CDE專家解答之十八化藥共性問題解答——藥學

1、標準實用文案十八、化藥共性問題解答一一藥學仿制藥相關(guān)解答問題一：我公司現(xiàn)開發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發(fā)中去除了產(chǎn)品的防腐劑，同時加強了產(chǎn)品工藝過程的控制，1、溶液在灌裝前進行 0.22um 的濾膜除菌過濾。2、對灌裝后的溶液進行 105 C 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測結(jié)果，以及6個月的穩(wěn)定性研究結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的控制要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在

2、生產(chǎn)和貯藏過程中，發(fā)生微生物污染及繁殖的可能性較大。上述問題中，雖對產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進行了分析，但尚無充分的文獻資料和試驗資料的支持，同時也未對原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進 行深入的研究。對于上述問題中所提及的生產(chǎn)過程中所采取的降低微生物污染的各項措施， 其有效性并未通過驗證來加以確證。此外，微生物限度檢查同無菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。綜上，對于口服溶液而言， 處方中不使用防腐劑， 其微生物污染超標的風險將遠大于處方中 使用防腐劑。如處方中使

3、用防腐劑，應對防腐劑的種類、用量、質(zhì)控標準等進行全面的篩選研究。問題二：我公司現(xiàn)開發(fā)一種口服固體制劑， 經(jīng)對原研制劑的處方進行研究分析， 確定其處方 中使用了一種抗氧劑，但在國內(nèi)無法購買到有合法來源有藥用批準文號的該抗氧劑，請問可以使用食品級標準嗎？答：原則上，除了應采用已獲準注冊的藥用輔料外，在研發(fā)中更應關(guān)注通過全面的供應商審計工作、不同供應商產(chǎn)品的比較研究工作、輔料內(nèi)控質(zhì)量標準的制定、制劑的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究工作等，選擇并固定合適的供應商，制定嚴格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標準，以有效保證產(chǎn)品質(zhì)量；對所用輔料應提供藥用輔料批準證明文件、來源證明、質(zhì)量標準及檢驗報告。對于處方中用量較少的著色劑、

4、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無藥用產(chǎn)品上市，也可以采用食品級產(chǎn)品，這種情況下更需關(guān)注供應商的選擇和輔料的質(zhì)量控制。此外，對于外用制劑， 可能也存在類似問題，可以參考上述處理原則。問題三：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測定方法需做哪些研究工作？答：藥物研究是一個連貫， 不斷推進的系統(tǒng)工程， 在臨床試驗期間仍應進行相應的藥學研究 工作，對產(chǎn)品質(zhì)量以及對某檢測項目的要求應隨國內(nèi)外同品種以及同檢測項目的提高而提高。在臨床試驗期間，應跟蹤同品種在國內(nèi)外的質(zhì)量要求變化，并回顧在臨床前已經(jīng)完成的藥學工作。如果同品種在國內(nèi)外的質(zhì)量要求有了提高，應進行相應研究并提高產(chǎn)品質(zhì)量要求。對于已經(jīng)獲得臨床批件的仿制藥（包括

5、3類新藥），如果在進行臨床試驗前未與原研產(chǎn)品在多種溶出介質(zhì)中進行溶出度比較，則應采用臨床試驗樣品，進行上述溶出度比較。在確定樣品與原研產(chǎn)品質(zhì)量相當且等效的前提下，明確質(zhì)量標準中的溶出度試驗方法。一般而言，如果可以獲得原研企業(yè)或者國外藥典的溶出度方法，建議采用與之一致的溶出度測定方法，并通過測定生物等效性研究樣品的溶出度予以確定。當然，在體內(nèi)數(shù)據(jù)可接受的前提下，也可建立與原研產(chǎn)品不同的溶出度測定方法。在此前提之上，可根據(jù)藥物溶解度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規(guī)格等特征，適當調(diào)整臨床前確定的溶出度測定方法，包括大小杯法以及含量測定方法等。應注意，調(diào)整后的溶出度方法應能靈敏反應產(chǎn)品質(zhì)量變化情況，不

6、得放寬對產(chǎn)品質(zhì)量的評價要求，也不可影響產(chǎn)品的質(zhì)量。問題四：如果一速釋原研藥在 15分鐘的溶出率達85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。答：在比較溶出度曲線相似性時，可采用多種方法，包括應用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區(qū)域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2 ）是簡單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時，有一定的前提條件，女口：溶出度測定時間點應為三至四個或更多；試驗條件應嚴格相同；兩個曲線的溶出時間點應相同（如15、30、45、60分鐘）；應采用均值進行計算，在較早時間點（如15分鐘）的變異系數(shù)百分率應不高于

