EB病毒感染（經(jīng)典實(shí)用）

1、EB病毒感染 EB EB病毒感染病毒感染 Epstein-Barr virus infection EB病毒感染 一、一、EBV EBV 概述概述 oEBEB病毒是病毒是雙鏈雙鏈DNADNA病毒，屬于病毒，屬于皰疹病毒科皰疹病毒科， o人感染人感染EBVEBV后建立終身潛伏感染，人群感染率超過后建立終身潛伏感染，人群感染率超過90%90%。 o3-53-5歲時(shí)，歲時(shí)，80.7-100%80.7-100%兒童血清兒童血清EBVEBV陽(yáng)性轉(zhuǎn)化；在陽(yáng)性轉(zhuǎn)化；在1010歲時(shí)，歲時(shí)，100%100%的兒的兒 童血清童血清EBVEBV陽(yáng)性轉(zhuǎn)化。陽(yáng)性轉(zhuǎn)化。 oEBVEBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、

2、淋巴瘤、胃癌、移植是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植 后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，全世界受后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，全世界受EBVEBV相關(guān)腫瘤相關(guān)腫瘤 影響的人口達(dá)到影響的人口達(dá)到1%1%。 EB病毒感染 一、病毒結(jié)構(gòu)一、病毒結(jié)構(gòu) EB病毒感染 二、傳播途徑二、傳播途徑 o1、經(jīng)口密切傳播、經(jīng)口密切傳播 o2、飛沫傳播、飛沫傳播 o3、輸血傳播、輸血傳播 EB病毒感染 三、感染機(jī)制三、感染機(jī)制 o目前還未完全闡明目前還未完全闡明 o主要感染主要感染B細(xì)胞細(xì)胞 o一般認(rèn)為一般認(rèn)為EBV通過相關(guān)病毒蛋白吸附于通過相關(guān)病毒蛋白吸附于B細(xì)細(xì) 胞表面，從而感染

3、并轉(zhuǎn)化胞表面，從而感染并轉(zhuǎn)化B細(xì)胞。轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞。轉(zhuǎn)化后的 B細(xì)胞引起細(xì)胞引起CTL的免疫應(yīng)答。的免疫應(yīng)答。CTL的過度免的過度免 疫應(yīng)是臨床發(fā)病的主要原因。疫應(yīng)是臨床發(fā)病的主要原因。 EB病毒感染 oEB病毒僅能在病毒僅能在B淋巴細(xì)胞中增殖，可使其轉(zhuǎn)化，能長(zhǎng)期傳代。淋巴細(xì)胞中增殖，可使其轉(zhuǎn)化，能長(zhǎng)期傳代。 o被病毒感染的細(xì)胞具有被病毒感染的細(xì)胞具有EBV的基因組，并可產(chǎn)生各種抗原，已的基因組，并可產(chǎn)生各種抗原，已 確定的有：確定的有： EBV核抗原（核抗原（EBNA） 早期抗原（早期抗原（EA），）， 膜抗原（膜抗原（MA） 衣殼抗原（衣殼抗原（VCA），）， 淋巴細(xì)胞識(shí)別膜抗原淋巴細(xì)胞識(shí)別

4、膜抗原(LYDMA） o人體感染人體感染EBV后能誘生后能誘生抗抗EBNA抗體，抗抗體，抗EA抗體，抗抗體，抗VCA抗抗 體及抗體及抗MA抗體?？贵w。 o抗抗MA抗原的抗體能中和抗原的抗體能中和EBV。 o上述體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻上述體液免疫系統(tǒng)能阻止外源性病毒感染，卻不能消滅病毒的不能消滅病毒的 潛伏感染潛伏感染。 o細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫(如如T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒反應(yīng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒反應(yīng))對(duì)病毒活化的對(duì)病毒活化的“監(jiān)視監(jiān)視” 和清除轉(zhuǎn)化的和清除轉(zhuǎn)化的B淋細(xì)胞起關(guān)鍵作用。淋細(xì)胞起關(guān)鍵作用。 四、免疫性四、免疫性 EB病毒感染 EB病毒感染 五、五、EBVEBV所致疾病譜所致疾病譜 p

