低血糖及嚴重低血糖對老年2型糖尿病患者心血管事件的影響

1、低血糖及嚴重低血糖對老年2型糖尿病患者心血管事件的影響【摘要】 目的：分析因低血糖、嚴重低血糖事件而增加的心血管事件的風(fēng)險比，探討其在心血管疾病進展中所起作用。方法：對納入的11 153例老年2型糖尿病患者，使用Cox比例風(fēng)險模型計算低血糖、嚴重低血糖與心血管風(fēng)險的相關(guān)性，采用協(xié)方差分析模型計算Charlson合并癥指數(shù)和逐年平均變化值，評價低血糖、嚴重低血糖與綜合健康狀況變化的關(guān)系。結(jié)果：平均隨訪5.88年，4874例患者（43.7%）發(fā)生過低血糖，432例（3.9%）發(fā)生過嚴重低血糖，低血糖顯著減少心血管事件（HR：0.837，95%CI：0.763，0.918，P0.001），平均Cha

2、rlson合并癥指數(shù)和逐年增加顯著；無心臟病史的人群中嚴重低血糖顯著增加心血管事件（HR：1.718，95%CI：1.197，2.468，P0.05），平均Charlson指數(shù)和逐年增加顯著。結(jié)論：低血糖是疾病進展綜合預(yù)測指標，而非心血管風(fēng)險標志事件，在無心臟病史的人群中嚴重低血糖與心血管事件有相關(guān)性?！娟P(guān)鍵詞】 低血糖； 嚴重低血糖； 心血管事件中圖分類號 R587.3 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2016）14-0001-04The Influence of Hypoglycemia and Severe Hypoglycemia for Risks of Vascula

3、r Events in Old People with Type 2 Diabetes/GAO Wen，CHEN Da-fang./Chinese and Foreign Medical Research，2016，14（14）：1-4【Abstract】 Objective：To explore the relationship between hypoglycemia，severe hypoglycemia and cardiovascular event by hazard ratio calculation，investigate their role in the progress

4、of cardiovascular disease.Method：A total of 11 153 old patients with type 2 diabetes were selected，Cox proportional-hazards models with adjustment for covariates was used to evaluate the relationship with cardiovascular event，Charlson index sum used ANCOVA models with covariates to evaluate the rela

5、tionship with comprehensive health status.Result：During a mean follow-up period of 5.88 years，4874 patients（43.7%） had at least one hypoglycemic episode，432 patients（3.9%） had at least one severe hypoglycemic episode；hypoglycemia was associated with a significant decrease in the adjusted risks of ca

6、rdiovascular events（HR：0.837，95%CI：0.763，0.918，P0.001） and significant yearly increase of Charlson index sum，severe hypoglycemia was associated with a significant increase in the adjusted risks of cardiovascular events（HR：1.718，95%CI：1.197，2.468，P0.05） and significant yearly increase of Charlson ind

7、ex sum for those without a history of CV disease.Conclusion：Hypoglycemia is a comprehensive index of disease progression instead of cardiovascular risk marker；severe hypoglycemia was strongly associated with increased risks of cardiovascular event for those without a history of CV disease.【Key words

8、】 Hypoglycemia； Severe hypoglycemia； Cardiovascular eventFirst-authors address：School of Public Health，Peking University，Beijing 100191，Chinadoi：10.14033/ki.cfmr.2016.14.001糖尿病正成為一種全球流行病，2014年的成人患病率高達9%，其中2型糖尿病約占90%【1】。而心血管疾病則是糖尿病患者的最主要死因，2012年心血管死因占糖尿病患者死亡數(shù)的50%80%【2】。作為糖尿病治療過程中的常見的不良事件，低血糖對心血管事件和預(yù)后

9、的不良影響尚存在爭議。英國研究者Kamlesh認為，低血糖或增加糖尿病患者心血管疾病事件及死亡的風(fēng)險【3】。與此同時，三大國際前瞻性試驗ACCORD、ADVANCE和VADT分析結(jié)果均顯示，沒有證據(jù)表明增加的死亡率是由低血糖的增加引起，包括嚴重的、再發(fā)的或無法識別的低血糖。因此，部分學(xué)者認為嚴重的低血糖或許只是心血管事件的脆性預(yù)測指標，提示糖尿病病情進展及循環(huán)系統(tǒng)功能減退，而不是心血管事件發(fā)生的直接病因【7】。本研究以糖尿病和心血管疾病雙高發(fā)人群的50歲以上老年人作為研究對象，旨在通過Cox比例風(fēng)險模型估計因低血糖及嚴重低血糖而增加的心血管事件的風(fēng)險比，探討不同程度低血糖在心血管疾病進展中所起

