分子免疫學(xué)-細(xì)胞因子及其受體-GAOBO 2014

1、F細(xì)胞因子( Cytokine, ck) 是由多種細(xì)胞，特別 是免疫細(xì)胞所產(chǎn)生、具有廣泛生物學(xué)活性的小分子 量蛋白（分子量約880kDa） 。 細(xì)胞因子概念細(xì)胞因子概念 細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子的分類 按產(chǎn)生按產(chǎn)生CK的的 細(xì)胞類型分類細(xì)胞類型分類 其他細(xì)胞其他細(xì)胞 EPO等等 淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 IL-26、 IL- 914、 IFN-、TNF-等等 淋巴因子（淋巴因子（lymphokine） Mj 單核巨噬細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞 IL-1、IL-8、TNF-等等 單核因子（單核因子（monokine） 細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子的分類 按產(chǎn)生按產(chǎn)生CK的功能分類的功能分類 1.白細(xì)胞介素(interle

2、ukin, IL) 2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF). 3.干擾素（interferon, IFN) 4.腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF) 5.趨化因子（chemokine) 6.生長(zhǎng)因子(growth factor, GF) 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素，簡(jiǎn)稱白介素，是指白細(xì)胞介素，簡(jiǎn)稱白介素，是指 介導(dǎo)白細(xì)胞介導(dǎo)白細(xì)胞 或其他細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子?；蚱渌?xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL) F主要由單核巨噬細(xì)胞、主要由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等所分泌；淋巴細(xì)胞等所

3、分泌； F介導(dǎo)并調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中起介導(dǎo)并調(diào)節(jié)固有免疫、適應(yīng)性免疫，在炎癥反應(yīng)中起 重要作用。重要作用。 F目前已發(fā)現(xiàn)目前已發(fā)現(xiàn)35種以上。種以上。 重要的細(xì)胞因子介紹重要的細(xì)胞因子介紹 (IL-1,IL-2) F1972年年Gery等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)的上清中含有一等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)的上清中含有一 種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)植種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)植 物血凝素物血凝素(PHA)的有絲分裂反應(yīng)。的有絲分裂反應(yīng)。 起初命名為起初命名為淋巴淋巴 細(xì)胞激活因子細(xì)胞激活因子(lymphocyte-activating factor, LAF) 或或

4、內(nèi)源性熱原質(zhì)內(nèi)源性熱原質(zhì)(endogenous pyrogen) 等，等，1979 年國(guó)際統(tǒng)一命名為年國(guó)際統(tǒng)一命名為IL-1。 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL-1 Mj 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 IL-1 誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞活化誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞活化 引起炎癥及發(fā)熱引起炎癥及發(fā)熱 刺激刺激T細(xì)胞活化細(xì)胞活化 刺激刺激B細(xì)胞增殖與抗體分泌細(xì)胞增殖與抗體分泌 誘導(dǎo)肝臟急性期應(yīng)答誘導(dǎo)肝臟急性期應(yīng)答 刺激造血細(xì)胞再生刺激造血細(xì)胞再生 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL-1 F1976年年Morgan等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中等，發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中 含有一種刺

5、激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，由于這種因含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，由于這種因 子能促進(jìn)和維持子能促進(jìn)和維持T細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)，稱為細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)，稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng) 因子因子（T cell growth factor,TCGF)， 1979年統(tǒng)年統(tǒng) 一命名為白細(xì)胞介素一命名為白細(xì)胞介素2 （interleukin 2,IL-2)。 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL-2 活化活化 Th1細(xì)胞細(xì)胞NK 細(xì)胞細(xì)胞 IL-2 促進(jìn)細(xì)胞增促進(jìn)細(xì)胞增 殖，分化，殖，分化， 與與Ig Ig 合成合成 促進(jìn)增殖、促進(jìn)增殖、 產(chǎn)生細(xì)胞因產(chǎn)生細(xì)胞因 子子 促進(jìn)促進(jìn)NKNK細(xì)胞細(xì)胞 的增殖，