5、一一 ) 急性急性EB病毒感染病毒感染 唯一由病毒直接引起的疾病。兒童唯一由病毒直接引起的疾病。兒童 多見，重癥預(yù)后不佳，急性起病，病程多見，重癥預(yù)后不佳，急性起病，病程1月內(nèi)，主要包括：月內(nèi)，主要包括： 1 傳染性單核細(xì)胞增多癥（傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis, IM） IM+噬血淋巴細(xì)胞增生癥噬血淋巴細(xì)胞增生癥 (EBV+HLH)，重癥，重癥IM, 爆發(fā)性爆發(fā)性IM, 致死性致死性 IM 2 急性重型急性重型EB感染感染+噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH） p二）慢性活動(dòng)性二）慢性活動(dòng)性EBV感染感染（chronic active

6、 Epstein-Barr virus infection,CAEBV） 發(fā)病發(fā)病1月以上月以上 EB病毒感染 p三）三）EBV 相關(guān)淋巴組織細(xì)胞增殖性癥相關(guān)淋巴組織細(xì)胞增殖性癥（Epstein-Barrviurs-associated lymphoproliferative disorders, EBV+LPD） 發(fā)病發(fā)病3月以上月以上 系統(tǒng)性表現(xiàn)，多器官受損并漸加重系統(tǒng)性表現(xiàn)，多器官受損并漸加重 包括：包括： p1 1）. .EBV+BEBV+B細(xì)胞細(xì)胞-LPD-LPD: :淋巴瘤樣肉芽腫，淋巴瘤樣肉芽腫，EBV+EBV+免疫缺陷相關(guān)免疫缺陷相關(guān)LPD, LPD, CAEBV-BCAEBV

7、-B細(xì)胞型細(xì)胞型，老年性，老年性 EBV+LPD; EBV+LPD; p2). EBV+T/NK2). EBV+T/NK細(xì)胞細(xì)胞-LPD-LPD: : CAEBV-T/NKCAEBV-T/NK細(xì)胞型細(xì)胞型，種痘樣水皰病，蚊叮超敏反應(yīng)等；，種痘樣水皰病，蚊叮超敏反應(yīng)等； p按發(fā)展進(jìn)程分三級(jí)：按發(fā)展進(jìn)程分三級(jí)：1 1級(jí)級(jí) 增生性疾病增生性疾病 2 2級(jí)級(jí) 交界性疾病交界性疾病 3 3級(jí)級(jí) 腫瘤性疾病腫瘤性疾病 p四）明確命名的四）明確命名的EB相關(guān)腫瘤：相關(guān)腫瘤：局部發(fā)病漸波及全身局部發(fā)病漸波及全身 結(jié)外結(jié)外NK/T淋巴細(xì)胞瘤，侵襲性淋巴細(xì)胞瘤，侵襲性NK細(xì)胞白血病，細(xì)胞白血病， 霍奇金淋巴瘤，霍

8、奇金淋巴瘤，burkitt淋巴瘤淋巴瘤 ，胃腺癌，肺癌，乳癌，胃腺癌，肺癌，乳癌， 大腸癌大腸癌 ，胸腺瘤，膽管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等，胸腺瘤，膽管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等 EB病毒感染 五五)其它疾病其它疾病 惡性組織細(xì)胞增生癥惡性組織細(xì)胞增生癥 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 川崎病川崎病 腎小球腎炎、腎病綜合征、腎小球腎炎、腎病綜合征、 病毒性心肌炎、心包炎、病毒性心肌炎、心包炎、 急性特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血急性特發(fā)性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血 多發(fā)性硬化癥、多發(fā)性硬化癥、 病毒性腦炎、格林病毒性腦炎、格林-巴利綜合征、巴利綜合征、 呼吸系統(tǒng)感染等疾病。呼吸系統(tǒng)感染等疾

