A 卒中二級(jí)預(yù)防卒中二級(jí)預(yù)防 以他汀為基礎(chǔ)以他汀為基

4、礎(chǔ)ASA Statins 他汀治療他汀治療 A “三步走三步走”第一步：第一步： 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 2008 ESC指南和指南和2011ESC/EAC指南均強(qiáng)調(diào)：指南均強(qiáng)調(diào)： 非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀 2008 ESC卒中防治指南卒中防治指南2011 ESC/EAC血脂指南血脂指南 非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀 Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 176918

5、18 I, A 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 動(dòng)脈粥樣硬化在卒中發(fā)病中發(fā)揮重要作用動(dòng)脈粥樣硬化在卒中發(fā)病中發(fā)揮重要作用 Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 單核細(xì)胞單核細(xì)胞黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞 氧化的氧化的 LDL-C 平滑肌平滑肌 細(xì)胞細(xì)胞 CRP 斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定 和血栓形成和血栓形成 斑塊形成斑塊形成炎癥炎癥/氧化氧化內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損 LDL-C 升高升高 斑塊形成斑塊

6、形成 及破裂及破裂 事件事件 卒中卒中 /TIA 心絞痛心絞痛 /MI 外周動(dòng)外周動(dòng) 脈疾病脈疾病 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊引起卒中的機(jī)制穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊引起卒中的機(jī)制 厚厚纖維帽，纖維帽， 小小脂質(zhì)核，脂質(zhì)核， 動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣 硬化斑塊硬化斑塊 斑塊變大斑塊變大 堵塞血管堵塞血管 薄薄纖維帽，纖維帽， 大脂質(zhì)核大脂質(zhì)核 動(dòng)脈粥樣動(dòng)脈粥樣 硬化斑塊硬化斑塊 血栓形成血栓形成 原位原位 血栓栓塞血栓栓塞 栓子脫落栓子脫落 堵塞遠(yuǎn)端堵塞遠(yuǎn)端 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospi

7、tal 研究顯示，研究顯示， 即使小血管性卒中很多也與動(dòng)粥病變有關(guān)即使小血管性卒中很多也與動(dòng)粥病變有關(guān) 一項(xiàng)尸檢研究：對(duì)一項(xiàng)尸檢研究：對(duì)10個(gè)患者主要涉及內(nèi)囊的個(gè)患者主要涉及內(nèi)囊的11個(gè)梗塞灶進(jìn)行病理切片學(xué)個(gè)梗塞灶進(jìn)行病理切片學(xué) 檢查。并對(duì)受影響的穿支動(dòng)脈跟蹤解剖檢查。并對(duì)受影響的穿支動(dòng)脈跟蹤解剖 9 例例 穿穿 支支 動(dòng)動(dòng) 脈脈 梗梗 塞塞 2例動(dòng)粥斑塊合并血栓例動(dòng)粥斑塊合并血栓 4例動(dòng)脈斑塊引起狹窄例動(dòng)脈斑塊引起狹窄 1例載體動(dòng)脈動(dòng)粥病變堵塞穿支動(dòng)脈口例載體動(dòng)脈動(dòng)粥病變堵塞穿支動(dòng)脈口 1例纖維玻璃樣變例纖維玻璃樣變 2例由栓子栓塞所致例由栓子栓塞所致 1例梗阻性質(zhì)不確定例梗阻性質(zhì)不確定 F

8、isher CM. Arch Neurol. 1979;36(2):65-73 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 針對(duì)非心源性卒中二級(jí)預(yù)防的核心針對(duì)非心源性卒中二級(jí)預(yù)防的核心: 管理斑塊管理斑塊 35:2902-2909. 26項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，包括項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，包括90,000病人的薈萃分析病人的薈萃分析 21% P0.0001 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防能否獲益？他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防能否獲益？ 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospita

9、l 指南推薦他汀的循證基礎(chǔ)：指南推薦他汀的循證基礎(chǔ)： SPARCL及其亞組分析及其亞組分析 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/ 天天 安慰劑安慰劑 540個(gè)主要終點(diǎn)事件個(gè)主要終點(diǎn)事件 平均隨訪平均隨訪5年年 入選患者入選患者(n=4732) 全球全球200多個(gè)中心多個(gè)中心 6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒 中或中或TIA（除外心（除外心 源性）源性） 無(wú)無(wú)CHD史史 LDL-C100mg/dl 且且190mg/dl SPARCL：首次專(zhuān)門(mén)針對(duì)：首次專(zhuān)門(mén)針對(duì) 有卒中有卒中/TIA但但無(wú)冠心病人群無(wú)冠心病人群評(píng)估他

10、汀療效評(píng)估他汀療效 雙盲階段雙盲階段 主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中 The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389- 395 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者：阿托伐他汀使卒中患者 心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559. 卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脈事件主要冠脈事件 16% P=0.03 23% P2.1mm

11、ol/L （80mg/dl） 強(qiáng)化強(qiáng)化 立即啟動(dòng)立即啟動(dòng) 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 2.6mmol/L （100mg/dl） 高危高危 LDL-C 目標(biāo)值目標(biāo)值 他汀他汀 治療方案治療方案 啟動(dòng)他汀啟動(dòng)他汀 的的LDL-C值值 危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層 極極 高高 危危 (I) 極極 高高 危危 (II) 高高 危危 2.6mmol/L （100mg/dl） 或或 降低幅度降低幅度 30-40% 40% 缺血性卒中合并下列任一動(dòng)粥高危因素應(yīng)強(qiáng)化他汀治療缺血性卒中合并下列任一動(dòng)粥高危因素應(yīng)強(qiáng)化他汀治療 糖尿病糖尿病冠心病冠心病代謝綜合征代謝綜合征持續(xù)吸煙持續(xù)吸煙 中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-

