臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)：心臟標(biāo)志物與心臟疾病的實(shí)驗(yàn)室診斷

1、心臟標(biāo)臟標(biāo)志物與與心臟臟疾病 的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室診斷診斷 心臟標(biāo)志物的發(fā)展史心臟標(biāo)志物的發(fā)展史 主要內(nèi)內(nèi)容： 一、心肌損傷標(biāo)損傷標(biāo)志物及其實(shí)驗(yàn)診斷實(shí)驗(yàn)診斷 二、冠脈事件危險(xiǎn)險(xiǎn)因素標(biāo)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)預(yù)測(cè) 三、心臟臟功能標(biāo)標(biāo)志物及其實(shí)驗(yàn)診斷實(shí)驗(yàn)診斷 一、心肌損傷標(biāo)損傷標(biāo)志物及其實(shí)驗(yàn)診斷實(shí)驗(yàn)診斷 1 1、心肌損傷損傷酶學(xué)標(biāo)學(xué)標(biāo)志物 “心肌酶譜心肌酶譜” - -天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ASTAST）、?。?、肌 酸激酶（酸激酶（CKCK）及其同工酶（）及其同工酶（CK-MBCK-MB）、乳酸脫）、乳酸脫 氫酶（氫酶（LDHLDH）、）、- -羥丁酸脫氫酶羥丁酸脫氫酶(HBDH)(HBDH) 常

2、用心肌酶的代謝動(dòng)力學(xué)指標(biāo)常用心肌酶的代謝動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 酶種類酶種類出現(xiàn)時(shí)間出現(xiàn)時(shí)間鋒值時(shí)間鋒值時(shí)間維持時(shí)間維持時(shí)間升高倍數(shù)升高倍數(shù) CK3-8h10-36h3-4d10 CK-MB3-8h16-24h2-3d20 LDH6-12h48-72h7-14d6 HBDH6-12h48-72h7-14d10 AST4-10h24-36h3-6d10 ASTm8-24h48h8d4 對(duì)于心肌損傷的酶學(xué)標(biāo)志物來講，其具有測(cè)定方對(duì)于心肌損傷的酶學(xué)標(biāo)志物來講，其具有測(cè)定方 法成熟、經(jīng)濟(jì)、快速等法成熟、經(jīng)濟(jì)、快速等優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)，但本身的酶的本質(zhì)也決，但本身的酶的本質(zhì)也決 定了其出現(xiàn)時(shí)間與峰值時(shí)間較晚，特異性較差等定了

3、其出現(xiàn)時(shí)間與峰值時(shí)間較晚，特異性較差等缺點(diǎn)缺點(diǎn)。 2 2、心肌損傷損傷的蛋白類標(biāo)類標(biāo)志物 肌鈣蛋白肌鈣蛋白(cardiac troponin,cTn) 肌紅蛋白肌紅蛋白(myoglobin,Myo) 肌酸激酶同工酶質(zhì)量法（肌酸激酶同工酶質(zhì)量法（CK-MBmass） 心肌損傷標(biāo)志物診斷心肌損傷的原理心肌損傷標(biāo)志物診斷心肌損傷的原理 蛋白種類蛋白種類分子量分子量出現(xiàn)時(shí)間出現(xiàn)時(shí)間鋒值時(shí)間鋒值時(shí)間維持時(shí)間維持時(shí)間升高倍數(shù)升高倍數(shù) cTnI22.5KD3-6h12-24h7-10d50 cTnT37KD3-6h12-96h7-14d100 CK-MBmass86KD3-8h12-24h7-14d20 M

4、yo17.8KD0.5-2h6-9h12-24d H-FABP15KD0.5-2h6-9h12-24d 肌鈣蛋白（肌鈣蛋白（cTn） Features of cTn high specificity long half-time period Golden standar d Time course of release of cardiac proteins in blood after AMI -Panteghini, M. Chest 2002;122:1428-1435 Recommendations for the Use of Cardiac Markers in Coronary

