蟲草素藥理學(xué)分析論文

1、蟲草素藥理學(xué)分析論文1蟲草素的免疫調(diào)節(jié)作用 近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)蟲草素具有免疫調(diào)節(jié)作用。它能夠極大地提高了人外周血液單核細(xì)胞IL-10的分泌和IL-10mRNA的表達(dá)，同時，蟲草素對誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2的植物血球凝集素和外周血液單核細(xì)胞擴(kuò)增都有抑制作用，抗IL-10中性抗體也不能完全阻止蟲草素對IL-2產(chǎn)生的抑制作用3。在蟲草素作用下，成熟樹突狀細(xì)胞能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖4，而且還能抑制細(xì)胞分裂，促進(jìn)細(xì)胞的分化，改變胞膜上物質(zhì)結(jié)構(gòu)分布，對T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有促進(jìn)作用，它還可以提高機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能,激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒素直接殺傷癌細(xì)胞5。此外，蟲草素還能抑制蛋白質(zhì)激酶活性，抗核苷磷酸化酶

2、糖基的裂解，對體液免疫有調(diào)節(jié)作用6。在研究國產(chǎn)蟲草素抗小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的作用及其免疫機(jī)制中實(shí)驗(yàn)中，表明蟲草素可能通過其他免疫調(diào)節(jié)作用對遲發(fā)型超敏反應(yīng)引起的小鼠接觸性皮炎發(fā)揮明顯的抑制效應(yīng)，該效應(yīng)與藥劑量有關(guān)，同時對脾臟組織未見明顯毒性作用7。 2蟲草素的抗腫瘤作用 蟲草素對腫瘤的抑制作用一直是廣大科學(xué)家們關(guān)注的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，用蟲草素皮下注射接種了艾氏腹水癌的小鼠，可使小鼠中位生存期延長到60d，而對照組僅為19d1，這說明蟲草素對小鼠艾氏腹水癌有明顯的抑制作用，能明顯延長接種艾氏腹水癌小鼠的存活時間。還有研究表明，蟲草素對人鼻咽癌KB細(xì)胞和人宮頸癌HeLa細(xì)胞等皆具有明顯的抑制作用8。科學(xué)

3、家推測蟲草素可能有3種抑制腫瘤的機(jī)制：一是蟲草素的游離羥基可以滲入瘤細(xì)胞DNA中而發(fā)生作用；二是抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸鹽和三磷酸鹽的衍生物,從而抑制瘤細(xì)胞的核酸的合成；三是阻斷黃苷酸胺化形成鳥苷酸的過程9。根據(jù)目前的研究狀況，蟲草素的抗腫瘤機(jī)制大致可分為以下幾方面。 2.1蟲草素對腫瘤細(xì)胞RNA的抑制現(xiàn)已證實(shí)，蟲草素可摻入到RNA中,其磷酸化物3-ATP對L5178Y細(xì)胞中的依賴DNA的DNA多聚酶和的活力無影響，但對核Ploy(A)多聚酶有很強(qiáng)的抑制作用，從而影響mRNA的形成10，繼而影響蛋白質(zhì)合成11。通過對子宮頸癌傳代細(xì)胞(Hela)的研究表明：蟲草素可以使完全核糖體和核

4、糖體的前體(45S)水平顯著降低,18S核糖體的前體可以從45S核糖體中分裂，但32S核糖體的前體不能從中產(chǎn)生；tRNA的合成也被降低，核不均一RNA的合成沒有受到影響,但胞漿不均一RNA的合成輕微減少；蟲草素還能抑制人子宮頸癌傳代細(xì)胞(Hela)的mRNA的轉(zhuǎn)錄，但對hnRNA和轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞漿沒有影響；通過對L1210細(xì)胞中核糖體RNA、非多聚腺苷酸核不均一RNA和多聚腺苷酸核不均一RNA的合成測定,都表明蟲草素能對各種形式的RNA起抑制作用，同時2-脫氧柯福霉素能增強(qiáng)這種抑制作用。在對Novikoff肝癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)：蟲草素可以阻礙45SrRNA前體的合成，其濃度與hnRNA的合成相對抗