12、7 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 2010中國(guó)缺血性腦卒中中國(guó)缺血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南二級(jí)預(yù)防指南 充分發(fā)揮他汀價(jià)值，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中積極他汀治療充分發(fā)揮他汀價(jià)值，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中積極他汀治療 指南強(qiáng)調(diào)：指南強(qiáng)調(diào)： 1. 除心源性卒中外的其他缺除心源性卒中外的其他缺 血性卒中或血性卒中或TIA均應(yīng)使用均應(yīng)使用 他汀他汀 2. 卒中合并顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣卒中合并顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣 硬化斑塊證據(jù)的患者應(yīng)積硬化斑塊證據(jù)的患者應(yīng)積 極他汀治療極他汀治療 中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-7. 藥物10

13、 mg20 mg40 mg80 mg 阿托伐他汀阿托伐他汀37%43%49%55% 氟伐他汀氟伐他汀15%21%27%33% 洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45% 普伐他汀普伐他汀20%24%29%33% 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀43%48%毒性劑量毒性劑量毒性劑量毒性劑量 辛伐他汀辛伐他汀27%32%警告劑量警告劑量毒性劑量毒性劑量 BMJ 2003: 326;17 2010年年FDA/SFDA對(duì)辛伐他汀高劑量使用發(fā)布安全性警告對(duì)辛伐他汀高劑量使用發(fā)布安全性警告 紅色部分為可以達(dá)到強(qiáng)化穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊治療的劑量紅色部分為可以達(dá)到強(qiáng)化穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊治療的劑量 穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊強(qiáng)化治療的降脂幅度應(yīng)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)

14、斑塊強(qiáng)化治療的降脂幅度應(yīng)40%40% 立普妥穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊所需耐受劑量百分比最低立普妥穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊所需耐受劑量百分比最低 穩(wěn)穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊立普定逆轉(zhuǎn)斑塊立普妥妥治療窗最寬治療窗最寬 僅僅的耐受劑量即可實(shí)現(xiàn)的耐受劑量即可實(shí)現(xiàn) 更安全更安全 返返 回回 僅供內(nèi)部交流僅供內(nèi)部交流 立普妥立普妥 vs 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 -更優(yōu)越的安全性更優(yōu)越的安全性 0 20 40 60 80 100 120 瑞舒伐他汀辛伐他汀 普伐他汀立普妥 嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方 140 Circulation. 2005;111:3051-3057 嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?20

15、03-2004年他汀 安全性報(bào)告： 美國(guó)FDA收到的臨 床常用他汀不良事 件報(bào)告分析顯示： 臨床實(shí)踐中，立普 妥嚴(yán)重不良事件更 少見(jiàn) Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 立普妥立普妥 (IC50 = 8nM) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (IC50 = 5nM) 磺酰胺磺酰胺 基團(tuán)基團(tuán) 分子結(jié)構(gòu)中的磺酰胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān) 瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，可能導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及 遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙 不同他汀對(duì)腎臟影響的差異機(jī)制不清不同他汀對(duì)腎臟影響的差異機(jī)制不清 National Kidney Foundat

16、ion. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180. GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用 不需調(diào)整洛伐他汀 中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎 使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究 不需調(diào)整氟伐他汀 不需調(diào)整 不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀 嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d 不需調(diào)整辛伐他汀 GFR 30GFR 30的患者初始劑量的患者初始劑量5 mg/d5 mg/d，但使，但使 用劑量不能超過(guò)用劑量不能超過(guò)10mg/d10mg/d 不需調(diào)整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 不需調(diào)整不需調(diào)整 3090 不需調(diào)整不需調(diào)整 根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/

17、min/1.73 m2) 不需調(diào)整不需調(diào)整阿托伐他汀阿托伐他汀 152.1mmol/L （80mg/dl） 強(qiáng)化強(qiáng)化 立即啟動(dòng)立即啟動(dòng) 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 2.6mmol/L （100mg/dl） 高危高危 LDL-C 目標(biāo)值目標(biāo)值 他汀他汀 治療方案治療方案 啟動(dòng)他汀啟動(dòng)他汀 的的LDL-C值值 危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層 極極 高高 危危 (I) 極極 高高 危危 (II) 高高 危危 2.6mmol/L （100mg/dl） 或或 降低幅度降低幅度 30-40% 40% 缺血性卒中合并下列任一動(dòng)粥高危因素應(yīng)強(qiáng)化他汀治療缺血性卒中合并下列任一動(dòng)粥高危因素應(yīng)強(qiáng)化他汀治療 糖尿病糖尿病冠心病冠心病代謝綜合征代謝綜

18、合征持續(xù)吸煙持續(xù)吸煙 中華神經(jīng)科雜志中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-7 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 立普妥立普妥 (IC50 = 8nM) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (IC50 = 5nM) 磺酰胺磺酰胺 基團(tuán)基團(tuán) 分子結(jié)構(gòu)中的磺酰胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān) 瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，可能導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及 遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙 不同他汀對(duì)腎臟影響的差異機(jī)制不清不同他汀對(duì)腎臟影響的差異機(jī)制不清 北北 京京 天天 壇壇 醫(yī)醫(yī) 院院 Beijing Tiantan Hospital 以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療， 斑塊進(jìn)展患者大幅減少斑塊進(jìn)展患者大幅減少 控制危險(xiǎn)因素為目的控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的治療斑塊為目的 斑塊進(jìn)展患者百分比（斑塊進(jìn)