癌癥發(fā)生的遺傳分析

1、癌癥發(fā)生的遺傳分析 癌癥發(fā)生的遺傳分析 n一、腫瘤發(fā)生中的遺傳現(xiàn)象 n當(dāng)今人類社會中，癌癥和心血管病已成為嚴(yán)重威脅人類健 康的兩大病魔，全世界每年約有萬人死于癌癥 n對于癌癥病因的研究，現(xiàn)已知有許多環(huán)境因素是致癌因子， 可能在一定條件下誘發(fā)腫瘤例如電離輻射和紫外線可能 誘發(fā)白血病和皮膚癌；芳香烴類化合物（例如苯并芘）可 能誘發(fā)皮膚癌等；亞硝胺可能誘發(fā)肝癌、食道癌、鼻咽癌； 黃曲霉素可以誘發(fā)肝癌；另外也知道某些病毒可以引起人 類和動物的腫瘤。 n由于對這些物理、化學(xué)和生物的致癌因素的認(rèn)識，所以社 會輿論中有一種流行觀念：認(rèn)為癌癥是現(xiàn)代人類社會的 “文明病”，是因為工業(yè)化帶來了環(huán)境污染以及生態(tài)平衡

2、 破壞的惡果。 n當(dāng)然這種流行觀念強(qiáng)調(diào)了人類環(huán)境條件惡化對癌癥增多的 影響。雖有一些道理，但并不全面。 n腫瘤生物學(xué)的研究表明，癌癥在人類歷史早期階段就有 發(fā)生，同時腫瘤的發(fā)生是環(huán)境和遺傳因素共同決定的， 環(huán)境中的致癌因子只有通過改變遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)或功能 才能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成癌細(xì)胞。 n20世紀(jì)80年代,德國人類學(xué)家曾對7000年前的一座石器時 代古墓進(jìn)行考古研究,在出土的80具人體骨骼殘骸中發(fā)現(xiàn) 約1/5的尸體上留有患惡性腫瘤的痕跡,從這些痕跡部位判 斷其中有乳腺癌、肺癌和前列腺癌。德國學(xué)者們估計， 這可能是當(dāng)時集中埋葬重病死亡者的墓地，因此這座古 墓中的癌癥患者人數(shù)較多。 n由此可見，癌癥

3、的發(fā)生已由來已久。由此可見，癌癥的發(fā)生已由來已久。 n但是，環(huán)境的污染等增加了癌癥的發(fā)病率但是，環(huán)境的污染等增加了癌癥的發(fā)病率. n此外，我們還可以從以下種種現(xiàn)象種觀察到遺 傳因素對腫瘤發(fā)生的影響。 腫瘤發(fā)生的家族聚集現(xiàn)象。 腫瘤發(fā)病率在種族間的差異。 遺傳性腫瘤和腫瘤的遺傳易患性。 n腫瘤是基因的疾病，凡是腫瘤，都與基 因組的變異有關(guān)。 n但是，與基因組有關(guān)的疾病并不一定都 是遺傳的。 n腫瘤有遺傳性的，也有非遺傳性的(散發(fā) 性的)。 n人類腫瘤多是散發(fā)性的，與生存環(huán)境有 重要的相關(guān)作用。 遺傳性腫瘤特征 類型關(guān)系位置位點(diǎn)時期 遺傳性有家族性雙側(cè)多發(fā)早 散發(fā)性無家族性單側(cè)單發(fā)遲 腫瘤遺傳病的

4、流行性 腫瘤種類的種族差異 種 族 腫瘤類型 中 國 鼻咽癌 日 本 松果體癌 猶太人 白血病 黑 人 骨髓瘤 印第安人 膽道癌 阿拉伯人 皮膚癌 腫瘤年齡的地區(qū)和種族差異 地 區(qū) 腫瘤類型 發(fā)病年 齡 美國白人 白血病 4歲高峰 中國東北 鼻咽癌 14歲以下4.89% 中國廣東 鼻咽癌 14歲以下0.11% 腫瘤家族集聚 癌家族癌家族：具有較多成員發(fā)生腫瘤的家族。 G家族 1895年1976年842名成員中95名患癌。 特征： 發(fā)病率高；發(fā)病高峰4050歲；男女比例 相等（男多是胃癌，腸腺癌；女多是子宮癌）；垂 直傳遞，72患者雙親之一患癌。符合常染色體顯 性遺傳方式。 家族性癌：家族性癌：

