腸球菌感染的治療

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2、r preference. Topics will continue to be in English. 簡(jiǎn)體中文 繁體中文 Deutsch English Espaol Franais Italiano 日本語(yǔ) * Portugus *Currently in beta testing. 窗體底端Languages 幫助 歡迎, 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 登錄 窗體頂端返回搜索結(jié)果 檢索所有專(zhuān)題 腸球菌 窗體底端專(zhuān)題分類(lèi) 藥物相互作用 計(jì)算器 PCUs 重要更新 患者信息查找患者0 查找同義詞 查找同義詞 Find exact match 腸球菌感染的治療 Official reprint

3、from UpToDate 2015 UpToDate Print | Back 腸球菌感染的治療AuthorBarbara E Murray, MDSection EditorDaniel J Sexton, MDDeputy EditorElinor L Baron, MD, DTMH翻譯朱振華, 主治醫(yī)師Disclosures: Barbara E Murray, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Cubist Evaluation Of The Impact Of The Inoculum Effect On Efficacy Of C

4、efazolin In Staphylococcal Experimental Endocarditis And A Comparison To Daptomycin (Cefazolin); Theravance Efficacy Of Televancin In The Treatment Of E. Faecalis Experimental Endocarditis In A Rat Model (Televancin); Forest Efficacy Of Ceftaroline In A Rat Model Of Endocarditis Against Mssa That Hy

5、drolyze Cefazolin (Ceftaroline). Consultant/Advisory Boards: Rib-X Abx Resistance; GSK Abx Resistance; Theravance Abx Resistance. Patent Holder: Ace Adhesin To Collagen Of E. Faecalis. Employment: The University Of Texas Health Science Center At Houston. Daniel J Sexton, MD Grant/Research/Clinical T

6、rail Support: Cubist C. difficile infection (Fidaxomycin). Consultant/Advisory Boards: Johnson & Johnson Pelvic mesh-related infection; Sterilis Medical waste disposal systems; Magnolia Medical Technologies Intravenous devices. Other Financial Interest: National Football League Infection control pro

7、gram. Equity Ownership/Stock Options: Magnolia Medical Technologies Intravenous devices. Elinor L Baron, MD, DTMH Nothing to disclose. 公開(kāi)性原則: 朱振華, 主治醫(yī)師 沒(méi)有透露。 編輯組會(huì)認(rèn)真審核作者的聲明。之間的利益沖突將會(huì)通過(guò)編輯組對(duì)文章以及參考文獻(xiàn)的多級(jí)審評(píng)來(lái)解決。 所有的作者都必須提供與文章相關(guān)的文獻(xiàn)，文章以及文獻(xiàn)須嚴(yán)格依循UpToDate 的相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。 利益矛盾的解決方案我們的所有專(zhuān)題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。 文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：

8、2015-06 . | 專(zhuān)題最后更新日期： 2014-09-03. There is a newer version of this topic available in English.該主題有一個(gè)新的 英文版本。引言腸球菌可引起多種感染，包括泌尿道感染(urinary tract infection, UTI)、菌血癥、心內(nèi)膜炎及腦膜炎?？捎糜谥委熌c球菌感染的抗菌藥物將總結(jié)在此，之后是腸球菌導(dǎo)致的臨床綜合征的治療方法。與腸球菌相關(guān)的其他問(wèn)題將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。 (參見(jiàn)“腸球菌中抗生素耐藥性的機(jī)制”和“耐萬(wàn)古霉素腸球菌的流行病學(xué)、預(yù)防和控制”和“腸球菌的微生物學(xué)”)臨床治療方法敏感菌株的治療方

9、法與大多數(shù)鏈球菌相比，腸球菌對(duì)青霉素和氨芐西林相對(duì)耐藥；甚至當(dāng)這些具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物抑制腸球菌時(shí)，往往也不能殺滅它們，而萬(wàn)古霉素的殺菌效果甚至更差。屎腸球菌分離株與糞腸球菌相比，前者對(duì)青霉素的耐藥性更強(qiáng)屎腸球菌分離株的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)9016mg/mL vs 糞腸球菌分離株的MIC90為2-4g/mL；氨芐西林的MIC通常比青霉素的低一個(gè)稀釋度。哌拉西林的活性與青霉素相似，而亞胺培南具有一定的抗糞腸球菌活性。具有破壞細(xì)胞壁作用但抗腸球菌活性有限或無(wú)抗腸球菌活性的藥物，包括萘夫西林、苯唑西林、替卡西林、厄他培南、氨曲