10、的作用，為在2型糖尿病患者預(yù)防心血管事件的發(fā)生提供建議，降低糖尿病患者心血管死亡率，提高人群非傳染性疾病綜合控制水平。1 資料與方法1.1 一般資料連續(xù)收集2003-2005年納入的確診為2型糖尿病的老年患者（至少50歲）總計11 153例，涉及40個國家，平均糖尿病病程5.4年，平均隨訪5.88年。其中部分患者合并心血管疾病，但入選時病情穩(wěn)定，無嚴重心律失常、心肌缺血及心功能不全發(fā)作。隨訪期間記錄下信息：低血糖及嚴重低血糖發(fā)生時間，被動發(fā)生的心血管事件（包括由心血管原因?qū)е碌乃劳?、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的發(fā)生時間，主動發(fā)生的血管治療行為如血管重建術(shù)（包括冠狀動脈重建、頸動脈或外周

11、動脈重建和血管阻斷術(shù)）和因心衰住院的發(fā)生時間，以及任何其他不良事件。1.2 方法1.2.1 低血糖和嚴重低血糖的定義 根據(jù)2003年美國糖尿病學(xué)會（ADA）低血糖工作組所制定的標準，低血糖包括經(jīng)血糖儀驗證血糖≤54 mg/dl（≤3.0 mmol/L）的低血糖樣癥狀，以及未經(jīng)血糖儀驗證的低血糖樣癥狀。低血糖樣癥狀包括：頭痛、心跳過速、皮膚蒼白、煩躁易激惹、震顫發(fā)抖、盜汗、饑餓、麻癢刺痛、嘴唇或舌頭麻木、眩暈；嚴重低血糖是指需他人協(xié)助治療的低血糖癥狀發(fā)作，且經(jīng)實驗室檢查證實血糖≤36 mg/dl（≤2.0 mmol/L）或經(jīng)口服碳水化合物、靜注葡萄糖后癥狀迅速緩解。1.2

12、.2 Charlson合并癥指數(shù) Charlson合并癥指數(shù)是一項基于19種基礎(chǔ)疾病的積分性評分系統(tǒng)，評分分為1、2、3、6四個級別。評分為1的疾病有心梗、心衰、周圍血管疾病、腦血管疾病、癡呆、慢性肺部疾病、結(jié)締組織病、潰瘍病、輕度肝臟疾病、糖尿病；評分為2的疾病有偏癱、中重度腎病、糖尿病伴器官損害、腫瘤、白血病、淋巴瘤；評分為3的疾病有中重度肝臟疾??；評分為6的疾病有轉(zhuǎn)移性腫瘤和艾滋病。將既往病史及新發(fā)不良事件依照Charlson合并癥指數(shù)進行編碼。將既往病史的Charlson合并癥指數(shù)計算總和，其均數(shù)作為基線特征進行組間比較。將新發(fā)不良事件的Charlson合并癥指數(shù)以年為單位計算每年的總

13、和，對從隨訪第16年逐年的平均變化值進行協(xié)方差分析，評價患者綜合健康狀況的惡化幅度。1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用Oracle Clinical數(shù)據(jù)庫軟件進行問卷錄入，使用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析。采用Cox比例風(fēng)險模型分析，模型對全人群有無低血糖分組分析采用既往患心血管?。ㄊ?，否）的分層因素校正；由于存在混雜，對有無嚴重低血糖分組先按照分層因子進一步分為是否有心血管病史的亞組人群，再用Cox模型對亞組人群采用基線期伴糖尿病并發(fā)癥（是 vs 否）的分層因素進行校正，并給出風(fēng)險比及其95%置信區(qū)間的估計值，雙側(cè)檢驗水平α=0.05。利用Kaplan Meier估計法繪制生存曲線，觀察其