6、增的增殖，增 強(qiáng)強(qiáng)NKNK細(xì)胞活細(xì)胞活 性性 活化活化T T細(xì)胞細(xì)胞 B B 細(xì)胞細(xì)胞 巨噬巨噬細(xì)胞細(xì)胞 NK NK 細(xì)胞細(xì)胞 活化巨噬細(xì)胞，活化巨噬細(xì)胞， 促進(jìn)促進(jìn)IL-1IL-1的分泌的分泌 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL-2 集落刺激因子 F是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分 化并在半固體培養(yǎng)基上形成細(xì)胞集落（化并在半固體培養(yǎng)基上形成細(xì)胞集落（colony）的細(xì)胞）的細(xì)胞 因子因子。 集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞集落

7、刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） 巨噬細(xì)胞集落刺激因子（巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF） 粒細(xì)胞集落刺激因子（粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） 另外，紅細(xì)胞生成素（另外，紅細(xì)胞生成素（EPO），干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（），干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF ）和血小板生成素（）和血小板生成素（TPO）也視為）也視為CSF家族成員。家族成員。 集落刺激因子集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF) 干擾素 F干擾素是一組具有干擾病毒感染和復(fù)制能力的細(xì)胞因子。干擾素是一組具有干擾病毒感染和復(fù)制能力的細(xì)胞因子。 主要包括主要包括I型型(IFN , IFN 等等)和和 II

8、型型(IFN ) 干擾素干擾素(Interferon， IFN) I 型干擾素型干擾素： II型干擾素型干擾素: CD8+T細(xì)胞、 CD4 + T細(xì)胞、NK細(xì)胞 受病毒感染的細(xì)胞 抗病毒作用抗病毒作用 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 IFN- 的抗病毒作用的抗病毒作用 病毒病毒 病毒復(fù)制病毒復(fù)制 IFN- 誘導(dǎo)刺激誘導(dǎo)刺激 胞核胞核 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 胞核胞核 IFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)蛋白 抑制病抑制病 毒復(fù)制毒復(fù)制 干擾素干擾素(Interferon， IFN) 活化活化 Th1細(xì)胞細(xì)胞NK 細(xì)胞細(xì)胞 促進(jìn)促進(jìn)： MHC-IIMHC-II表達(dá)，表達(dá)， 抗微生物活性，抗微生物活性， 抗腫瘤活性抗腫瘤活性

9、 TNF-TNF- 合成合成 巨噬巨噬細(xì)胞細(xì)胞 B B 細(xì)胞細(xì)胞 病毒感染細(xì)胞病毒感染細(xì)胞 T T 細(xì)胞細(xì)胞 促進(jìn)：促進(jìn)： IL-2IL-2產(chǎn)生產(chǎn)生 IL-2RIL-2R表達(dá)表達(dá) 增強(qiáng)增強(qiáng) IVIV型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 移植物排斥反應(yīng)移植物排斥反應(yīng) 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性 IFN- 促進(jìn)促進(jìn)： IgG3和和IgG2a的的 產(chǎn)生產(chǎn)生 抑制抑制 CD23表達(dá)表達(dá) IgE產(chǎn)生產(chǎn)生 促進(jìn)促進(jìn)： 活化活化 殺傷殺傷 NKNK細(xì)胞細(xì)胞 抑制抑制 病毒復(fù)制、擴(kuò)增病毒復(fù)制、擴(kuò)增 干擾素干擾素(Interferon， IFN) IFN- 的生物學(xué)效應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng) 腫瘤壞死因子 F此因子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)

10、胞而得名。此因子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF) F腫瘤壞死因子是一類直接導(dǎo)致腫瘤發(fā)生出血壞死，并具有免疫調(diào)節(jié)活性腫瘤壞死因子是一類直接導(dǎo)致腫瘤發(fā)生出血壞死，并具有免疫調(diào)節(jié)活性 的蛋白質(zhì)。的蛋白質(zhì)。 TNF- 157 157 aa 活化的活化的T T細(xì)胞細(xì)胞 分為分為: : TNF- TNFTNF- 淋巴毒素淋巴毒素( (lymphotoxin- , LT- ) TNFTNF- （LT ）171 171 aa 活化的巨噬細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞 同源性同源性28% 相同的受體相同的受體 相同的生物學(xué)效應(yīng)相同的生