5、，其活性形式3-脫氧腺苷-5-三磷酸鹽對主要負(fù)責(zé)hnRNA合成的RNA聚合酶比對主要負(fù)責(zé)rRNA前體合成的RNA聚合酶敏感12，研究結(jié)果表明，蟲草素通過對腫瘤細(xì)胞RNA的抑制表現(xiàn)出抗腫瘤作用。 2.2蟲草素對腫瘤細(xì)胞DNA的抑制通過蟲草素與小牛胸腺DNA作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)2，DNA的熒光光譜先是增強(qiáng)然后減弱，最終伴隨輕微的藍(lán)移，這表明了蟲草素可能插人DNA雙螺旋堿基對間；同時，磷酸鹽的淬滅作用說明蟲草素與DNA的磷酸基團(tuán)也能發(fā)生作用，最后通過Scatchard方程做圖證明：蟲草素與DNA可能存在兩種作用方式，即插入方式和與DNA的磷酸基團(tuán)結(jié)合。蟲草素對腫瘤細(xì)胞DNA的抑制機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究

6、。 2.3蟲草素對信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，以黑素細(xì)胞刺激激素(a-MSH)處理S-91鼠黑色素瘤細(xì)胞6d，可引起酪氨酸激酶(TPK)活性升高90倍，此酶信號傳導(dǎo)途徑的紊亂可以促使腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，說明蟲草素可以通過抑制此酶的活性，進(jìn)而抑制腫瘤的形成12。另外，蟲草素可在腫瘤增殖過程中抑制血管新生而呈現(xiàn)其抗癌作用13，還可以通過激發(fā)腫瘤細(xì)胞中腺嘌呤核苷A3受體，從而抑制小鼠B16-BL6黑素瘤細(xì)胞和Lewis肺癌細(xì)胞的生長14。開展蟲草素對信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)的研究將為攻克癌癥打開又一個新的突破口。 3蟲草素的抗菌抗病毒作用 蟲草素具有廣譜抗菌的作用，它能抑制鏈球菌、鼻疽桿菌、炭疽桿菌、豬出

7、血性敗血癥桿菌及葡萄球菌等病原菌的生長。此外，蟲草素對石膏樣小芽孢癬菌、羊毛狀小芽孢癬菌、須瘡癬菌等皮膚致病性真菌1以及枯草桿菌也有抑制作用4。Sugar證明了蟲草素具有非常強(qiáng)的抗真菌活性1。 蟲草素也具有較強(qiáng)的抗病毒活性。研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素有抗皰疹病毒DeJulian-Ortiz和抑制腦炎病毒的功能，對人體免疫缺陷型病毒HIV-I型的侵染及其反轉(zhuǎn)錄酶的活性亦有抑制作用15。深入研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素可抑制C型RNA致腫瘤病毒的復(fù)制,還可以有效抑制病毒的mRNA和多聚腺苷酸的合成，可以阻礙由5-I-2-脫氧尿苷誘導(dǎo)的BALB/3T3和BALB/K-3T3細(xì)胞產(chǎn)生的鼠白血病病毒12。 4蟲草素的抗炎作用

8、 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素可以拮抗NO產(chǎn)物的生成，這一機(jī)制是通過對NO合酶和COX-2基因表達(dá)負(fù)調(diào)控以及對NF-kB活性、AKT和p38磷酸化的抑制來實(shí)現(xiàn)的16。由此，蟲草素很可能成為一種治療由炎癥引起的相關(guān)紊亂的藥物。 5蟲草素的抗白血病作用 通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素作為一種腺苷脫氨酶抑制劑,對末端脫氧核苷酸陽性白血病細(xì)胞(TdT+)的抑制大于對末端脫氧核苷酸陰性白血病細(xì)胞(TdT-)的抑制。經(jīng)過分析其抗TdT+白血病的機(jī)理。結(jié)果表明，3-dATP不是3-dA抗白血病的主要原因，而TdT的活性才是主要原因，并且發(fā)現(xiàn)PBM對3-dA的細(xì)胞毒性作用不敏感17。其他研究發(fā)現(xiàn)蟲草素對TdT+的白血病細(xì)

9、胞的凋亡誘導(dǎo)與提高蛋白激酶A(PK-A)活性密切相關(guān)18，并且經(jīng)蟲草素處理L1210白血病細(xì)胞，可顯著抑制RNA的甲基化12。 6蟲草素其它藥理活性 研究人員對蟲草素其他的生物活性進(jìn)行了廣泛深入的探索，發(fā)現(xiàn)蟲草素能增加肝臟中SOD酶的活性,抑制膜油脂中超氧化合物的形成,增強(qiáng)大腦中一元胺氧化酶的活性19，這說明蟲草素具有抗衰老作用；蟲草素還可以增加脾臟重量、加速肝臟核酸和蛋白質(zhì)更新速度,具有抗缺氧、增加心肌營養(yǎng)血流量及降低血清膽固醇和酯蛋白的作用20，能刺激糖酵解導(dǎo)致ATP合成增加,增強(qiáng)肝臟功能和肌肉中CPK的活性,對由于激素失調(diào)引起的性功能損傷有修復(fù)作用,還能明顯增加犬冠脈血流量,降低冠脈、腦