10、南和大多數(shù)頭孢菌素類(lèi)。氨基糖苷類(lèi)抗生素也相對(duì)不能滲透進(jìn)入腸球菌，且氨基糖苷類(lèi)抗生素要達(dá)到殺菌活性所需的血清濃度，大大超過(guò)其在人體內(nèi)的安全藥物濃度。因此，需要同時(shí)使用具有破壞細(xì)菌細(xì)胞壁作用的藥物來(lái)提高細(xì)胞的滲透性，以便在不產(chǎn)生過(guò)度毒性的情況下，能夠達(dá)到細(xì)胞內(nèi)氨基糖苷類(lèi)的殺菌濃度1。在存在危及生命感染的臨床情況下，需要保證殺菌活性。 (參見(jiàn)下文臨床感染)通常會(huì)對(duì)腸球菌分離株進(jìn)行氨芐西林、青霉素和萬(wàn)古霉素藥敏試驗(yàn)。在使用青霉素或氨芐西林治療心內(nèi)膜炎或其他危及生命的腸球菌感染(如腦膜炎)之前，即使分離株對(duì)氨芐西林敏感，也應(yīng)該用頭孢硝噻吩(一種顯色頭孢菌素)篩查分離株是否會(huì)生成-內(nèi)酰胺酶。雖然僅很少發(fā)現(xiàn)

11、，但是當(dāng)存在大量微生物時(shí)(如心內(nèi)膜炎贅生物)，即使采用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室接種可能檢測(cè)出微生物對(duì)藥物敏感，存在-內(nèi)酰胺酶仍然會(huì)使腸球菌對(duì)青霉素和氨芐西林產(chǎn)生耐藥性。也應(yīng)該檢測(cè)危及生命的感染中的腸球菌分離株是否對(duì)慶大霉素和鏈霉素有高水平耐藥性。如果結(jié)果報(bào)告腸球菌對(duì)一種高水平氨基糖苷類(lèi)藥物敏感“SYN-S”代表“對(duì)抗菌藥物的協(xié)同作用敏感(susceptible to synergism)”，那么可推測(cè)，采用該藥物將會(huì)達(dá)到協(xié)同作用。對(duì)高水平慶大霉素耐藥的菌株對(duì)妥布霉素、奈替米星和阿米卡星及慶大霉素的協(xié)同作用耐藥，但其中某些菌株對(duì)鏈霉素并沒(méi)有高水平耐藥性，將證實(shí)該藥物具有協(xié)同作用2,3。 (參見(jiàn)下文臨床感染)甚

12、至是對(duì)慶大霉素并無(wú)高水平耐藥性的菌株，也應(yīng)避免使用妥布霉素和特別是阿米卡星。一種菌株特異性氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致所有屎腸球菌都對(duì)妥布霉素的協(xié)同作用具有耐藥性，并且對(duì)大多數(shù)屎腸球菌和糞腸球菌，未顯示出阿米卡星具有協(xié)同作用。優(yōu)選的具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物為氨芐西林或青霉素；僅在對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥或發(fā)生超敏反應(yīng)的情況下，用萬(wàn)古霉素替代4。氨芐西林或青霉素與慶大霉素或鏈霉素聯(lián)合用藥，優(yōu)于萬(wàn)古霉素-氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合用藥，因?yàn)楹笳甙l(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高。與鏈霉素相比，更易測(cè)定血清中慶大霉素的濃度，故使用慶大霉素更方便。如上文所述，通常避免使用阿米卡星與妥布霉素，實(shí)驗(yàn)室也不會(huì)檢測(cè)這些氨基糖苷類(lèi)抗生素。對(duì)于糞腸球菌心內(nèi)

13、膜炎，氨芐西林與頭孢曲松聯(lián)用的臨床治愈率與氨芐西林加慶大霉素的相當(dāng)，許多糞腸球菌性心內(nèi)膜炎并不對(duì)氨基糖苷類(lèi)高水平耐藥5。如果其他研究也證實(shí)這一結(jié)果，那么這可能是一種在治療嚴(yán)重腸球菌感染的同時(shí)可避免氨基糖苷類(lèi)毒性的具有吸引力的聯(lián)合用藥方案。 (參見(jiàn)“Antimicrobial therapy of native valve endocarditis”, section on High-level aminoglycoside or vancomycin resistance)敏感菌株的抗菌藥物治療方案及劑量概述見(jiàn)下表(圖表 1)。耐藥菌株的治療方法耐藥腸球菌的主要類(lèi)別包括對(duì)高水平青霉素耐藥、對(duì)高

14、水平氨基糖苷類(lèi)耐藥和對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌6。高水平青霉素耐藥青霉素/氨芐西林耐藥性(MIC16g/mL)可能由青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding protein, PBP)的改變，或極少情況下由產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶所致。在這類(lèi)微生物導(dǎo)致感染的情況下，萬(wàn)古霉素是首選的具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物，除非產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致耐藥；而在這種耐藥情況下，氨芐西林-舒巴坦可用作破壞細(xì)胞壁作用的藥物。在一些病例報(bào)告(對(duì)于不產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的耐氨芐西林菌株)中，采用大劑量氨芐西林和大劑量氨芐西林-舒巴坦(聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)抗生素)治療獲得成功7,8。對(duì)高水平青霉素耐藥的腸球菌引起感染的治療方案和劑量概述見(jiàn)下