5、在一個家族內(nèi)多個成員出現(xiàn)的同一種癌。 例如：結(jié)腸癌，1215有家族史。 特征：患者一級親屬發(fā)病風(fēng)險比一般高3倍。若發(fā)病 年齡早和雙側(cè)性腫瘤，發(fā)病風(fēng)險高30倍。 American actress Angelina Jolie revealed that she has undergone a preventive double mastectomy after knowing she carried the BRCA1 gene that would greatly increase her risk of breast cancer and ovarian cancer. 常見的遺傳性腫瘤 n

6、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 發(fā)病率1/2-3萬出生兒。遺傳性占3545。 發(fā)病時期早，1014個月發(fā)病。雙側(cè)患者 后代50發(fā)病，單側(cè)患者后代5發(fā)病。 Rb基因定位于13q14。 n神經(jīng)母細(xì)胞瘤 發(fā)病率1/10000,源于神經(jīng)嵴，原位常見有腎上 腺髓質(zhì)神經(jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)。 一張照片救了眼癌寶寶 白血病 n急性非淋巴白血病(ANLL) 急性粒細(xì)胞白血病(AML,未分化細(xì)胞90%) 急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) 急性粒單核細(xì)胞白血病(AMMoL) 急性單核細(xì)胞白血病(AMoL) n急性淋巴白血病(ALL)一型，二型，三型 急性T細(xì)胞白血病 急性B細(xì)胞白血病 n慢性粒細(xì)胞白血病 n慢性淋巴細(xì)胞白血病 n慢性單核細(xì)胞

7、白血病 癌基因 n控制細(xì)胞生長和分裂的正常基因的突變形式 n能在體外引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤 n癌基因(oncogene) V-oncogene C-oncogene 二、癌基因和腫瘤抑制基因 （1）病毒癌基因和原癌基因 n1976年，Bishop從Rous病毒中分離出癌基 因src,并在動物正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有同源序列。 n病毒癌基因（v-onc）對病毒本身的生長、 增殖是非必需的 n以后在許多病毒癌基因都在細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn) 了它的同源序列，這些序列被稱為細(xì)胞癌 基因（c-onc） 。 n病毒癌基因源于細(xì)胞癌基因。 圖圖v-src 來自來自c-src示意圖示意圖 原癌基因 nProtooncog

8、ene:是人或動物細(xì)胞中一類固有的 正?；?，是細(xì)胞正常生長、分化所必需的基 因，他們編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，參與細(xì)胞生命活 動中最基本的生化過程。 n細(xì)胞內(nèi)的原癌基因高度保守，從酵母到人都存 在，這些基因與細(xì)胞生長，增殖，分化有關(guān)， 并受到精細(xì)和嚴(yán)格的控制。 n原癌基因具有的生物學(xué)功能： 生長因子；生長因子受體；參與信號傳導(dǎo)的蛋 白激酶；核內(nèi)蛋白等。 但是：原癌基因的表達(dá) n在時空上發(fā)生紊亂，不再具有細(xì)胞周期 特性 n或出現(xiàn)過度表達(dá) n產(chǎn)物的質(zhì)和量發(fā)生改變 n細(xì)胞癌變和腫瘤 （2）腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑（抗）癌基因 (anti-oncogene) n存在和表

9、達(dá)使細(xì)胞不發(fā)生癌變和機(jī)體不產(chǎn)生惡性腫瘤。 n以參與細(xì)胞周期調(diào)控的形式，對正常細(xì)胞的增殖起負(fù)調(diào) 控作用，抑制細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。 n持家基因 n細(xì)胞生長抑制基因 n誘導(dǎo)細(xì)胞分化的基因 n癌基因產(chǎn)物拮抗物的編碼基因 n例如：RB基因，P53基因 抑癌基因的功能 1、誘導(dǎo)終末分化 2、維持基因穩(wěn)定 3、觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。 4、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長 5、抑制蛋白酶活性 6、改變DNA甲基化酶活性 7、調(diào)節(jié)組織相容性抗原 8、調(diào)節(jié)血管形成 9、促進(jìn)細(xì)胞間聯(lián)系 負(fù)性生長因素的信息傳導(dǎo) 調(diào)節(jié)基因 抑癌基因的發(fā)現(xiàn) 1968年 Harris 腫瘤細(xì)胞 X 正常細(xì)胞 正常細(xì)胞動物正常 染色體丟失 腫瘤細(xì)胞 正常細(xì)