11、物學(xué)效應(yīng) 上調(diào)細(xì)胞因子上調(diào)細(xì)胞因子 產(chǎn)生水平（產(chǎn)生水平（IL- 2，IL-4， - IFN，CSF），）， 上調(diào)上調(diào) IL-2 受體受體 的表達(dá)的表達(dá) TNF- 骨 髓 誘導(dǎo)分化誘導(dǎo)分化 上調(diào)抗體上調(diào)抗體 產(chǎn)生細(xì)胞數(shù)產(chǎn)生細(xì)胞數(shù) 量量 上調(diào)前列腺素產(chǎn)上調(diào)前列腺素產(chǎn) 生水平，上生水平，上 調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生 水平（水平（IL-1，IL- 6，IL-8，GM- CSF） 趨化并活化中趨化并活化中 性粒細(xì)胞性粒細(xì)胞 體內(nèi)刺激產(chǎn)生體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF 上調(diào)造血功能上調(diào)造血功能 B 細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 Mj 巨噬細(xì)胞 T 細(xì)胞 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，T

12、NF) TNF-a 的生物學(xué)效應(yīng) 生長(zhǎng)因子 F生長(zhǎng)因子是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子。生長(zhǎng)因子是一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子。 根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為：根據(jù)其功能和作用的靶細(xì)胞不同，分別命名為： 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子(Growth factor，GF) 1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor- TGF- ）；）； 2、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF) ; 3、表皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子(epithelial growth factor,EGF); 4、成纖維細(xì)胞生

13、長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF); 5、血小板生長(zhǎng)因子（、血小板生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor,PDGF） 6、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial cell growth factor,VEGF) 趨化因子 F趨化因子是一類對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子趨化因子是一類對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子 家族。該家族成員依據(jù)其分子氨基端半胱氨酸（家族。該家族成員依據(jù)其分子氨基端半胱氨酸（Cys） 的數(shù)目及其間隔，可分為不同的亞家族：的數(shù)目及其間隔，

14、可分為不同的亞家族： 趨化因子（趨化因子（Chemokine） 亞家族亞家族 ：Cys-X-Cys （X代表任意氨基酸殘基），如代表任意氨基酸殘基），如IL-8趨化中性粒趨化中性粒 細(xì)胞；細(xì)胞； 亞家族：亞家族： Cys-Cys，如單核細(xì)胞趨化蛋白，趨化單核細(xì)胞；，如單核細(xì)胞趨化蛋白，趨化單核細(xì)胞； 亞家族：亞家族： Cys，如淋巴細(xì)胞趨化蛋白，趨化淋巴細(xì)胞。，如淋巴細(xì)胞趨化蛋白，趨化淋巴細(xì)胞。 亞家族：亞家族： Cys-X3-Cys， Fractalkine，可趨化單核細(xì)胞、，可趨化單核細(xì)胞、NK細(xì)胞細(xì)胞 趨化因子的結(jié)構(gòu)趨化因子的結(jié)構(gòu) 趨化因子的結(jié)構(gòu)趨化因子的結(jié)構(gòu) 自分泌自分泌 autocr

15、ine 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine 血液循環(huán) 遠(yuǎn)距離作用 旁分泌旁分泌 paracrine 作用于分泌 細(xì)胞自身 作用于比 鄰細(xì)胞 1、作用方式（、作用方式（ action manners ）：）： 細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn) IL-4 BActivation proliferation Mast cell proliferation Thymus cell differentiation 2、多效性、多效性 （Pleiotropy） ： 5.拮抗性（拮抗性（Antagonism）：）： 3.重疊性（重疊性（Redundancy）：）： 4. 協(xié)同性（協(xié)同性（syner

16、gy）：）： IL-2、 IL-4、 IL-5 Stimulating the proliferation of the B cells B IL-4 + IL-5 More effectively inducing the production of IgE B IL-4 IFN- IL-4 interdicts the action that IFN- induces Ig exchanges B _ + 細(xì)胞因子的合成和分泌過(guò)程是一種自我調(diào)控的過(guò)程，細(xì)胞因子的合成和分泌過(guò)程是一種自我調(diào)控的過(guò)程， 正常條件下，細(xì)胞因子極少儲(chǔ)存，適當(dāng)刺激后正常條件下，細(xì)胞因子極少儲(chǔ)存，適當(dāng)刺激后迅速合成、迅