7、20%， 其它時間點的變異系數(shù)百分率應不高于10%，只能有一個時間點的溶出達到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達溶出平臺等。當原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15 min內(nèi)的平均溶出度均達到 85%以上時，可認為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無需再以多個取樣點測定溶出度曲線并進行相似因子（f2 ）比較。不同國家對溶出曲線相似性的判定標準略有差異，如FDA發(fā)布的口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則以及日本厚生勞動省頒布的仿制藥生物等效性試驗指導原則與固體制劑處方變更后生物等效性試驗指導原則，有興趣的申請人可查閱相關(guān)技術(shù)指導原則。問題五：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比

8、較溶出曲線的相似性時，可否把2mg原研產(chǎn)品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？答：仿制產(chǎn)品的特點之一是其質(zhì)量應與原研制劑相當。如果相同規(guī)格原研制劑可以獲得時，建議采用相同規(guī)格原研制劑進行質(zhì)量比較。在無法獲得相同規(guī)格原研制劑時，可采用其他規(guī)格進行比較。問題六：對于上市產(chǎn)品變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究，根據(jù)指導原則，其中一項：需要提供新包裝的3-6個月加速和長期穩(wěn)定性試驗。 請問：長期穩(wěn)定性研究需要做多長時間？也是3-6個月，還是需要做到產(chǎn)品的效期？答：目前對變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究要求：如果變更前后樣品進行了至少6個月加速試驗和 6個月長期留樣試驗的比較研究，且變更前

9、后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢基本無差異，則可沿用變更前的有效期，但最長確定為24個月。如果僅對變更后樣品進行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個月。對于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況， 一般仍建議根據(jù)長期留樣試驗情況確定有 效期，如長期留樣試驗未滿 12個月時，但6個月加速試驗結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可 將有效期定為12個月。問題七：質(zhì)量研究用對照品需提供哪些技術(shù)資料？答：對照品（標準品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標準的實物對照，是量值傳遞的重要載體，是用來檢 查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測

10、量藥品質(zhì)量的基準、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對照，也是作為校正測試儀器與方法的物質(zhì)標準。對國家藥品標準而言， 它是國家頒發(fā)的一種藥品計量、定性的標準物質(zhì)。藥品標準物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準確等條件，才 能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當中，對照品（標準品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和標定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學研究中劑量的確定等臨床前基礎研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對照品（標準品）的制備與 標定是藥品技術(shù)審評的一項重要內(nèi)容。一般來講，藥品研發(fā)中標準物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：1、 所用對照品（標準品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國藥典

11、2010年版二部附錄XVG）,且使用方法相同時，應使用中檢院提供的現(xiàn)行批號對照品（標準品），并提供其標簽和使用說明書，說明其批號，不應使用其他來源的標準物質(zhì)；使用方法與說明書使用方法不同時，如定性對照品用作定量用、效價測定用標準品用作理化測定法定量、UV法或容量法對照品用作色譜法定量等，應采用適當并經(jīng)驗證的方法重新標定，并提供標定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量法，定量用對照品用作定性等，則可直接應用，不必重新標定。2. 中檢院尚無對照品（標準品）供應時，可使用如下標準物質(zhì)進行標準制訂和其他前期基 礎性研究工作：（1 ）國外藥品管理當局或藥典委員會發(fā)放的對照品（標準品）或國

12、外制藥企業(yè)的工作對照品（標準品），但應提供其包裝標簽的彩色照片及使用說明的復印件，說明批號、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；（2 ）申請人自行標定或委托省所完成對照品（標準品）的標定，申報時提供標準物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容： 主成分對照品-制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無機鹽等）、主成分含量測定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。 雜質(zhì)對照品-制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV, IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖 譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學名稱、結(jié)構(gòu)式、分

13、子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。 混合對照品（定位）-各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解 析或提供對照圖譜）及純度方面的研究資料以及化學名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。同時，申請人應及時與中檢院接洽對照品（標準品）的標定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時獲得法定標準物質(zhì)。3、質(zhì)量標準中用到的對照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請人在申報資 料中明確產(chǎn)品上市后，標準物質(zhì)的可獲得性及相應措施。4、 質(zhì)量標準中涉及到的各已知雜質(zhì)，應在質(zhì)量標準中明確其通用名稱（或化學名稱）、化 學結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準確指稱、

14、控制各特定已知雜質(zhì)。5、一般情況下，為確保標準物質(zhì)的準確使用和控制，尚需提供對照品（標準品）的質(zhì)量標 準，并規(guī)定專屬性控制項目，如非對映異構(gòu)體雜質(zhì)的比旋度等。問題八：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點注意事項答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典收載，收載的檢測方法與申報方法有無明顯差異，是否進行了方法比較研究。如果申報方法與ICH成員國藥典方法之間存在較大差異，應進行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法對比研究，在此 基礎上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中， 分析手段不能等同于日常檢測，分離技術(shù) （如 HPL