15、表(圖表 2)。高水平氨基糖苷類(lèi)耐藥當(dāng)需要協(xié)同殺菌治療時(shí)(例如，存在心內(nèi)膜炎的情況下)，腸球菌的檢測(cè)應(yīng)該包括對(duì)慶大霉素和鏈霉素進(jìn)行高水平氨基糖苷類(lèi)耐藥試驗(yàn)，因?yàn)楫?dāng)這兩種藥物中的一種無(wú)活性時(shí)，另一種藥物也可能有活性。對(duì)于“協(xié)同敏感”的微生物，應(yīng)該決不采用氨基糖苷類(lèi)單藥治療，而是應(yīng)該將具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物與氨基糖苷類(lèi)藥物合用。不應(yīng)使用報(bào)告為“對(duì)協(xié)同耐藥(resistant to synergism, SYN-R)” 的氨基糖苷類(lèi)抗生素(或者慶大霉素MIC500g/mL或鏈霉素MIC2000g/mL)進(jìn)行治療；一般應(yīng)該避免使用其他氨基糖苷類(lèi)抗生素。對(duì)慶大霉素及鏈霉素有高水平氨基糖苷類(lèi)耐藥性的糞腸

16、球菌導(dǎo)致的感染性心內(nèi)膜炎，-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合治療是一種選擇。兩種-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物聯(lián)合用藥的益處，可能歸因于不同PBP靶點(diǎn)的飽和。已經(jīng)證實(shí)，氨芐西林與頭孢曲松聯(lián)合用藥對(duì)高度耐氨基糖苷類(lèi)抗生素的糞腸球菌菌株所致實(shí)驗(yàn)性心內(nèi)膜炎的有效性，以及治療糞腸球菌性心內(nèi)膜炎患者的有效性5,9-11。對(duì)高水平氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥的腸球菌引起的心內(nèi)膜炎和其他感染的治療方案及用藥劑量，將單獨(dú)詳細(xì)討論5。 (參見(jiàn)“Antimicrobial therapy of native valve endocarditis”, section on High-level aminoglycoside or vancomycin res

17、istance)耐萬(wàn)古霉素尚不明確耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌(Vancomycin-resistant E. faecium, VRE)所致腸球菌感染的最佳治療方法。雖然有兩種藥物(利奈唑胺和奎奴普丁/達(dá)福普汀)已被批準(zhǔn)用于治療VRE所致的感染，但是尚不確定這些藥物對(duì)于嚴(yán)重感染(如心內(nèi)膜炎)的效用。當(dāng)針對(duì)此類(lèi)微生物感染選擇適當(dāng)治療時(shí)，應(yīng)結(jié)合感染性疾病的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，仔細(xì)評(píng)估耐萬(wàn)古霉素腸球菌分離株的耐藥譜。此外，應(yīng)針對(duì)每個(gè)病例評(píng)估是否需要治療此類(lèi)分離株。 (參見(jiàn)下文臨床感染)VRE分離株往往同時(shí)有高水平-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥性。相反，耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌通常對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物敏感，鶉雞腸球菌和鉛黃腸球

18、菌本質(zhì)上對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥(vancomycin resistant, VR)也通常對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物敏感。更新的藥物(利奈唑胺、達(dá)托霉素和替加環(huán)素)均有抗耐萬(wàn)古霉素糞腸球菌和屎腸球菌的活性，而奎奴普丁-達(dá)福普汀僅有抗屎腸球菌活性。耐萬(wàn)古霉素腸球菌的治療方案概述見(jiàn)下表(圖表 3)。抗菌藥物有抗VRE活性的腸胃外藥物利奈唑胺利奈唑胺是一種合成的噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥物，具有抑菌作用，與50S核糖體肽基轉(zhuǎn)移酶中心結(jié)合，阻止肽鍵形成，從而增加了新的氨基酸12。一種移動(dòng)基因(cfr)可編碼修飾23S rRNA的甲基轉(zhuǎn)移酶，這種基因會(huì)引起對(duì)氯霉素、克林霉素、截短側(cè)耳素、鏈霉殺陽(yáng)菌素A及利奈唑胺的耐藥性，已在葡萄球菌

19、中發(fā)現(xiàn)這種基因13,14，而最近更常在腸球菌中發(fā)現(xiàn)15。利奈唑胺可口服或腸胃外給藥?？诜o藥后生物利用度較高，且在大多數(shù)組織中能達(dá)到治療水平。利奈唑胺的早期數(shù)據(jù)在同情使用方案的情況下獲得。一項(xiàng)報(bào)告稱(chēng)，在大約500例VRE感染者中，同情使用利奈唑胺的治愈率為81%16。另一項(xiàng)報(bào)告稱(chēng)，在85例有VRE感染的實(shí)體器官移植受者中(43例有菌血癥)，同情使用利奈唑胺治療后，63%的患者出現(xiàn)感染消退17。然而，也有利奈唑胺治療失敗或產(chǎn)生耐藥的報(bào)道18,19。對(duì)利奈唑胺安全性的考慮限制了其使用，特別是在長(zhǎng)時(shí)間用藥的情況下。不良反應(yīng)包括血小板減少、貧血、乳酸酸中毒、周?chē)窠?jīng)病和眼毒性。當(dāng)給予5-羥色胺能藥物時(shí)