17、速合成、 迅速釋放、迅速發(fā)揮作用、迅速降解。迅速釋放、迅速發(fā)揮作用、迅速降解。 6、迅速（、迅速（Rapidity ） 7、高效性（、高效性（ high potency） 極微量的細(xì)胞因子（極微量的細(xì)胞因子（pM,10-12 M)就可發(fā)揮顯著的生就可發(fā)揮顯著的生 物學(xué)效應(yīng)。物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細(xì)胞因子的生物學(xué)作細(xì)胞因子與其受體高親和力結(jié)合，使細(xì)胞因子的生物學(xué)作 用具有高效性。在體內(nèi)用具有高效性。在體內(nèi)pM水平即可顯示明顯的生物學(xué)效應(yīng)。例如：水平即可顯示明顯的生物學(xué)效應(yīng)。例如：1pg 的干擾素能保護(hù)的干擾素能保護(hù)100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞抵御萬(wàn)個(gè)細(xì)胞抵御1000萬(wàn)病毒顆粒的感染萬(wàn)病毒顆

18、粒的感染 細(xì)胞因子以非特異性方式發(fā)揮作用，且不受細(xì)胞因子以非特異性方式發(fā)揮作用，且不受MHC限制。限制。 8、非特異性（、非特異性（Non-specificity） 細(xì)胞因子受細(xì)胞因子受 體體 F細(xì)胞因子作用的發(fā)揮依賴于細(xì)胞表面的受體。細(xì)胞因細(xì)胞因子作用的發(fā)揮依賴于細(xì)胞表面的受體。細(xì)胞因 子和相應(yīng)受體結(jié)合可以傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)，使細(xì)胞活化、子和相應(yīng)受體結(jié)合可以傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)，使細(xì)胞活化、 增殖。增殖。 F細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面，但某些情況下細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面，但某些情況下 ，如強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激，許多種類的細(xì)胞因子受體，如強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激，許多種類的細(xì)胞因子受體 可以從膜表面脫落

19、，成為可溶性分子?？膳c膜型受體可以從膜表面脫落，成為可溶性分子?？膳c膜型受體 競(jìng)爭(zhēng)，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用競(jìng)爭(zhēng)，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。 -S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S- C C C C C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 G 蛋白蛋白 免疫球蛋白免疫球蛋白 超家族受體超家族受體 I I類細(xì)胞類細(xì)胞 因子受體因子受體 IIII類細(xì)胞類細(xì)胞 因子受體因子受體 TNF-RTNF-R 趨化因子受體趨化因子受體 IL-1 M-CSF C-kit IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-9 IL-

20、11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素 催乳素催乳素 IFN- IFN- IFN- TNF- TNF- CD40 神經(jīng)生長(zhǎng)因神經(jīng)生長(zhǎng)因 子（子（NGF） FAS IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2 F細(xì)胞因子受體根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)及氨基酸序列的相似性分為細(xì)胞因子受體根據(jù)其胞外結(jié)構(gòu)及氨基酸序列的相似性分為5個(gè)家族。個(gè)家族。 細(xì)胞因子受細(xì)胞因子受 體體 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) F介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng)介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng) F介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答

21、F決定免疫應(yīng)答的類型決定免疫應(yīng)答的類型 F參與造血參與造血 介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng) F多種細(xì)胞因子參與天然免疫和炎癥反應(yīng)的啟 動(dòng)及其效應(yīng)。其中，IL-6、IL-1、IFN、TNF 和趨化因子家族是啟動(dòng)抗菌性炎癥反應(yīng)的關(guān) 鍵因子，被稱為促炎因子。 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 介導(dǎo)介導(dǎo)天然免疫和炎癥天然免疫和炎癥反應(yīng)反應(yīng) IL-8 趨化中性粒細(xì)胞和趨化中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)入感染部位細(xì)胞進(jìn)入感染部位 趨化因子（趨化因子（IL-8) 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 介導(dǎo)介導(dǎo)天然免疫和炎癥天然免疫和炎癥反應(yīng)反應(yīng) IL-1、6 活化淋巴細(xì)胞、活化淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞細(xì)