9、病。 EB病毒感染 慢性活動(dòng)性慢性活動(dòng)性EBEB病毒感染病毒感染( (CAEBV)CAEBV) o慢性活動(dòng)性慢性活動(dòng)性EBEB病毒感染病毒感染是一種少見的是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個(gè)體發(fā)生在無明確免疫缺陷個(gè)體 的綜合征的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個(gè)器，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個(gè)器 官。官。 o主要表現(xiàn)：主要表現(xiàn)：EBVEBV感染后出現(xiàn)感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳單樣癥狀慢性或復(fù)發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨，伴隨EBVEBV抗抗 體的異常改變體的異常改變或或病毒載量的升高病毒載量的升高。 o病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的或致死的并發(fā)癥。在亞洲國(guó)家病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的或致死的

10、并發(fā)癥。在亞洲國(guó)家( (日本日本) )多見多見( (重重 型型) )，西方國(guó)家少見（，西方國(guó)家少見（輕輕/ /中中）。）。 EB病毒感染 CAEBV發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 o尚不清楚。異常的病毒復(fù)制和受尚不清楚。異常的病毒復(fù)制和受EBVEBV感染細(xì)胞的偏離感染細(xì)胞的偏離 正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。 o病毒本身病毒本身 o機(jī)體免疫機(jī)體免疫 CAEBVCAEBV患者患者EBVEBV特異性特異性CTLCTL的功能是下降的的功能是下降的 oEBVEBV感染淋巴細(xì)胞的克隆性感染淋巴細(xì)胞的克隆性 oEBVEBV感染的細(xì)胞類型感染的細(xì)胞類型 CAEBVCAEBV的發(fā)病

11、關(guān)鍵是的發(fā)病關(guān)鍵是EBVEBV感染感染T T NKNK細(xì)胞，且感染細(xì)胞克隆增生。細(xì)胞，且感染細(xì)胞克隆增生。 EB病毒感染 CAEBV臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) o發(fā)熱發(fā)熱(92.7(92.7):):可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLHHLH時(shí)常常高熱不退時(shí)常常高熱不退 o肝臟腫大肝臟腫大(79.3(79.3) )，脾臟腫大，脾臟腫大(73.2(73.2) )； o肝功能異常肝功能異常(67.1(67.1) )，血小板減少癥，血小板減少癥(45.1(45.1) )； o貧血貧血(43.9(43.9) )； o淋巴結(jié)病淋巴結(jié)病(40.2(40.2) )； o蚊蟲過敏蚊蟲過敏

12、(32.9(32.9) )： 主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰 瘍形成，并且伴有高熱；瘍形成，并且伴有高熱； o皮疹皮疹(25.6(25.6) )，皮膚牛痘樣水皰，皮膚牛痘樣水皰(9.8(9.8) )； o腹瀉腹瀉(6.1(6.1) )及視網(wǎng)膜炎及視網(wǎng)膜炎(4.9(4.9) )。 o其中其中4242的患者曾有過的患者曾有過IMIM或類似或類似IMIM癥狀癥狀 EB病毒感染 合并癥合并癥 p 噬血淋巴細(xì)胞增生癥噬血淋巴細(xì)胞增生癥(HLH) (24.4 (24.4):):表現(xiàn)為高熱、肝脾表現(xiàn)為高熱、肝脾 淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、血細(xì)胞減

13、少及凝血病，淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、血細(xì)胞減少及凝血病， 骨髓及淋巴結(jié)中可發(fā)現(xiàn)吞噬紅細(xì)胞及有核血細(xì)胞的現(xiàn)象。骨髓及淋巴結(jié)中可發(fā)現(xiàn)吞噬紅細(xì)胞及有核血細(xì)胞的現(xiàn)象。 p 心肌炎、冠脈瘤心肌炎、冠脈瘤(21(21) )，肝臟衰竭，肝臟衰竭(18(18) )，惡性淋巴，惡性淋巴 瘤瘤(16(16) )，間質(zhì)肺炎，間質(zhì)肺炎(12(12) )，CNSCNS浸潤(rùn)浸潤(rùn)(7(7) )， 還可并發(fā)腎功能不全還可并發(fā)腎功能不全, , 唾液腺炎，葡萄膜炎等。唾液腺炎，葡萄膜炎等。 p 另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報(bào)道。另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報(bào)道。 EB病毒感染 五、實(shí)驗(yàn)室檢查五、實(shí)驗(yàn)室檢查(