15、C法）應與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測） 相結(jié)合或使用分析標識物 （如雜質(zhì)對照品）， 以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。2、如采用HPLC法的相對保留時間識別某特定未知雜質(zhì)，需要進行充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標準中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動相流速等分析條件，以保證檢測方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標準格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：（1 ）雜質(zhì)對照品法，即外標法。用于對已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應注意對該對照品進行定性和定量研究，需對含量進行準確標定，并提供相關(guān)研究信息。（2 ）加校正因子的

16、主成分自身對照法，即以主成分作對照的內(nèi)標法，校正因子可在檢測時測定，但需提供雜質(zhì)對照品， 也可在建立方法時將測得的校正因子載入質(zhì)量標準，供以后常規(guī)檢驗使用，無需長期提供雜質(zhì)對照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。（3）不加校正因子的主成分自身對照法，實質(zhì)上也是以主成分作對照的內(nèi)標法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問題，由于主藥本身含量也會降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計算的參考標準會影響到雜質(zhì)的測定結(jié)果的不確定性，尤其對于穩(wěn)定

17、差的藥物，主藥降解顯著，計算公式的分子分母都是變量，對雜質(zhì)計算結(jié)果以及對雜質(zhì)變化的評估會產(chǎn)生更大誤差。（4 ）峰面積歸一法，簡便快捷，但因各雜質(zhì)響應因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、 儀器對微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準確度不同等因素，可產(chǎn)生 較大的誤差。為確保雜質(zhì)測定結(jié)果的準確可靠，一般情況下，校正因子在0.91.1時可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對照法的定量方式， 須用校正因子進行校正，即“加校正因子的主成分自身對照法”以保證雜質(zhì)定量的準確性； 如校正因子在 0.25.0范圍以外時，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過大，

18、校正因子的作用會受到顯著影響， 此時應改變檢測波長等檢測條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標準物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對照品易于獲得、 標準已采用對照品外標法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無法調(diào)節(jié)至適當范圍，需考慮采用雜質(zhì)對照品外標法等適當?shù)碾s質(zhì)方式定量。校正因子的應用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測波長、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時間差別較大時，峰形及峰面積會有較 大差別，對校正因子的校準作用也會產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時間要相對恒定，質(zhì)量標準需要對相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對保留時間的

19、限定。對于特定雜質(zhì)的控制， 校正因子的研究和測定非常必要。評估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準作用，首先要測定出校正因子， 按照相關(guān)技術(shù)指導原則的要求評估是否需要校正，并提供相應的對比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應包括雜質(zhì)對照品 外標法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法對相同多批樣品雜質(zhì)定量測定結(jié)果的對比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測結(jié)果的支持與依據(jù)。問題九：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量對比研究用對照藥答：仿制藥研發(fā)的目標是設計并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的相同藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的研究和驗證，如果研制產(chǎn)品和

20、已上市原研產(chǎn)品具有相同的物質(zhì)基礎和質(zhì)量特征， 建立的質(zhì)量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會具有相同的臨床療效和安全性。因此，通過與上市原研產(chǎn)品（對照藥）的對比性研究，證明其物質(zhì)基 礎的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來“橋接”上市藥品的安全有效性。對照藥是仿制研發(fā)的標桿與基礎，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時，對照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國，目前尚無權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大 差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。對照藥選用可參照如下建議：1、首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進口我

21、國，應采用原研進口品。2、 如果無法獲得原研產(chǎn)品或者原研進口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國相同的上市產(chǎn)品，即美國、歐盟或日本等國上市的仿制產(chǎn)品。如果上述產(chǎn)地仿制產(chǎn)品已經(jīng)進口我國，可采用其進口品。3、在無法獲得1和2所述產(chǎn)品的情況下，如果國內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無菌原料藥直接分裝生產(chǎn)無菌粉針，也可采用該產(chǎn)品作為雜質(zhì)譜等質(zhì)量研究的對照藥，但需提供相關(guān)證明性文件以說明該制劑確為上述進口原料藥直接分裝制得，并說明原料藥的生產(chǎn)廠、 批號等產(chǎn)品信息。對于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復雜，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如： 流化床制粒、干燥、壓片，包衣等。即使采用進口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原