22、胞 TNF- a 增加血管通透性增加血管通透性 F 在炎癥早期在炎癥早期IL-6、IL-1、TNF還可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生還可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白急性期蛋白，增強(qiáng)機(jī)體抵，增強(qiáng)機(jī)體抵 御致病微生物的侵襲。御致病微生物的侵襲。 肝臟肝臟 TNF-a, IL-1, IL-6 血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白 C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 纖維蛋白原纖維蛋白原 甘露聚糖結(jié)甘露聚糖結(jié) 合凝集素合凝集素 細(xì)胞因子誘導(dǎo)急性期蛋白合成細(xì)胞因子誘導(dǎo)急性期蛋白合成 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 介導(dǎo)介導(dǎo)天然免疫和炎癥天然免疫和炎癥反應(yīng)反應(yīng) F干擾素可抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制并抗病毒感染； FIL-14、IL-12等可分

23、別促進(jìn)NK細(xì)胞增殖及其胞 毒作用； FIFN-、TNF等可激活巨噬細(xì)胞，并促進(jìn)其吞 噬和殺傷作用。 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 介導(dǎo)介導(dǎo)天然免疫和炎癥天然免疫和炎癥反應(yīng)反應(yīng) 細(xì)胞因子在機(jī)體抗感染的天然免疫機(jī)制中 發(fā)揮重要的作用。 介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答 F趨化因子可誘導(dǎo)不同免疫細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)，并參與其 激活等。 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 介導(dǎo)和調(diào)節(jié)介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫特異性免疫應(yīng)答應(yīng)答 在免疫應(yīng)答的全過(guò)程，不同類型細(xì)胞因子在不同環(huán)節(jié)分在免疫應(yīng)答的全過(guò)程，不同類型細(xì)胞因子在不同環(huán)節(jié)分 別發(fā)揮重要作用。別發(fā)揮重要作用。 FIFN可誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)

24、MHC分子，促進(jìn)抗原遞呈； FIL-2、IL-4、IL-5、IL-6等可促進(jìn)T（B）細(xì)胞的增殖、 分化； 決定免疫應(yīng)答的類型 F 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)同一類免疫細(xì)胞可按其分泌的細(xì)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)同一類免疫細(xì)胞可按其分泌的細(xì) 胞因子而分為不同亞群，其意義在于機(jī)體免疫胞因子而分為不同亞群，其意義在于機(jī)體免疫 應(yīng)答類型在相當(dāng)程度上取決于免疫細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)答類型在相當(dāng)程度上取決于免疫細(xì)胞產(chǎn)生的 細(xì)胞因子譜。細(xì)胞因子譜。 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 決定決定免疫應(yīng)答的類型免疫應(yīng)答的類型 F Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN- 、TNF- 等參與細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)； 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主

25、要生物學(xué)效應(yīng) 決定決定免疫應(yīng)答的類型免疫應(yīng)答的類型 FTh2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6、 IL-9、IL-10、IL-13等主要介導(dǎo)體液免 疫應(yīng)答和I型超敏反應(yīng)。 參與造血 細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞因子的主要生物學(xué)效應(yīng) 參與造血參與造血 細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床 細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生 F細(xì)菌內(nèi)毒素性休克細(xì)菌內(nèi)毒素性休克 ：TNF-、IL-1等細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)等細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá) F免疫缺陷?。杭?xì)胞因子及其受體的缺陷，如免疫缺陷?。杭?xì)胞因子及其受體的缺陷，如IL-2或或IL-2受受 體缺陷或突變可導(dǎo)致重癥聯(lián)合免疫缺陷病體缺陷或突變可導(dǎo)致重癥聯(lián)合免疫缺陷病