20、(特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)時(shí)，由于利奈唑胺對(duì)單胺氧化酶的抑制，可誘發(fā)5-羥色胺綜合征20,21(參見(jiàn)“5-羥色胺綜合征”)。在存在終末期腎病的情況下，似乎更常出現(xiàn)與使用利奈唑胺相關(guān)的血小板減少，且通常在停藥后消退22。神經(jīng)病變(周?chē)窠?jīng)病和較少見(jiàn)的視神經(jīng)病變)及乳酸酸中毒并不常見(jiàn)，但都是利奈唑胺的重要副作用。據(jù)報(bào)道，這些副作用常發(fā)生于長(zhǎng)期使用利奈唑胺的情況下。周?chē)窠?jīng)病可能比較嚴(yán)重，停藥后可能不會(huì)緩解23-25。適當(dāng)?shù)睦芜虬方o藥方式為每12小時(shí)600mg，口服或靜脈給藥。在利奈唑胺治療期間，應(yīng)至少每周監(jiān)測(cè)1次血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清化學(xué)檢查。達(dá)托霉素達(dá)托霉素是一種環(huán)脂肽類(lèi)抗菌藥物，具有殺

21、菌作用，可引起細(xì)菌細(xì)胞膜去極化26。它已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(United States Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于治療皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染，包括對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的糞腸球菌感染的治療。雖然支持批準(zhǔn)將達(dá)托霉素用于治療VR糞腸球菌感染的數(shù)據(jù)不足，但其很可能對(duì)這些微生物同樣有效。雖然FDA尚未批準(zhǔn)將達(dá)托霉素用于治療屎腸球菌感染，但是有人贊成對(duì)在體外對(duì)批準(zhǔn)的抗菌藥物耐藥的屎腸球菌感染，使用達(dá)托霉素治療27-29。達(dá)托霉素對(duì)屎腸球菌的MIC高于糞腸球菌。目前尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的達(dá)托霉素治療屎腸球菌的MIC臨界點(diǎn)，但是美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical

22、 and Laboratory Standards Institute, CLSI)提示：當(dāng)MIC大于4時(shí)，達(dá)托霉素治療屎腸球菌不敏感。對(duì)于復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染(complicated skin and skin structure infection, cSSSI)，批準(zhǔn)的達(dá)托霉素給藥方式為一次4mg/kg，一日1次，靜脈給藥。治療血流感染的最低劑量為一次6mg/kg，一日1次，靜脈給藥；在存在血流感染的情況下，一些人則偏好給予一次8mg/kg，一日1次，靜脈給藥，或者更大劑量。在少量志愿者中，高達(dá)12mg/kg的劑量似乎是安全的，因此可考慮將這一劑量的達(dá)托霉素用于治療MIC相對(duì)較高且危

23、及生命的VRE感染30。對(duì)于接受達(dá)托霉素治療的患者，應(yīng)定期評(píng)估其是否存在肌病的臨床證據(jù)31。應(yīng)該至少每周監(jiān)測(cè)1次血清肌酸激酶的系列測(cè)量值；對(duì)于肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase, CPK)不低于5倍正常上限(upper limit of normal, ULN)且有癥狀性肌病患者，或者是CPK不低于10倍ULN的無(wú)癥狀患者，應(yīng)該停止用藥。替加環(huán)素替加環(huán)素是一種衍生自米諾環(huán)素的甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗菌藥物，在體外具有抗多種革蘭陽(yáng)性病原體包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球

24、菌和耐青霉素肺炎鏈球菌、許多革蘭陰性菌(重要的例外包括假單胞菌屬、變形桿菌屬、普羅維登斯菌屬和摩根菌屬)、厭氧菌及非典型性菌種的活性。盡管替加環(huán)素已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療cSSSI及腹腔內(nèi)感染，包括檢出對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的糞腸球菌的感染，但是其尚未被批準(zhǔn)用于治療VRE?；隗w外和動(dòng)物模型數(shù)據(jù)，VRE似乎也對(duì)替加環(huán)素敏感32-34。替加環(huán)素對(duì)屎腸球菌的MIC通常低于對(duì)糞腸球菌或葡萄球菌。鑒于對(duì)達(dá)到足夠替加環(huán)素血清藥物濃度的擔(dān)憂(yōu)，在治療菌血癥患者時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用替加環(huán)素35。合適的替加環(huán)素給藥方式為一次100mg，靜脈給藥，隨后每12小時(shí)50mg，靜脈給藥36,37。主要不良反應(yīng)包括惡心和嘔吐。由于替