14、一般檢查一般檢查) (1)(1)外周血象外周血象：外周血：外周血一系或多系減少一系或多系減少，其中以，其中以HB(71.1%)HB(71.1%)和和PLT(50%PLT(50%以以 上上) )減少多見。減少多見。 (2)(2)肝功能：肝功能：轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高(90(90以上以上) )。其他較常見的有高膽紅素血癥。其他較常見的有高膽紅素血癥 ( (主要是間接膽紅素升高為主主要是間接膽紅素升高為主) )、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。 (3)(3)凝血功能：凝血功能：有凝血功能障礙時(shí)表現(xiàn)為有凝血功能障礙時(shí)表現(xiàn)為PTPT延長(zhǎng)、延長(zhǎng)、APTTAPTT延長(zhǎng)、纖維蛋白延長(zhǎng)、

15、纖維蛋白 原下降、原下降、D-D-二聚體升高等。二聚體升高等。 (4)(4)骨髓檢查骨髓檢查：多數(shù)骨髓象正常多數(shù)骨髓象正常。如并發(fā)。如并發(fā)HLHHLH，有明顯組織細(xì)胞增多伴，有明顯組織細(xì)胞增多伴 噬血現(xiàn)象。噬血現(xiàn)象。 EB病毒感染 五、實(shí)驗(yàn)室檢查五、實(shí)驗(yàn)室檢查(一般檢查一般檢查) (5)(5)影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查：X X線胸片檢查可見間質(zhì)性改變、胸腔積液。腹部線胸片檢查可見間質(zhì)性改變、胸腔積液。腹部B B超可超可 發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱CTCT、磁共振表現(xiàn)為、磁共振表現(xiàn)為 陳舊性或活動(dòng)性感染灶，有腦實(shí)質(zhì)出血、萎縮、水腫，白質(zhì)和灰陳舊性

16、或活動(dòng)性感染灶，有腦實(shí)質(zhì)出血、萎縮、水腫，白質(zhì)和灰 質(zhì)有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實(shí)質(zhì)鈣化等表現(xiàn)。質(zhì)有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實(shí)質(zhì)鈣化等表現(xiàn)。 ( (6)6)組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查：針對(duì)受累器官：針對(duì)受累器官( (尤其是淋巴結(jié)和肝臟尤其是淋巴結(jié)和肝臟) )進(jìn)行組織病進(jìn)行組織病 理學(xué)檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的理學(xué)檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的 證據(jù)。證據(jù)。 EB病毒感染 五、實(shí)驗(yàn)室檢查五、實(shí)驗(yàn)室檢查(病毒學(xué)檢查病毒學(xué)檢查) oEBVEBV血清學(xué)抗體檢測(cè)血清學(xué)抗體檢測(cè) EB病毒感染 五、實(shí)驗(yàn)室檢查五、實(shí)驗(yàn)室檢查(病毒學(xué)檢查病毒學(xué)檢查) E

17、B病毒感染 五、實(shí)驗(yàn)室檢查五、實(shí)驗(yàn)室檢查(病毒學(xué)檢查病毒學(xué)檢查) pEBV-DNAEBV-DNA、RNARNA檢測(cè)檢測(cè): : (1) (1) PCR PCR測(cè)定外周血血漿中測(cè)定外周血血漿中EBVEBV游離游離DNADNA拷貝數(shù)即病毒載量較拷貝數(shù)即病毒載量較EBVEBV抗體滴抗體滴 度對(duì)臨床診斷及病情監(jiān)測(cè)更有意義。該指標(biāo)度對(duì)臨床診斷及病情監(jiān)測(cè)更有意義。該指標(biāo)10102.5 2.5 拷貝數(shù) 拷貝數(shù)ug ug DNADNA作作CAEBVCAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病毒載量還與疾病的嚴(yán)重度及死亡率呈的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病毒載量還與疾病的嚴(yán)重度及死亡率呈 正相關(guān)。正相關(guān)。 (2)(2)在活檢組織中在活檢組織中( (肝