26、F自身免疫病：自身免疫病：IFN-可誘導(dǎo)某些自身組織細(xì)胞表達(dá)可誘導(dǎo)某些自身組織細(xì)胞表達(dá)MHC-II 類抗原，從而使這些細(xì)胞將自身抗原遞呈給自身反應(yīng)性類抗原，從而使這些細(xì)胞將自身抗原遞呈給自身反應(yīng)性T細(xì)細(xì) 胞，導(dǎo)致自身免疫性疾病胞，導(dǎo)致自身免疫性疾病 F超敏反應(yīng)：超敏反應(yīng)：IL-4、 IL-5可正向調(diào)控可正向調(diào)控IgE的合成，從而的合成，從而 在在I型超敏反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)型超敏反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān) 細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法 : 通過(guò)各種途徑使患者通過(guò)各種途徑使患者 體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生 物學(xué)作用，從而抗御和治療疾

27、病物學(xué)作用，從而抗御和治療疾病。 細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床 細(xì)胞因子與治療細(xì)胞因子與治療 F細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法：細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法：其基本原理是抑制細(xì)胞其基本原理是抑制細(xì)胞 因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受 體后信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)體后信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā) 揮。感染性休克等的治療。例如揮。感染性休克等的治療。例如抗抗TNF單克隆抗體單克隆抗體可可 以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑 對(duì)于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療

28、效果。對(duì)于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。 該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應(yīng)該療法適用于自身免疫性病、移植排序反應(yīng). 細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床 細(xì)胞因子與治療細(xì)胞因子與治療 可溶性細(xì)胞因子受體作為拮抗劑可溶性細(xì)胞因子受體作為拮抗劑 effects N C -S-S-S-S-S-S- N -S-S-S-S- NC 5 3 DNA Protein 細(xì)胞因子受體的克隆 N C -S-S-S-S-S-S- 5 3 DNA PCR N -S-S-S-S- 可溶性細(xì)胞因子受體可溶性細(xì)胞因子受體 細(xì)胞因子受體的突變 C N 5 3 5 3 TAA Site-directed mutage

29、nesis Soluble cytokine receptor C N Receptor blocker (as a receptor antagonist) N C -S-S-S-S-S-S- N -S-S-S-S- N -S-S-S-S- N -S-S-S-S- N -S-S-S-S- 可溶性細(xì)胞因子受體可溶性細(xì)胞因子受體 已批準(zhǔn)上市的細(xì)胞因子基因工程藥物已批準(zhǔn)上市的細(xì)胞因子基因工程藥物 名稱適應(yīng)癥 IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDS IFN慢性肉芽腫、生殖器疣、過(guò)敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、 AIDS、白血病、再生

30、障礙 性貧血 GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、 AIDS、再生障礙性貧血、 Epo慢性腎衰導(dǎo)致的貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血 IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑 IFN多發(fā)性硬化癥 IL-11放化療所致血小板減少癥 干細(xì)胞因子 (SCF) 與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用于外周血干細(xì)胞移植 EGF外用藥治療燒傷、潰瘍 bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎 正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的細(xì)胞因子基因工程藥物正進(jìn)行臨床試驗(yàn)的細(xì)胞因子基因工程藥物 細(xì)胞因子名稱適應(yīng)癥公司 IL-10炎癥,銀屑病,Crohns 病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Immunex， Schering-Plough IL-12腫瘤，HIV感

31、染，I型變態(tài)反應(yīng) GI Tpo血小板減少癥GI，沈陽(yáng)三生 TNF變異體腫瘤國(guó)內(nèi)多家企業(yè) Flt3/flk3 Ligand(FL)腫瘤Immunex Myeloid Progenitor Inhibitory Factor-1 (MPIF-1) 腫瘤大劑量化療 HGS TGF-慢性皮膚潰瘍，多發(fā)性硬化癥Genzyme Keratinocyte Growth Factor-2 (KGF-2) 促進(jìn)燒傷、慢性潰瘍的傷口愈合；抗癌藥 物引起的粘膜損傷；炎癥性腸道疾病 HGS MIP-1 變異體腫瘤化療的骨髓保護(hù)作用British Biotech OPG（osteoprotegerin） 骨質(zhì)疏 松Am