14、是否交叉對COX比例風(fēng)險回歸模型的前提即風(fēng)險函數(shù)與基礎(chǔ)風(fēng)險函數(shù)之比保持恒定進行驗證。鑒于本研究的生存曲線驗證結(jié)果，各人群研究假設(shè)滿足風(fēng)險函數(shù)與基礎(chǔ)風(fēng)險函數(shù)之比保持恒定的前提。采用協(xié)方差分析（ANCOVA）模型、以既往患心血管?。ㄊ?vs 否）亦或基線期伴糖尿病并發(fā)癥（是 vs 否）和隨訪期間是否發(fā)生低血糖為固定效應(yīng)，隨訪第1年Charlson合并癥指數(shù)和作為協(xié)變量，對Charlson合并癥指數(shù)和從第1年至第6年平均變化值進行了分析。提供了有無低血糖及有無嚴重低血糖組的校正均值及其95%置信區(qū)間，雙側(cè)檢驗水平α=0.05。使用Shapiro-Wilk統(tǒng)計進行正態(tài)性檢驗，利用ANCOV

15、A模型的殘差通過Levenes試驗進行治療組間的方差同質(zhì)性檢驗，從而檢驗ANCOVA模型的基本假設(shè)。鑒于本研究較大的樣本量，參數(shù)性ANCOVA在正態(tài)性假設(shè)和同質(zhì)性上有較好的穩(wěn)健性。2 結(jié)果2.1 人口統(tǒng)計學(xué)特征和基線特征有無低血糖和有無嚴重低血糖組間的人口統(tǒng)計學(xué)特征總體相似，全人群糖尿病患病時間中位數(shù)為3.5年，66.6%的患者曾服用口服降糖藥，HbA1c均值為6.62%。其中，在隨訪期間43.7%的患者發(fā)生過低血糖，3.9%的患者發(fā)生過嚴重低血糖。有低血糖組及有嚴重低血糖組患者的糖尿病病程時長和口服降糖藥使用率均顯著高于無低血糖組及無嚴重低血糖組（P0.001）。另外，有低血糖組既往吸煙的患

16、者構(gòu)成比及伴糖尿病并發(fā)癥的構(gòu)成比顯著高于無低血糖組（字2=27.16，P0.001；字2=23.95，P0.001）；有嚴重低血糖組既往曾患心血管病患者的構(gòu)成比及既往曾患高血壓的構(gòu)成比高于無嚴重低血糖組（字2=5.84，P0.05；字2=7.05，P0.05），見表1。2.2. 低血糖、嚴重低血糖與心血管風(fēng)險的關(guān)系隨訪期間，共1851例患者發(fā)生了心血管事件，其中764例報告有低血糖，92例報告有嚴重低血糖；共1528例患者實施了血管重建術(shù)，其中756例報告有低血糖，72例報告有嚴重低血糖；共607例患者因心衰而住院，其中309例報告有低血糖，43例報告有嚴重低血糖。在報告有低血糖的人群中，15

17、.7%發(fā)生了心血管事件，顯著低于無低血糖組的17.3%（P0.001），15.5%實施了血管重建術(shù)，6.3%發(fā)生了因心衰而住院，均顯著高于無低血糖組（P0.001）；在無心血管病史且報告有嚴重低血糖的人群中，7.2%發(fā)生了心血管事件，4.4%實施了血管重建術(shù)，3.9%發(fā)生了因心衰而住院，均顯著高于無嚴重低血糖組（P0.05）；在有心血管病史且報告有嚴重低血糖的人群中，比例分別是14.1%，12.3%和6.0%，與無嚴重低血糖組的比例相似（P分別為0.59、0.78和0.07），說明沒有證據(jù)可以證明在有心血管病史的人群中嚴重低血糖和心血管事件的發(fā)生會相互影響，見表2。2.3 低血糖、嚴重低血糖與

18、Charlson合并癥指數(shù)和變化的關(guān)系對于Charlson合并癥指數(shù)和逐年平均變化值的協(xié)方差分析顯示，全人群中有低血糖組呈現(xiàn)逐年穩(wěn)定遞增的趨勢，年LS平均指數(shù)和升高幅度在0.100.31，且逐年升高幅度比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.001）；無低血糖組組的逐年LS均值變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相反，在無心血管病史的人群中，有嚴重低血糖組指數(shù)和逐年LS均值變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而無嚴重低血糖組的變化趨勢則與全人群有低血糖組的相近為正增長，年LS平均指數(shù)和升高幅度在0.060.38，從第3年到第5年間，升高幅度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）。而在有心血管病史的人群中，指數(shù)和LS均值變化趨勢的組