25、加環(huán)素靜脈制劑存在不穩(wěn)定性，所以難以用于治療門(mén)診患者。對(duì)于不能耐受其他藥物的VRE感染者，或者同時(shí)存在VRE與其他對(duì)替加環(huán)素敏感的病原體時(shí)，替加環(huán)素可能有效。在腎功能不全的情況下，其也可能有效。有個(gè)案報(bào)道已聯(lián)合替加環(huán)素和達(dá)托霉素來(lái)治療VRE感染38-40?？斩?達(dá)福普汀奎奴普丁-達(dá)福普汀是一種混合型的鏈霉殺陽(yáng)菌素類(lèi)抗菌藥物，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將其用于治療VRE感染41。由于物種特異性的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)結(jié)合蛋白的存在，其抗糞腸球菌的活性較差42,43。需要建立中心靜脈通路及不良反應(yīng)限制了奎奴普丁-達(dá)福普汀的使用；不良反應(yīng)包括代謝相互作用、嚴(yán)重肌痛、

26、關(guān)節(jié)痛、惡心和高膽紅素血癥。 (參見(jiàn)“腸球菌中抗生素耐藥性的機(jī)制”)一項(xiàng)研究納入396例采用奎奴普丁-達(dá)福普汀治療VRE感染的患者(包括菌血癥、腹腔內(nèi)感染、UTI和皮膚感染)，結(jié)果顯示，奎奴普丁-達(dá)福普汀的總體有效率(臨床上和細(xì)菌學(xué)均成功)為66%44。奎奴普丁-達(dá)福普汀的臨床療效與利奈唑胺相當(dāng)45。替考拉寧替考拉寧是一種糖肽類(lèi)抗菌藥物，未在美國(guó)上市46。該藥在體外具有抗鶉雞腸球菌和鉛黃腸球菌(VanC型VRE)及大多數(shù)VanB型VRE的活性，但其抗VanA型VRE的活性很小。部分VanB型VRE突變菌株對(duì)替考拉寧有固有耐藥性，或者在體內(nèi)或體外接觸藥物后出現(xiàn)47,48。 (參見(jiàn)“腸球菌中抗生素

27、耐藥性的機(jī)制”)在可使用替考拉寧的國(guó)家，該藥可能用于治療敏感腸球菌導(dǎo)致的感染。對(duì)于腎功能正常的患者，應(yīng)給予替考拉寧負(fù)荷劑量，一次6mg/kg(嚴(yán)重感染者為12mg/kg)，每12小時(shí)1次，共3劑；之后每24小時(shí)給予6mg/kg(嚴(yán)重感染者為12mg/kg)。應(yīng)考慮增加一種氨基糖苷類(lèi)藥物(慶大霉素或鏈霉素，在不對(duì)其中一種藥物有高水平耐藥的情況下)，以減少耐替考拉寧的VanB突變菌株的出現(xiàn)。泰拉萬(wàn)星泰拉萬(wàn)星是一種脂糖肽類(lèi)抗菌藥物，已被批準(zhǔn)用于治療敏感革蘭陽(yáng)性菌(包括金黃色葡萄球菌)引起的cSSSI。尚無(wú)使用泰拉萬(wàn)星治療腸球菌感染的臨床數(shù)據(jù)，但其抗腸球菌的作用強(qiáng)度為萬(wàn)古霉素的4倍(例如，MIC90為

28、0.12g/mL)49-51，而抗VanB菌株的MIC增加很少或沒(méi)有增加；據(jù)報(bào)道，不同的研究中抗VanA菌株的MIC90范圍為4-16g/mL(而萬(wàn)古霉素的MIC90大于256g/mL)。對(duì)于有多重耐藥的VRE感染(例如，耐利奈唑胺、耐達(dá)托霉素及高度耐氨芐西林)，泰拉萬(wàn)星加另外一種藥物，如慶大霉素(如果不是高度耐藥)或奎奴普丁/達(dá)福普汀，將是一種合理的考慮。聯(lián)合治療針對(duì)VRE感染的其他治療性聯(lián)合用藥的數(shù)據(jù)有限?；诿舾行缘姆桨赴ǎ哼_(dá)托霉素聯(lián)合慶大霉素和/或氨芐西林15 達(dá)托霉素加替加環(huán)素38 達(dá)托霉素、慶大霉素和利福平52 氨芐西林加奎奴普丁-達(dá)福普汀53,54奎奴普丁-達(dá)福普汀加多西環(huán)素和

29、利福平55奎奴普丁-達(dá)福普汀加米諾環(huán)素(每12小時(shí)100mg)56氨芐西林加氟喹諾酮類(lèi)藥物57米諾環(huán)素加氯霉素58 替代藥物在某些情況下，氟喹諾酮類(lèi)藥物可能有助于治療腸球菌UTI(參見(jiàn)下文泌尿道感染)。雖然證據(jù)顯示四環(huán)素和氯霉素在體外具有抗某些腸球菌的活性，但是僅有抑菌作用59,60。已有氯霉素在臨床應(yīng)用中的成功和失敗的報(bào)道，但是其毒性作用限制了其有效性61-63。在美國(guó)，大多數(shù)腸球菌對(duì)紅霉素及相關(guān)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥。此外，雖然一些腸球菌分離株在體外顯示出對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP/SMX)敏感，但是體內(nèi)的腸球菌可利用外源性葉酸，