10、及外圍血管阻力21。 另有研究發(fā)現(xiàn)，蟲草素對尖音庫蚊、埃及伊蚊和另一種伊蚊的幼蟲有明顯致死作用；對小菜蛾也有很強(qiáng)的殺蟲活性22；此外，蟲草素和腺苷脫氨基酶抑制劑聯(lián)用對患有錐蟲病的小鼠表現(xiàn)出很好的治療效果23；通過對白紋伊蚊進(jìn)行組織培養(yǎng)的結(jié)果表明，蟲草素的作用機(jī)制是引起核變性和細(xì)胞質(zhì)崩解4。 還有資料顯示，蟲草素與5-氟尿嘧啶或IFN-合用能使耐受化療藥的K562細(xì)胞對凋亡敏感24，這使其可能成為臨床治療化療藥物耐受性疾病的輔助用藥；蟲草素還可以增強(qiáng)環(huán)磷酞胺的抗癌作用，有可能成為臨床抗腫瘤藥物的輔助藥25。 7討論 7.1延緩蟲草素代謝的方法亟待解決通過對受孕小鼠行卵巢切除術(shù)并用孕酮替代維持受孕

11、狀態(tài)的研究證實(shí)，短期內(nèi)重復(fù)注射蟲草素可延緩小鼠胚泡植入子宮，然而12或24h后的重復(fù)注射與單劑量使用則無效17，這說明蟲草素進(jìn)入體內(nèi)有生物活性，但其作用短暫，并且需要維持在一定濃度。因此，怎樣維持蟲草素在體內(nèi)的濃度可能是它單獨(dú)用于臨床時面臨的一個難題。 7.2腫瘤細(xì)胞對蟲草素敏感性的差異有待明確研究人員有關(guān)蟲草衍生物的研究結(jié)果顯示，如果蟲草素用于治療不同類型的腫瘤，腫瘤細(xì)胞是否也會存在對蟲草素敏感性的差異，由此帶來的顯著差異是否會對個體組織器官造成損害17。因此，臨床試驗(yàn)時醫(yī)生應(yīng)結(jié)合個體對蟲草素的耐受狀況和抑制腫瘤效果確定治療劑量，可行性標(biāo)準(zhǔn)還需要大量的實(shí)驗(yàn)研究為基礎(chǔ)來獲得。 7.3增強(qiáng)蟲草素

12、對癌細(xì)胞靶向作用的深入研究蟲草素抑制癌細(xì)胞分裂的同時,對正常細(xì)胞的分裂也會產(chǎn)生抑制作用。在利用蟲草素同時處理癌細(xì)胞和正常細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞分裂的抑制率達(dá)到55%，正常細(xì)胞分裂抑制率為1.5%2，這表明蟲草素對人體有一定的副作用。如何增強(qiáng)蟲草素對癌細(xì)胞的靶向作用，消除或減弱蟲草素對人體產(chǎn)生的副作用，是蟲草素安全應(yīng)用于治療腫瘤藥物開發(fā)亟待解決的問題。所以，在減小蟲草素的副作用方面還有待于進(jìn)一步研究。 【參考文獻(xiàn)】 1劉東澤,陳偉,高新華,等.蟲草菌素(3-脫氧腺苷)研究進(jìn)展(綜述)J.上海農(nóng)業(yè)學(xué)報,2004,20(2)：89. 2彭俊峰，凌建亞，張晗星，等.蟲草素與DNA作用的光譜研究J.光譜學(xué)與

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14、M.北京：科學(xué)出版社,1982:476. 7李婧，汪燕，馬傳榮，等國產(chǎn)蟲草素（cordycepin）抗小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究J.中國免疫學(xué)雜志,2006,22(5)：17. 8汪洪.蟲草研究開發(fā)中幾個問題的探討J.農(nóng)牧產(chǎn)品開發(fā),1999,6：12. 9戴小軍，柳冬梅，孟霞.冬蟲夏草抗癌作用研究現(xiàn)狀J.時珍國醫(yī)國藥,2000,11(4)：376. 10柴建萍,白興榮,謝道燕.蛹蟲草主要有效成分及其藥理功效J.云南農(nóng)業(yè)科技,2003,4:22. 11IoannidisP,CourtisN,HavredakiM,etal.ThePolyadenylationInhibitorCordycepin(3-dA)CauseaDeclineinc-MYCmRNALevelsWithoutEffectingc-M