10、胞的基因組 內(nèi)廣泛存在著抑制 腫瘤形成的基因 n所謂“癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究 過程中命名的。 n事實上，細(xì)胞的原癌基因和抑癌基因均是細(xì)胞 的正?；虺煞郑哂兄匾纳砉δ?，除了 癌瘤以外，它們在多種疾病過程中也發(fā)揮重要 作用。 原癌基因與抑癌基因的差異 特點(diǎn) protooncogene anti-oncogene 基因?qū)傩?正調(diào)控（cell增殖基因） 負(fù)調(diào)控（組織分化基因） 致癌方式 激活，異常表達(dá) 基因丟失或失活 誘發(fā)機(jī)理 突變或易位 突變或缺失 致癌機(jī)理 顯性 隱性 突變細(xì)胞類型 體細(xì)胞 體細(xì)胞，生殖細(xì)胞 腫瘤類型 白血病，淋巴瘤 實體瘤 癌變：癌變： 某些原癌基因被激活而過

11、度表達(dá)；某些原癌基因被激活而過度表達(dá)； 不同原因所導(dǎo)致的抑癌基因失活而喪失了不同原因所導(dǎo)致的抑癌基因失活而喪失了“管家管家”功功 能。能。 三、致癌機(jī)制 原癌基因激活 點(diǎn)突變 病毒插入 基因重排：染色體易位(基因重排，融合基因) 基因擴(kuò)增 抑癌基因失活 原癌基因致癌機(jī)制(例：點(diǎn)突變) n原癌基因ras 編碼189個氨基酸的蛋白是 一個細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起著開關(guān)作用的蛋 白，當(dāng)ras gene 突變時，ras 蛋白一直處 于開的狀態(tài)，細(xì)胞生長。 ras proto-oncogene 1 12 61 189 gly gln arg ( G C), k-ras oncogene 致癌病毒 病毒病毒 核酸

12、結(jié)構(gòu)核酸結(jié)構(gòu) 癌基因癌基因 乳多空病毒 環(huán)狀雙鏈DNA T抗原基因 腺病毒 線狀雙鏈DNA E1A，E1B 皰疹病毒 線狀雙鏈DNA EB序列 反轉(zhuǎn)錄病毒 單鏈RNA ras, src等 nRNA致癌病毒 快速致癌病毒 Rous病毒：雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。 分離到的Rous病毒感染動物，數(shù)周內(nèi)導(dǎo)致腫瘤。病毒帶有 癌基因?；蚪M結(jié)構(gòu)： R U5 gag pol env v-onc U3 R U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5 LTR LTR 插入基因組 fig n慢性致癌病毒 本身不攜帶癌基因，致癌作用是整合在基 因組的的原癌基因或相關(guān)基因鄰近部位，

13、 導(dǎo)致癌基因表達(dá)的改變；或是插入基因 組內(nèi)，形成融合基因。 n染色體易位 染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動了原 癌基因，使得細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。 T(9;22) (q34.1;q11.21), Ph 染色體 慢性粒細(xì)胞白血病CML chr 22 chr 9 5 bcr 3 5 c-abl 3 5 bcr/ c-abl 3 8.5kb, 融合蛋白，210KD 影響了造血干細(xì)胞的分化。導(dǎo)致白血病。 Burkitt 淋巴瘤(BL) 8q24;14q32 t(8;14)(q24;q32) c-myc ; Ig 基因重排，myc基因5端調(diào)控序列丟失， myc基因激活，轉(zhuǎn)錄水平增高。 8q24;14q32 t(8

14、;14)(q24;q32) n急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) 占急性非淋巴白血病(ANLL)的15, t(15;17)(q21;q12) 15號染色體q21位置有bcr癌基因， 17號染色體q12位置有維甲酸受體基因ara， 形成bcr/ara融合基因，融合蛋白阻斷造血 干細(xì)胞分化，導(dǎo)致白血病。 基因擴(kuò)增 nNmyc , c-onc 在細(xì)胞中copy少，正常細(xì)胞 大量擴(kuò)增copy癌細(xì)胞。 RB基因 首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 發(fā)現(xiàn)RB基因缺失呈雜合體時，細(xì)胞是正常 的，缺失純合體時細(xì)胞轉(zhuǎn)化。顯示該基因 是純合隱性致癌。RB純合缺失后致癌表明 RB基因存在時對腫瘤細(xì)胞有抑制作用，因