5、 Artery Diseases -NACB，1998 Recommendation: Cardiac troponin (T or I) is the new standard for diagnosis of myocardial inf arction and detection of myocardial cell damage, replacing CK-MB activity. cTncTn是目前特異性是目前特異性最最強(qiáng)、預(yù)后價(jià)值強(qiáng)、預(yù)后價(jià)值 最最好、診斷價(jià)值好、診斷價(jià)值最最高、臨床應(yīng)用高、臨床應(yīng)用最最 廣泛的心肌損傷標(biāo)志物。廣泛的心肌損傷標(biāo)志物。 肌酸激酶同工酶質(zhì)量測(cè)定肌酸激酶同

6、工酶質(zhì)量測(cè)定 （CK-MBmassCK-MBmass） B MM M B B 巨巨CK detection of CK-MB activity detection of CK-MBmass 在沒有條件使用在沒有條件使用cTn時(shí)，可以使用總時(shí)，可以使用總CK 或或CK-MB 建議采用建議采用CK-MB質(zhì)量（質(zhì)量（CK-MB m ass）的檢測(cè)方法）的檢測(cè)方法。 肌紅蛋白（肌紅蛋白（MyoMyo） Time course of release of cardiac proteins in blood after AMI -Panteghini, M. Chest 2002;122:1428-143

7、5 MyoMyo的特點(diǎn)：的特點(diǎn)： 分子量較小（相對(duì)分子量分子量較?。ㄏ鄬?duì)分子量17000-1800017000-18000） 診斷窗口期較早診斷窗口期較早 敏感性強(qiáng)敏感性強(qiáng) 特異性差特異性差 3、急性心肌梗死的實(shí)驗(yàn)診斷實(shí)驗(yàn)診斷 急性冠狀動(dòng)脈綜合征急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)(ACS)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣斑是由于冠狀動(dòng)脈粥樣斑 塊破裂或潰爛塊破裂或潰爛, , 進(jìn)而血栓形成引起冠狀血流完全中斷進(jìn)而血栓形成引起冠狀血流完全中斷 或極度降低的病理生理改變導(dǎo)致的一系列臨床綜合征或極度降低的病理生理改變導(dǎo)致的一系列臨床綜合征, , 它包括不穩(wěn)定性心絞痛它包括不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)(UAP)、急性心肌梗死急

8、性心肌梗死(AMI)(AMI)以以 及缺血性心臟病猝死。及缺血性心臟病猝死。 新的概念將新的概念將AMIAMI定義為定義為ACSACS的一種較重的臨床癥狀的一種較重的臨床癥狀 表現(xiàn)形式。表現(xiàn)形式。 Diagnostic criteria of AMI -ESC, AHA 2012 Detection of a rise and/or fall of cardiac biomarker values prefera bly cardiac troponin (cTn) with at least one value above the 99th per centile upper referen

9、ce limit (URL) and with at least one of the follow ing: Symptoms of ischaemia. New or presumed new significant ST-segmentT wave (STT) change s or new left bundle branch block (LBBB). Development of pathological Q waves in the ECG. Imaging evidence of new loss of viable myocardium or new regional wal

10、l motion abnormality. Identification of an intracoronary thrombus by angiography or autop sy. Acute chest pain ECG Circulation, 2000,102:118-122 ST AMI Test positive AMI Test negative cTn no ST 6h chest pain Low risk Other disease? 6h chest pain cTn +4h Test negative Test positive AMI 冠狀動(dòng)狀動(dòng)脈疾病和心衰時(shí)時(shí)心

11、臟標(biāo)臟標(biāo)志物臨臨床應(yīng)應(yīng)用建議議 （第二版，2006年3月，上海 ） 建議建議1 1 對(duì)疑為對(duì)疑為 ACS ACS 或其他原因引起的心肌損傷病人應(yīng)進(jìn)或其他原因引起的心肌損傷病人應(yīng)進(jìn) 行心肌損傷標(biāo)志物的檢測(cè)。行心肌損傷標(biāo)志物的檢測(cè)。 建議建議2 2 cTn cTn（包括包括cTnIcTnI和和cTnTcTnT）是目前診斷心肌壞死時(shí)特是目前診斷心肌壞死時(shí)特 異性最強(qiáng)和靈敏性較高的生物標(biāo)志物，在異性最強(qiáng)和靈敏性較高的生物標(biāo)志物，在ACSACS的危險(xiǎn)分層的危險(xiǎn)分層 中也有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。中也有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。 建議建議3 3 cTnI cTnI 和和 cTnT cTnT 的臨床應(yīng)用價(jià)值相同。的臨