30、并繞過(guò)TMP/SMX誘導(dǎo)的葉酸合成阻斷64。因此，即使體外藥敏試驗(yàn)表明具有敏感性，也不應(yīng)該將TMP/SMX用于治療腸球菌感染65-67。臨床感染腸球菌所致的重要臨床感染包括UTI、傷口感染、菌血癥、心內(nèi)膜炎及腦膜炎。UTI一般無(wú)需殺菌治療，細(xì)菌尿常在拔除尿管后消失消退。當(dāng)需要針對(duì)腸球菌泌尿道分離株進(jìn)行治療時(shí)，單藥治療即已足夠。在存在侵襲性感染的情況下，例如心內(nèi)膜炎、腦膜炎及菌血癥(在存在心臟瓣膜病和/或危重疾病的情況下)，需要保證殺菌活性。在這種情況下，通常需要具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物聯(lián)合慶大霉素或鏈霉素的協(xié)同活性。當(dāng)需要聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)檢測(cè)是否對(duì)慶大霉素及鏈霉素具有高水平耐藥(參見(jiàn)上文敏感菌株

31、的治療方法)。一般而言，對(duì)于從患者中檢出的腸球菌屬的臨床作用，應(yīng)視患者的個(gè)體情況判斷，因?yàn)榉蛛x出腸球菌并不一定需要進(jìn)行靶向治療。腸球菌屬可能是一種定植菌(例如，呼吸道樣本或?qū)蚬?，也可能是混合感染的一部分(例如，在腹腔內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷性傷口的情況下培養(yǎng)出多種微生物)，后一種情況下給予的治療往往針對(duì)致病性更強(qiáng)的微生物。相較于屎腸球菌感染，糞腸球菌感染的致病性往往更強(qiáng)，當(dāng)對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)數(shù)據(jù)的臨床意義存在疑問(wèn)時(shí)，我們應(yīng)給予更多的關(guān)注。VRE導(dǎo)致的急性感染可能經(jīng)治療而消退，但在某些情況下，這種定植可能無(wú)限期持續(xù)，這取決于臨床疾病的性質(zhì)。泌尿道感染泌尿道是最常檢出腸球菌的部位；臨床表現(xiàn)包括尿路定植、單純性膀胱

32、炎、腎盂腎炎、腎周膿腫或前列腺炎64。大多數(shù)腸球菌UTI是醫(yī)院感染和/或與梗阻、輸尿管插管或器械操作有關(guān)68-70。在腸球菌UTI情況下的菌血癥相對(duì)少見(jiàn)71。治療應(yīng)該包括移除導(dǎo)尿管(如果可能)；據(jù)觀察，在某些情況下，僅采取此項(xiàng)干預(yù)措施就解決了導(dǎo)尿管相關(guān)的腸球菌泌尿道感染/定植72。如果確定對(duì)藥物敏感，口服藥物治療腸球菌下UTI的最佳選擇為阿莫西林、呋喃妥因或磷霉素；給藥方法如下表所示(圖表 4)73。呋喃妥因在尿液和腎實(shí)質(zhì)中能達(dá)到極佳的治療濃度，但不足以治療其他部位的感染。FDA已批準(zhǔn)將磷霉素用于治療由糞腸球菌和/或大腸埃希菌導(dǎo)致的單純性UTI，但許多屎腸球菌菌株也對(duì)磷霉素敏感74,75。也可

33、考慮靜脈給予氨芐西林(見(jiàn)下文)其他的口服藥物包括利奈唑胺或一種氟喹諾酮類(lèi)，盡管關(guān)于它們治療腸球菌UTI有效性的數(shù)據(jù)有限；在存在全身性感染的情況下，不應(yīng)使用氟喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行單藥治療，因?yàn)榉Z酮類(lèi)藥物可達(dá)到的血清濃度常常接近MIC76-83。與較早的氟喹諾酮類(lèi)藥物(如環(huán)丙沙星)相比，莫西沙星的體外活性更好，但莫西沙星達(dá)到的尿藥濃度較低。與較新的氟喹諾酮類(lèi)藥物相比，耐環(huán)丙沙星的分離株往往具有相對(duì)較高的MIC84。對(duì)于復(fù)雜性UTI患者以及無(wú)法耐受口服治療的患者，氨芐西林是首選藥物。即使對(duì)于氨芐西林MIC大于64g/mL的菌株，由于該藥濃集于尿液中，所以可能仍然有效。如果細(xì)菌敏感，萬(wàn)古霉素是一個(gè)合適