15、此RB是腫瘤抑制基因是腫瘤抑制基因。 del(13) (q14) 抑癌基因的失活 Rb基因 n Rb(retinoblastoma gene,Rb)是第一個 被克隆的抑癌基因。1971年Knudson系統(tǒng) 地研究了有明顯顯性遺傳的兒童視網(wǎng)膜母 細(xì)胞瘤，提出了著名的腫瘤“兩次突變兩次突變” 的假說，認(rèn)為在有遺傳傾向的病人體內(nèi)所 有干細(xì)胞及體細(xì)胞都存在一種突變，在此 基礎(chǔ)的發(fā)育過程中任一視網(wǎng)膜母細(xì)胞再出 現(xiàn)第二次突變，即可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Rb基 因是源于父母雙方的兩個視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 相關(guān)的等位基因 1988年，Huang等用逆轉(zhuǎn)錄病毒 感染的方法將RB基因?qū)胍暰W(wǎng)膜母 細(xì)胞瘤WERI-Rb27,發(fā)現(xiàn)

16、RB基因可完 全抑制WERI-Rb27細(xì)胞在裸鼠體內(nèi) 的致癌性。應(yīng)用同樣的方法導(dǎo)入前 列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，結(jié)果RB 基因都可不同程度地抑制癌細(xì)胞在 裸鼠體內(nèi)的致癌性。這些結(jié)果為RB 基因的抗癌性提供了直接的證據(jù)。 RB基因可以完全抑制視網(wǎng)膜母細(xì) 胞瘤的致瘤性，表明RB基因功能失活 是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的重要機(jī)制。 而RB基因只能部分抑制前列腺癌、 膀胱癌、乳腺癌的致瘤性，說明RB基 因失活在這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起 著一定作用，這些腫瘤的發(fā)生還存在 其他基因的改變。 RB基因結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu) nRB結(jié)構(gòu)： nRB基因比較大，位于人13號染色體q14，全長約 200kb，含27個外顯子，26個內(nèi)

17、含子，由4757個 核苷酸組成，3端有AATAA加尾信號序列和polyA， 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為4.7kb mRNA,可編碼928個氨基酸組成 的蛋白質(zhì)，分子量約為1.1*105。 n生物化學(xué)的分離技術(shù)和免疫熒光技術(shù)研究表明， 85%的RB蛋白質(zhì)產(chǎn)物存在于細(xì)胞核中，約10%在 細(xì)胞膜上，在胞漿和間質(zhì)中幾乎沒有RB蛋白質(zhì)。 n編碼蛋白質(zhì)定位于核內(nèi)，有磷酸化和非磷酸化兩 種形式，非磷酸化形式稱活性型非磷酸化形式稱活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分，能促進(jìn)細(xì)胞分 化，抑制細(xì)胞增殖?；种萍?xì)胞增殖。 RB蛋白的磷酸化和細(xì)胞周期蛋白的磷酸化和細(xì)胞周期 n1、RB蛋白的磷酸化和細(xì)胞周期 RB蛋白定位于核內(nèi)，為核磷酸蛋白，具有

18、結(jié)合DNA特性，并有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的功能； RB蛋白的功能受自身磷酸化程度的調(diào)節(jié)， 而其磷酸化與脫磷酸化過程呈現(xiàn)細(xì)胞周期依賴 性，RB的狀態(tài)隨著細(xì)胞周期以磷酸化和去磷 酸化而不同。在細(xì)胞周期的G1期，RB蛋白為 去磷酸化狀態(tài)，而在G2,S,M期為磷酸化狀態(tài)。 磷酸化發(fā)生在G1/S期之間，主要為M期。 RB蛋白磷酸化受細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子cdc2、 蛋白激酶p34的調(diào)節(jié)，此外Rb蛋白與轉(zhuǎn)錄因子 E2F結(jié)合形成的復(fù)合物調(diào)節(jié)和控制S期的轉(zhuǎn)錄 及復(fù)制。 在對細(xì)胞生長的調(diào)控中，RB的非磷酸化 狀態(tài)是維持細(xì)胞處在G0或G1期的活化形式， 控制和抑制細(xì)胞生長和增殖，而磷酸化的RB 蛋白將細(xì)胞由這種控制中釋放出來，