22、研產(chǎn)品有差異，此類制劑不宜作為質(zhì)量對比的對照藥。4、如果該仿制藥品仍在上述 ICH成員國上市使用，申請人未采用該國上市品作為雜質(zhì)研究對照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國內(nèi)產(chǎn)品）作為質(zhì)量對比的對照藥， 一般不予認可。 確實無法購買到上述國外上市產(chǎn)品（尤其原料藥）時，如BP、USPS、EP等ICH成員國藥典已有收載，且對雜質(zhì)等質(zhì)控項目控制較為嚴格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合現(xiàn)行雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則的要求， 則可嚴格按照該藥典標準進行雜質(zhì)等的分析研究（包括檢測方法的有效性、雜質(zhì)對照品的使用、特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現(xiàn)異常雜質(zhì)。同時，進行的雜質(zhì)譜等對比研究，

23、表明其質(zhì)量不低于國內(nèi)已上市產(chǎn)品時，也可認為雜質(zhì)得到了有效控制。可以不再硬性要求與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究。如原料藥與制劑同時仿制研發(fā)，原研原料藥無法獲得時， 如輔料無干擾，雜質(zhì)譜的全面對比研究可采用制劑進行，即研制的制劑與原研制劑產(chǎn)品進行雜質(zhì)譜等質(zhì)量特征的對比研究，來間接證明原料藥雜質(zhì)譜的一致性。5、 如果該仿制藥品未在上述ICH成員國上市，即企業(yè)無法獲得符合上述要求的國外樣品、進口樣品時，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則以及創(chuàng)新藥雜 質(zhì)研究的相關(guān)思路和技術(shù)要求進行研究和限度確定，并采用多家國內(nèi)上市制劑作為對比，進行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報產(chǎn)品的質(zhì)量不應低于國內(nèi)已上市產(chǎn)

24、品的質(zhì)量。6、對于按改劑型申報注冊的藥品，仿制目標是改劑型后的產(chǎn)品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對研發(fā)產(chǎn)品的影響， 質(zhì)量對比研究（尤其雜質(zhì)譜的對比研究） 的對照藥應選擇原研發(fā) 企業(yè)的原劑型產(chǎn)品， 而不是其它企業(yè)已上市的改劑型產(chǎn)品，如為口服固體制劑， 進行溶出行問題十：有一原料藥采用進口原料中間體, 要求合成原料藥的反應步數(shù)至少應為三步； 我們這樣做是否可行？答：這個問題實質(zhì)上是如何選擇起始原料。為的對比研究時應考慮劑型差異，必要時尚需與研發(fā)基礎較好的同劑型產(chǎn)品進行多種介質(zhì)中 溶出曲線的對比研究。在國內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FDA歐盟要求至少有一步化學反應是在申報企業(yè)生產(chǎn)。起始原料的選

25、擇不僅僅是根據(jù)反應步驟的長短來選擇，由于起始原料的質(zhì)量對原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復雜，或合成路線較短時更會產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會參與后續(xù)反應形成一系列副反應雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量； 另一方面，外購起始原料的工藝與過程控制的不完善或變更都可能會影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對起始原料的質(zhì)量進行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。起始原料的選擇除應符合相關(guān)指導原則的要求外，還應符合以下原則：1、應是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。2、原料藥生產(chǎn)廠應對起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)

26、）全面而準確的了解，在此基礎上采用適當?shù)姆治龇椒ㄟM行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。3、起始原料應有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。4、起始原料供應商應有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應及時告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時進行必要的變更研究與申報。作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導原則的要求對起始原料供應商進行嚴格的供應商審計，以保證起始原料供應商確實有能力按照約定的

27、工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。2、根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細的研究。通過對藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對原料藥制備工藝的影響情況，進而分析對終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過相關(guān)的驗證工作， 有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法和限度，并需要對相關(guān)的方法進行方法學驗證。問題十一：某個藥物，國外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對本品晶型進行相關(guān)研究。答：對于仿制多晶型藥物時， 首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎一致，晶型也應該

28、和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識產(chǎn)權(quán)問題，在進行開發(fā)時要對多晶型進行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會影響藥物的哪些特性（生物學還是物理學特性），在此基礎上選擇合理的晶型。問題十二：進口緩釋制劑申請國外產(chǎn)地變更，是否需要做人體生物等效性試驗？如果需要進行人體生物等效性試驗，是否可參照FDA相關(guān)指導原則的要求，僅進行單劑量給藥試驗？答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學對比研究的基礎上，進行人體生物等效性試驗，以驗證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。若僅涉及產(chǎn)地的變更，制劑處方工藝未發(fā)生變更，則可參照FDA相關(guān)指導原則，僅進行單劑量給藥的人體生物等效性試驗。問題十三：對于復方普通片改劑型為復方緩釋片時，是否需要與復方普通片進行溶出曲線對比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