34、的替代選擇。對(duì)于由耐氨芐西林和耐萬(wàn)古霉素菌株引起的UTI，可考慮使用利奈唑胺。菌血癥腸球菌性菌血癥的入侵途徑包括胃腸道、泌尿道、血管內(nèi)導(dǎo)管及傷口(如潰瘍或燒傷)64,85-89。大多數(shù)由糞腸球菌外的其他菌種引起的腸球菌性菌血癥的病例，不會(huì)出現(xiàn)心內(nèi)膜炎68,85,87,90-93。糞腸球菌性菌血癥患者，發(fā)生心內(nèi)膜炎的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，但仍相對(duì)較低。在出現(xiàn)腸球菌性菌血癥的情況下，膿毒性休克很少見(jiàn)；但如果出現(xiàn)，應(yīng)懷疑存在伴革蘭陰性桿菌感染的多種微生物感染。 (參見(jiàn)“血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的治療”，關(guān)于腸球菌屬一節(jié)) 需要抗菌藥物治療腸球菌性菌血癥的情況包括以下：2次或以上血培養(yǎng)陽(yáng)性、單次血培養(yǎng)陽(yáng)性且伴有膿毒

35、癥征象，或者單次血培養(yǎng)陽(yáng)性加上其他通常無(wú)菌部位的腸球菌培養(yǎng)陽(yáng)性。對(duì)于既往有人工心臟瓣膜的患者，在出現(xiàn)單次一種腸球菌(特別是糞腸球菌)血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果的情況下，一些人贊成在等待更多的血培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)開(kāi)始治療；其他人則贊成在等待更多血培養(yǎng)結(jié)果時(shí)暫不治療。尚不明確治療的最佳持續(xù)時(shí)間；1-2周或許合適。在單次血培養(yǎng)陽(yáng)性且無(wú)膿毒癥臨床證據(jù)的情況下，或者對(duì)有多種微生物感染并且正在接受針對(duì)致病性更強(qiáng)微生物的恰當(dāng)治療的患者，許多專(zhuān)家贊成推遲使用抗菌藥物治療腸球菌性菌血癥94,95。在菌血癥很有可能歸因于血管內(nèi)導(dǎo)管的情況下，僅移除導(dǎo)管可能就足以治愈感染。然而，對(duì)于大多數(shù)發(fā)熱的患者在發(fā)現(xiàn)腸球菌感染并且進(jìn)行培養(yǎng)后，應(yīng)

36、給予經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療；如果癥狀已消退且無(wú)瓣膜異常，一般在5-7日后停藥。關(guān)于腸球菌性菌血癥的最佳治療是包括單藥治療還是聯(lián)合治療，尚未達(dá)成共識(shí)。盡管許多研究表明，聯(lián)合療法較單藥治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)，但一些人贊成在有心臟瓣膜病和/或危重疾病的情況下進(jìn)行聯(lián)合治療88,94,96。單藥治療和聯(lián)合治療的選擇概述見(jiàn)下表(圖表 1)。單藥治療時(shí)，氨芐西林是針對(duì)敏感菌株的首選藥物。在-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥或?qū)ζ溥^(guò)敏的情況下，可給予萬(wàn)古霉素。在有人工瓣膜和/或長(zhǎng)期菌血癥的情況下，應(yīng)給予聯(lián)合治療；聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)增加一種氨基糖苷類(lèi)藥物(慶大霉素，或在耐藥的情況下使用鏈霉素)或頭孢曲松。耐藥性腸球菌的治療選擇概述見(jiàn)下表(圖表 2

37、and 圖表 3)。關(guān)于-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合用藥方案治療腸球菌性心內(nèi)膜炎的數(shù)據(jù)，將單獨(dú)詳細(xì)介紹(參見(jiàn)“Antimicrobial therapy of native valve endocarditis”, section on Enterococci)。尚不明確抗菌藥物治療腸球菌性菌血癥的最佳持續(xù)時(shí)間。對(duì)于單純性感染，很可能治療5-7日即足夠。存在持續(xù)性重度菌血癥的情況下和存在人工心臟瓣膜的情況下，甚至在超聲心動(dòng)圖未顯示有贅生物時(shí)，也應(yīng)該延長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間。治療的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該反映假定的心內(nèi)膜炎，將單獨(dú)概述。 (參見(jiàn)“人工瓣膜心內(nèi)膜炎的抗生素治療”)心內(nèi)膜炎腸球菌性心內(nèi)膜炎的治療將單獨(dú)詳細(xì)討論(參見(jiàn)“

38、Antimicrobial therapy of native valve endocarditis”和“人工瓣膜心內(nèi)膜炎的抗生素治療”)。腦膜炎對(duì)于正常成人，腸球菌很少引起腦膜炎97。大多數(shù)腸球菌性腦膜炎病例發(fā)生在有頭部創(chuàng)傷、行神經(jīng)外科手術(shù)、存在腦室內(nèi)或鞘內(nèi)導(dǎo)管，或者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)解剖缺陷的患者中98,99。極少數(shù)情況下，腸球菌性腦膜炎可能是腸球菌性心內(nèi)膜炎或有免疫缺陷例如，獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的重度菌血癥的一種并發(fā)癥97,98