12、床應(yīng)用價(jià)值相同。 建議建議4 4 在沒有條件使用在沒有條件使用cTncTn時(shí)，可以使用總時(shí)，可以使用總CKCK或或CK-MB CK-MB 建議采用建議采用 CK-MBCK-MB質(zhì)量（質(zhì)量（CK-MB massCK-MB mass）的檢測(cè)方法的檢測(cè)方法 。 建議建議7 7 發(fā)病發(fā)病6 h6 h以內(nèi)的心肌損傷標(biāo)志物中，肌紅以內(nèi)的心肌損傷標(biāo)志物中，肌紅 蛋白是目前較好的早期標(biāo)志物。蛋白是目前較好的早期標(biāo)志物。 建議建議8 8 在臨床觀察了解在臨床觀察了解 MI MI 后有無再梗死或梗死后有無再梗死或梗死 區(qū)域有無擴(kuò)大時(shí)，肌紅蛋白、區(qū)域有無擴(kuò)大時(shí)，肌紅蛋白、CKCK或或CK-MB CK-MB 是較是較

13、 好的標(biāo)志物。好的標(biāo)志物。 plus1心肌標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用心肌標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用 心肌標(biāo)志物合理的聯(lián)合應(yīng)用有助于早期發(fā)現(xiàn)心心肌標(biāo)志物合理的聯(lián)合應(yīng)用有助于早期發(fā)現(xiàn)心 臟疾病（臟疾?。ˋCS、心衰等）的病人，有助于使病、心衰等）的病人，有助于使病 人得到早期診斷和早期治療，有助于監(jiān)測(cè)病情，人得到早期診斷和早期治療，有助于監(jiān)測(cè)病情， 有助于估計(jì)病人的預(yù)后，有利于提高心臟標(biāo)志有助于估計(jì)病人的預(yù)后，有利于提高心臟標(biāo)志 物臨床應(yīng)用的靈敏性和特異性。物臨床應(yīng)用的靈敏性和特異性。 心肌標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的原則是：心肌標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的原則是： 早期標(biāo)志物（高敏感性）早期標(biāo)志物（高敏感性） + + 確診標(biāo)志物（高特異性

14、）確診標(biāo)志物（高特異性） 入院入院 即刻即刻 入院入院 24 h 入院入院 68 h 入院入院 12 h或次日晨或次日晨 早期標(biāo)志物早期標(biāo)志物XX （ X ） 確診標(biāo)診標(biāo)志物XXXX n疑為急性心肌損傷時(shí)標(biāo)本采集建議：疑為急性心肌損傷時(shí)標(biāo)本采集建議： 心肌酶譜（特別是心肌酶譜（特別是LDH、HBDH）逐漸退出）逐漸退出AMI診診 斷的歷史舞臺(tái)。斷的歷史舞臺(tái)。 經(jīng)典的蛋白類心肌標(biāo)志物（經(jīng)典的蛋白類心肌標(biāo)志物（cTn、Myo、CK-MBm ass）用于診斷）用于診斷AMI的的cutoff值被重新確立，新的值被重新確立，新的 檢測(cè)方法不斷推出。檢測(cè)方法不斷推出。 新的心肌損傷標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，但其臨

15、床應(yīng)用可新的心肌損傷標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，但其臨床應(yīng)用可 行性尚需要循證檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的證明。行性尚需要循證檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的證明。 plus2plus2心肌標(biāo)志物用于心肌標(biāo)志物用于AMIAMI診斷的循證進(jìn)展診斷的循證進(jìn)展 二、冠脈事件危險(xiǎn)險(xiǎn)因素標(biāo)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)預(yù)測(cè) Behavioral Factors Genetic Factors Cardiovascular Risk Infammationl HemostasisHemostasis ThrombosisThrombosis LipidsLipids DiabetesDiabetes 1 1、冠脈事件危險(xiǎn)險(xiǎn)因素標(biāo)標(biāo)志物 TC/HDLTC/HDL 凝血因子（