18、臟、淋巴結(jié)和腦等肝臟、淋巴結(jié)和腦等) )原位雜交檢測(cè)原位雜交檢測(cè)含含EBVEBV編碼小編碼小RNARNA 的細(xì)胞的細(xì)胞(EBERs)(EBERs)，即，即EBER-lEBER-l陽(yáng)性細(xì)胞陽(yáng)性細(xì)胞 (3)Southern(3)Southern雜交在組織或外周血中檢測(cè)出雜交在組織或外周血中檢測(cè)出EBV-DNAEBV-DNA。 (4)(4)用免疫組化和用免疫組化和( (或或) )免疫印跡法在受累組織中可檢測(cè)到潛伏蛋白免疫印跡法在受累組織中可檢測(cè)到潛伏蛋白或或 的產(chǎn)物。的產(chǎn)物。 EB病毒感染 六、診斷標(biāo)準(zhǔn)六、診斷標(biāo)準(zhǔn) OkanoOkano等等20052005年提出了年提出了CAEBVCAEBV的診斷建

19、議指南（日本）：的診斷建議指南（日本）： (1)(1)持續(xù)或間斷持續(xù)或間斷IMIM樣癥狀樣癥狀 (2)(2)異常的異常的EBVEBV抗體滴度，抗體滴度，抗抗VCAVCA和抗和抗EAEA的抗體滴度升高的抗體滴度升高和和( (或或) )受累組織和外周受累組織和外周 血中檢測(cè)到血中檢測(cè)到EBVEBV基因組基因組的升高的升高 (3)(3)慢性疾病無法用其他疾病解釋的。慢性疾病無法用其他疾病解釋的。 診斷診斷CAEBVCAEBV必須滿足上述所有指標(biāo)，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織必須滿足上述所有指標(biāo)，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織 細(xì)胞增生癥、細(xì)胞增生癥、T TNKNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤

20、，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。 指南中不再?gòu)?qiáng)調(diào)病程大于指南中不再?gòu)?qiáng)調(diào)病程大于6 6個(gè)月。指出抗個(gè)月。指出抗EBVEBV抗體抗體( (抗抗VCAVCA和抗和抗EA)EA)增高，但增高，但 VCA-IgGlVCA-IgGl：640 640 和和 EA-IgG1EA-IgG1：160160 即可，同時(shí)推薦了檢測(cè)組織、外周即可，同時(shí)推薦了檢測(cè)組織、外周 血中血中EBV-DNAEBV-DNA、RNARNA和組織病理學(xué)、免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)室方法和組織病理學(xué)、免疫學(xué)等實(shí)驗(yàn)室方法 EB病毒感染 七、治療七、治療 o應(yīng)用阻礙應(yīng)用阻礙DNADNA多聚酶合成的藥物：多聚酶合成的藥物：如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛 韋、類固醇等以抑制病毒復(fù)制。韋、類固醇等以抑制病毒復(fù)制。 o細(xì)胞因子細(xì)胞因子：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強(qiáng)殺傷細(xì)胞和：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強(qiáng)殺傷細(xì)胞和NKNK細(xì)細(xì) 胞的活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除胞的活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除EBVEBV及及EBVEBV感染細(xì)胞，感染細(xì)胞， 對(duì)免疫缺陷者可選用對(duì)免疫缺陷者可選用 o腎上腺皮質(zhì)激素或丙種球蛋白腎上腺皮質(zhì)激素或丙種球蛋白 o抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物 o早期積極治療并發(fā)癥早期積極治療并發(fā)癥 EB