39、。腸球菌性腦膜炎還可出現(xiàn)于新生兒膿毒癥的情況下，且已被描述與類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)屬高度感染相關(guān)100,101。雖然大多數(shù)人贊成聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，但尚不明確治療腸球菌性腦膜炎的最佳方案97,98,102。腦膜炎的聯(lián)合治療方案選擇概述見(jiàn)下表(圖表 5)。對(duì)于全身性抗菌藥物治療無(wú)效的患者，腦室內(nèi)給予萬(wàn)古霉素、慶大霉素或奎奴普丁-達(dá)福普汀(如果為屎腸球菌)可能有效。達(dá)托霉素對(duì)CNS滲透性較差103。 (參見(jiàn)“Infections of central nervous system shunts and other devices”)由耐青霉素、氨基糖苷類(lèi)抗生素和萬(wàn)古霉素的屎腸球菌株引起的腸球菌性腦膜炎的治療是

40、一項(xiàng)困難的挑戰(zhàn)；雖然靜脈給予利奈唑胺，或靜脈加上腦室內(nèi)給予奎奴普丁-達(dá)福普汀是合理的抗菌藥物選擇，但腦室內(nèi)給藥的經(jīng)驗(yàn)有限104-112；達(dá)托霉素也可通過(guò)腦室內(nèi)途徑給藥40,103。利福平(如果敏感)可能也是一種有用的輔助藥物；不應(yīng)該使用氯霉素治療腸球菌性腦膜炎113-115?；颊呓逃齍pToDate提供兩種類(lèi)型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6級(jí)閱讀水平(美國(guó))，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題?；A(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12級(jí)閱讀水平(美國(guó))，適合想深入了解并且能接

41、受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。以下是與此專(zhuān)題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過(guò)檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專(zhuān)題內(nèi)容。) 基礎(chǔ)篇(參見(jiàn)“Patient information: Vancomycin-resistant enterococci (The Basics)”)總結(jié)與推薦腸球菌對(duì)具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物(青霉素、氨芐西林和萬(wàn)古霉素)的殺滅作用相對(duì)耐藥，氨基糖苷類(lèi)抗生素也不能滲透進(jìn)入腸球菌。因此，為了達(dá)到對(duì)侵襲性感染(例如，心內(nèi)膜炎、很可能的腦膜炎及某些情況下的菌血癥)的最佳治愈率，需要采用兩種藥物的聯(lián)合治療方案：一種具有破壞細(xì)胞壁作用的藥物聯(lián)合

42、一種具有協(xié)同作用的氨基糖苷類(lèi)抗生素，或是氨芐西林聯(lián)合頭孢曲松。敏感菌株的抗菌藥物治療方案及劑量概述見(jiàn)下表(圖表 1)。 (參見(jiàn)上文臨床治療方法)耐藥腸球菌的主要類(lèi)型，包括高水平氨芐西林和/或萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌?？咕幬锓桨傅母攀鲆?jiàn)下表(圖表 2 and 圖表 3)6。 (參見(jiàn)上文耐藥菌株的治療方法)口服治療腸球菌性泌尿道感染(UTI)的選擇概述見(jiàn)下表(圖表 4)。對(duì)于敏感菌株，我們建議使用阿莫西林、磷霉素或呋喃妥因(Grade 2B)。對(duì)于復(fù)雜性泌尿道感染(UTI)患者，以及無(wú)法耐受口服治療的患者，我們建議胃腸外給予氨芐西林(Grade 2B)。 (參見(jiàn)上文泌尿道感染)我們推薦在出現(xiàn)情況時(shí)給

43、予抗菌藥物治療：兩次及以上血培養(yǎng)陽(yáng)性、單次血培養(yǎng)陽(yáng)性且伴有膿毒癥征象，或者單次血培養(yǎng)陽(yáng)性加上其他通常無(wú)菌部位的腸球菌培養(yǎng)陽(yáng)性(Grade 1B)。單藥治療和聯(lián)合治療的選擇概述見(jiàn)下表(圖表 2 and 圖表 3)。對(duì)于單純性感染，通常治療5-7日即足夠。 (參見(jiàn)上文菌血癥)腸球菌性心內(nèi)膜炎的治療將單獨(dú)詳細(xì)討論(參見(jiàn)“Antimicrobial therapy of native valve endocarditis”和“人工瓣膜心內(nèi)膜炎的抗生素治療”)。我們建議采用聯(lián)合用藥方案治療腸球菌性腦膜炎(Grade 2C)。腦膜炎的聯(lián)合治療選擇的概述見(jiàn)下表(圖表 5)。 (參見(jiàn)上文腦膜炎)使用UpToD

44、ate臨床顧問(wèn)須遵循用戶(hù)協(xié)議。 參考文獻(xiàn)1. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Dise

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