16、凝血因子（FbgFbg， 因子，因子， PAIPAI1 1 ） 同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HCYHCY） 高靈敏法檢測(cè)高靈敏法檢測(cè)C C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（hshs-CRP-CRP） 今后發(fā)生今后發(fā)生AMIAMI的相對(duì)危險(xiǎn)度的相對(duì)危險(xiǎn)度 2、冠心病的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–oronary Heart Coronary Heart DiseaseDisease，CHDCHD）是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管）是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管 腔狹窄或阻塞，或（和）因冠狀動(dòng)脈功能性改腔狹窄或阻塞，或（和）因冠狀動(dòng)脈功能性改 變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧

17、或壞死而引起的變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的 心臟病。心臟病。 不穩(wěn)定性胸痛不穩(wěn)定性胸痛 慢性穩(wěn)定性胸痛慢性穩(wěn)定性胸痛 表現(xiàn)為健康，表現(xiàn)為健康， 具備大量的動(dòng)脈粥樣硬化前期風(fēng)險(xiǎn)具備大量的動(dòng)脈粥樣硬化前期風(fēng)險(xiǎn) 健康，低風(fēng)險(xiǎn)，健康，低風(fēng)險(xiǎn)， 無任何動(dòng)脈粥樣硬化前期風(fēng)險(xiǎn)無任何動(dòng)脈粥樣硬化前期風(fēng)險(xiǎn) ? ? ? ? 第一次預(yù)防 二次預(yù)防 一級(jí)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 1.0 1.0 1.6 1.7 2.7 3.2 2.8 4.3 0 1 2 3 4 5 Odds Ratio (cardiac deaths) 1.Quart.2.Quart.3.Quart.4.Quart. total smokers LH K

18、uller, Am J Epidemiol 1996 3.2 mg/L CRP 1. 2. 3. 4. 5.Quintile men women 0 1 2 3 4 Relative Risk men women Ridker PM, Circulation 2001 Ridker PM, Circulation 2001 誰誰需要被檢測(cè)檢測(cè)? 需作冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的人群，特別是膽固醇異常者 CRP 單獨(dú)檢測(cè)單獨(dú)檢測(cè)或與與其他項(xiàng)項(xiàng)目聯(lián)聯(lián)合檢查檢查? 與與 TC:HDL 一起 更具意義 檢測(cè)值檢測(cè)值如何界定風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)? low risk 3 mg/L 如何排除急性時(shí)時(shí)相反應(yīng)應(yīng)? 驗(yàn)證結(jié)驗(yàn)證結(jié)果 3

19、mg/L （第二次檢測(cè)結(jié)檢測(cè)結(jié)果） (并觀察膽固醇值) 排除結(jié)果 10 mg/L 急性時(shí)相反應(yīng) 二級(jí)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) One year event free survival: CRP 3 Odds Ratio = 8.6 LM Biasucci, Circulation 1999 1.1 23 4.5 42 011 0 10 20 30 40 50 Negative outcome after 6 months (%) all patientsTnI abnormal TnI normal 5 mg/L RJ de Winter, Cadiovasc Res 1999 誰誰需要被檢測(cè)檢測(cè)、何時(shí)檢測(cè)時(shí)

20、檢測(cè)? 穩(wěn)穩(wěn)定性心絞絞痛的任何時(shí)間 不穩(wěn)穩(wěn)定性心絞絞痛的啟始（或結(jié)束后） AMI急性期過后 ( 3 周以后) patients undergoing PTCA pre-procedural CRP 單獨(dú)檢測(cè)單獨(dú)檢測(cè)或與與其他項(xiàng)項(xiàng)目聯(lián)聯(lián)合檢查檢查? 和 Troponin I or T 檢測(cè)值檢測(cè)值的判讀讀? CRP 3mg/L predicts increased risk for a combined end point of c ardiac death, myocardial infarction, recurrent instability or restenosis after PTC

21、A CRP 10mg/L predicts increased risk of death 三、心臟臟功能標(biāo)標(biāo)志物及其實(shí)驗(yàn)診斷實(shí)驗(yàn)診斷 1 1、心功能標(biāo)標(biāo)志物 B B型鈉尿肽（型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide, BNPB-type natriuretic peptide, BNP） N N端鈉尿肽原（端鈉尿肽原（N-terminal pronatriuretic peptidN-terminal pronatriuretic peptid e, NT-proBNPe, NT-proBNP） 特性特性 ANP BNP CNP Urodilatin 氨基酸氨基酸 28