32、gen 骨質(zhì)疏松Amgen Mulitkine（白細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞 因子混合制劑） 轉(zhuǎn)移性腫瘤CEL-SCI B細(xì)胞刺激因子（BlyS）免疫缺陷HGS F體內(nèi)效果遠(yuǎn)不如在體外理想 F體內(nèi)應(yīng)用毒性反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重 F細(xì)胞因子的半衰期過(guò)短（以分鐘計(jì)） 細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床 細(xì)胞因子臨床治療中存在的問(wèn)題細(xì)胞因子臨床治療中存在的問(wèn)題 F細(xì)胞因子的局部應(yīng)用 F誘導(dǎo)機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞因子 F細(xì)胞因子導(dǎo)向療法 F改進(jìn)細(xì)胞因子在體內(nèi)的應(yīng)用方案 F聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)用 F細(xì)胞因子基因療法 細(xì)胞因子與臨床細(xì)胞因子與臨床 細(xì)胞因子療法，需加以改進(jìn)細(xì)胞因子療法，需加以改進(jìn) 新細(xì)胞因子的基因克隆化新細(xì)胞因子的基因克

33、隆化 從人類基因組發(fā)現(xiàn)從人類基因組發(fā)現(xiàn)新細(xì)胞因子 后基因組時(shí)代后基因組時(shí)代 的的“撈魚(yú)撈魚(yú)” (1). 傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的細(xì)胞因子細(xì)胞因子克隆化策略克隆化策略 活性篩選活性篩選 發(fā)現(xiàn)免疫分子的活性線索 免疫分子表達(dá)細(xì)胞 提取mRNA 逆轉(zhuǎn)錄成為cDNA 克隆化至真核表達(dá)載體 轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞 免疫分子活性篩選 鑒定 例例1 1：IL-3IL-3的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)（Cell 1986， 47：3，） 猴T細(xì)胞系 UCD-144MLA CML細(xì)胞 刺激增殖 提取mRNA cDNA libraries 構(gòu)建的cDNA 表達(dá)文庫(kù) 含30000個(gè)克隆 cDNA libraries 提取質(zhì)粒DNA 分成100份， 每份2

34、00個(gè)克隆 分別轉(zhuǎn)染 COS-7細(xì)胞 測(cè)定上清刺激活性 8份具有活性 抗GM-CSF抗體 抑制實(shí)驗(yàn) 只有1份 不被抑制 進(jìn)一步有限 稀釋法篩選 獲得猴IL-3 cDNA 雜交篩選人的基因文庫(kù) 獲得人獲得人IL-3 IL-3 序列序列 cDNA libraries 根據(jù)根據(jù)N端序列篩選端序列篩選 發(fā)現(xiàn)免疫分子的活性線索發(fā)現(xiàn)免疫分子的活性線索 免疫分子表達(dá)細(xì)胞免疫分子表達(dá)細(xì)胞 大批量提取活性蛋白大批量提取活性蛋白 N端氨基酸序列分析端氨基酸序列分析 推斷核苷酸序列推斷核苷酸序列 合成寡核苷酸探針或引物合成寡核苷酸探針或引物 RT-PCR或雜交篩選免疫分子或雜交篩選免疫分子cDNA文庫(kù)文庫(kù) 鑒定鑒定

35、 例：例：IL-15 （Science 1994，264：965） 猴腎上皮細(xì) 胞系CV- 1/EBNA 培養(yǎng)上清 刺激 不被IL-2抗體所抑制 純化 測(cè)定N端33個(gè)氨基酸序列 合成引物 推測(cè)兩端DNA序列 N C 53 擴(kuò)增92bp cDNA做為探針 篩選原始文庫(kù) 獲猴IL-15陽(yáng)性克隆篩選人cDNA文庫(kù) 獲得人IL-15 （PCR） 53 細(xì)胞因子和受體相互關(guān)系的研究細(xì)胞因子和受體相互關(guān)系的研究 利用利用酵母雙雜交系統(tǒng)酵母雙雜交系統(tǒng)研究蛋白與蛋白相互關(guān)系研究蛋白與蛋白相互關(guān)系 酵母酵母 A B C 酵母雙雜交系統(tǒng)的建立基于“真核生物調(diào)控轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控轉(zhuǎn)錄起始”。 酵母雙雜交系統(tǒng)的建立與發(fā)展酵母雙雜交系統(tǒng)的建立與發(fā)展 酵母雙雜交系統(tǒng)的建立基于“真核生物調(diào)控轉(zhuǎn)錄起始調(diào)控轉(zhuǎn)錄起