19、間特征與無心血管病史人群的結(jié)果大致一致，而與全人群有無低血糖的結(jié)果相反，見表3。3 討論低血糖主要是指由于人體靜脈血漿葡萄糖含量過低而表現(xiàn)出的以交感神經(jīng)興奮和腦細胞缺氧為主要特點的系列癥狀，通常表現(xiàn)為出汗、饑餓、心慌、顫抖、面色蒼白等，而嚴重低血糖者還可出現(xiàn)精神不集中、躁動、易怒甚至昏迷等。除在癥狀表現(xiàn)上有所區(qū)別以外，低血糖和嚴重低血糖對血管損傷的病理生理機制也不盡相同。為了觀察不同程度低血糖對腦血管的損傷程度，Puente等通過對大鼠進行鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)，反復(fù)持續(xù)性中度低血糖可以看作是一個適應(yīng)性的預(yù)防性保護，在很大程度上可以限制緩解后續(xù)嚴重低血糖引起的大腦神經(jīng)損傷以及相關(guān)的認知障礙。本研究顯示，

20、低血糖可顯著降低被動發(fā)生的心血管事件風(fēng)險（HR：0.837，95%CI：0.763，0.918），但會增加血管重建術(shù)和因心衰住院等主動發(fā)生的血管治療行為；結(jié)合基線期人群特征，即有吸煙史和伴糖尿病并發(fā)癥的患者構(gòu)成比均顯著高于無低血糖組，說明入組時低血糖組患者代謝循環(huán)系統(tǒng)狀況不佳；而Charlson合并癥指數(shù)和逐年穩(wěn)定遞增的趨勢，顯示不良事件逐年增多，低血糖組人群的綜合健康狀況明顯惡化。以上結(jié)果均提示低血糖對于心血管的損傷是慢性漸進的，且該損傷造成的最嚴重的結(jié)局事件發(fā)生率是可以通過積極主動的治療行為而降低的。因此，低血糖更可能是疾病嚴重程度的間接表現(xiàn)，提示代謝循環(huán)系統(tǒng)疾病綜合進展，而非心血管事件風(fēng)

21、險增加的直接原因。相比低血糖，嚴重低血糖則會顯著增加無心血管病史人群的心血管事件風(fēng)險（HR：1.718，95%CI：1.197，2.468），也會增加主動發(fā)生的血管治療行為，且人群綜合健康狀況6年間沒有明顯變化，提示嚴重低血糖對心血管的打擊是急性的，且該損傷是不能通過主動治療行為而改善。這符合現(xiàn)有的嚴重低血糖急性發(fā)作的病理生理機制的研究結(jié)論，即瞬時葡萄糖峰值與血糖波動引起的動脈壁急性損害或經(jīng)氧化應(yīng)激的直接毒性作用，造成心肌攝取葡萄糖障礙，心肌細胞脂肪酸利用降低，脂肪酸的蓄積進一步加重血糖的利用障礙，從而加劇心肌能量代謝的紊亂，繼而抑制心臟的電生理活動，尤其是對竇房結(jié)功能的抑制。因此，在無心臟病

22、史的人群中嚴重低血糖與心血管事件有相關(guān)性，很有可能是心血管事件風(fēng)險增加的直接原因。這與Zoungas和Khunti【3】的研究結(jié)論一致。而在有心臟病史的人群中，嚴重低血糖與心血管事件和治療行為的相關(guān)性均不顯著，提示該人群心血管事件風(fēng)險增加的原因可能與血糖波動無關(guān)。另外出于倫理學(xué)的考量，本研究并不對患者隨訪期間自行求醫(yī)進而改善心血管狀況的行為加以限制，由此這種潛在的相關(guān)性也可能被已經(jīng)實施的心血管預(yù)防性治療措施的療效所掩蓋。綜上所述，隨著對低血糖認識的不斷深入，正確評估老年糖尿病患者的心臟功能狀態(tài)，平衡血糖控制與患者綜合收益之間的得失，對有效減少心血管疾病導(dǎo)致的死亡有著積極的意義。參考文獻【1】 World Health Organization.Global status report on noncommunicable diseases 2014，http：/www.who.in