22、 32 22或5332（ANP 4） 主要來源主要來源 心房 心室 血管內(nèi)皮 腎 激素類型激素類型 內(nèi)分泌 內(nèi)分泌 自行分泌 旁分泌 旁分泌 主要功能主要功能 調(diào)節(jié)水、鹽排泄和血壓平 衡（尿鈉排泄 、血管舒 張 、腎素-醛固酮的抑制 性質(zhì)） 調(diào)節(jié)血管 狀況 調(diào)節(jié)輸尿管 內(nèi)水、鈉的 重吸收 心臟特性心臟特性 利鈉肽家族概述利鈉肽家族概述 Pre-Pro-BNP1-134 26-aa signal sequence N-端端Pro-BNP1-76BNP77-108 Pro-BNP1-108 t1/2 = 18 min WALL STRESS t1/2 = 60-120 min BNP與與NT-pr

23、oBNP的合成與分泌的合成與分泌 電化學(xué)發(fā)光 時(shí)間分辨免疫熒光 BNP與與NT-proBNP的檢測(cè)方法的檢測(cè)方法 2、心力衰竭的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室診斷診斷 心力衰竭是一個(gè)復(fù)雜的臨床綜合征，患者應(yīng)具有以 下特征： 心力衰竭癥狀，靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難、疲乏； 液體潴留體征，肺充血或踝部水腫； 靜息狀態(tài)心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的客觀證據(jù) 心衰的定義（心衰的定義（2008ESC心衰指南） 心衰的分類（心衰的分類（2008ESC2008ESC心衰指南）心衰指南） 新發(fā)心衰： 第一次呈現(xiàn)心衰 急性或慢性心衰發(fā)作 短暫性心衰：反復(fù)或階段性發(fā)作 慢性心衰： 持續(xù) 穩(wěn)定、惡化或失代償性心衰 懷疑心衰患者診斷流程（懷疑心衰患者

24、診斷流程（2008ESC2008ESC心衰指南心衰指南） 2008ESC心衰指南指出B NP和NT-proBNP 是最好的診斷和排除HF 的生物學(xué)標(biāo)記物 Jessup et al (2009) Circulation 2009, American Heart Association. All rights reserved. 59 Recommendations for the Hospitalized Patient New Recommendations 2009 Focused Update Recommendations Class I 2. Concentrations of B-t

25、ype natriuretic peptide (BNP) or N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) should be measured in pts being evaluated for dyspnea in which the contribution of HF is not known. Final diagnosis requires interpreting these results in the context of all available clinical data and ought not t

26、o be considered a stand alone test. (Level of Evidence: A) 根據(jù)年齡分層，診斷急性呼吸困難患者心力衰竭根據(jù)年齡分層，診斷急性呼吸困難患者心力衰竭 NT-proBNPNT-proBNP的最優(yōu)截?cái)帱c(diǎn)的最優(yōu)截?cái)帱c(diǎn) 形式年齡（年）最優(yōu)截定點(diǎn)（ng/L） 診斷（納入HF）701800 除外（排除HF）非年齡依賴性300 NT-proBNPNT-proBNP對(duì)對(duì)HFHF診斷和治療的評(píng)估建議診斷和治療的評(píng)估建議 慢性心力衰竭時(shí)：NT-proBNP 2000 pg/mL 急性心力衰竭時(shí)： NT-proBNP不同年齡最優(yōu)截定點(diǎn) 450-900 -1800pg/mL，300pg/mL(排除標(biāo)準(zhǔn)) 住院時(shí)急性心衰NT-proBNP下降達(dá)30%是治療有效的目標(biāo) 如果沒有測(cè)基線值，急性期治療的目標(biāo)應(yīng)為NT-ProBNP 4 000 pg/mL 檢測(cè)NT-proBNP最理想的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)：基線/發(fā)作時(shí)和病情 穩(wěn)定后 心衰發(fā)作和經(jīng)治后的NT-proBNP絕對(duì)值對(duì)心衰預(yù)后預(yù)測(cè)都有 價(jià)值，經(jīng)治后NT-proBNP改變的百分?jǐn)?shù)更有價(jià)值 使用使用BNPBNP與與NT-ProBNPNT-ProBNP時(shí)的注意事項(xiàng)時(shí)的注意事項(xiàng) 在解釋治療后在解釋治療后 BNP 或或 NT-proB