19、使細(xì)胞 進(jìn)入DNA合成及有絲分裂期。 因此，非磷酸化的非磷酸化的Rb蛋白為活化形式蛋白為活化形式， 它具有促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制生長和增殖的負(fù) 調(diào)節(jié)因子的作用。 RB蛋白 磷酸化 失去 抑制作用 進(jìn)入細(xì)胞 分裂周期 去磷酸化 +E2F 停留在 G0/G1期 S G2 M期 P53基因基因 P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性 最高的基因最高的基因，自1979年P(guān)53基因命名以來， 人們對P53基因的認(rèn)識經(jīng)歷了癌蛋白抗原、癌 基因到抑癌基因的多次轉(zhuǎn)變。 導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化或腫瘤形成的P53是P53基 因突變的產(chǎn)物，是一種腫瘤促進(jìn)因子，它可 以消除正常P53的功能，而野生型P5

20、3是一種 抑癌基因。人類腫瘤中約50%以上與P53基因 變化有關(guān)，僅1991-1998年6月的有關(guān)論文就 超過6000篇，P53基因也被Science雜志評為 1993年的明星分子。 n P53基因的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)基因的結(jié)構(gòu)及特點(diǎn) 人P53基因定位于17號染色體短臂1區(qū)3 帶（17p1,3）分布于200kbDNA區(qū)段內(nèi)，含 11個外顯子和10個內(nèi)含子。其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 2.5kb mRNA。 P53基因編碼393個氨基酸組成的核磷蛋 白，分子量為53*103，稱P53蛋白，定位于 核內(nèi)，能與DNA特異性結(jié)合，具有轉(zhuǎn)錄因子 的作用。 正常P53蛋白在細(xì)胞中易水解，半衰期為 20分鐘，突變性P53蛋白的半衰

21、期為1.5-7h. 1、 對細(xì)胞增殖的抑制作用 2、 P53蛋白與病毒的結(jié)合作用 3、 為DNA損傷的檢查站 4、 誘導(dǎo)細(xì)胞分化 5、 影響細(xì)胞調(diào)亡 6、 P53基因調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄 P53除可以與某些病毒癌蛋白結(jié)合外，還可與 細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，起到活化和調(diào)節(jié)的作用。 其中最重要的兩個基因為Mdm2和P21WAF1/CIPI Mdm2基因產(chǎn)物與野生型P53結(jié)合阻止P53抑制 細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的功能 P53蛋白的生物學(xué)功能蛋白的生物學(xué)功能 功能1、對細(xì)胞增殖的抑制作用 P53蛋白是一個細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，參與 細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)。正常細(xì)胞中P53蛋白控制著 靜止期細(xì)胞從G0到G1期的轉(zhuǎn)變，并且

22、在G1期 的生長限制性位點(diǎn)（R point）控制細(xì)胞進(jìn)入細(xì) 胞周期后的增殖。腫瘤細(xì)胞中，突變的P53過 量表達(dá)，具有增殖正調(diào)控作用。 野生型P53則是一個細(xì)胞生長負(fù)調(diào)控因子， P53蛋白的磷酸化與細(xì)胞周期有關(guān)，非磷酸化非磷酸化 的的P53蛋白為其活性形式，發(fā)揮對細(xì)胞生長和蛋白為其活性形式，發(fā)揮對細(xì)胞生長和 增殖的負(fù)調(diào)節(jié)作用。增殖的負(fù)調(diào)節(jié)作用。 n當(dāng)P53發(fā)生突變后，由于空間構(gòu)象改變影響到轉(zhuǎn)錄 活化功能及P53蛋白的磷酸化過程，這不單失去野 生型P53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使 該基因具備癌基因功能。 n突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的 這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得

23、一些癌變基因轉(zhuǎn) 錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。 與與DNA相結(jié)合的相結(jié)合的p53蛋白蛋白 腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因與腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 n惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移往往是腫瘤患者死亡的主要原 因，其基本過程相當(dāng)復(fù)雜，涉及腫瘤細(xì)胞與宿主之 間的錯綜關(guān)系。 n近些年來，對腫瘤進(jìn)行的分子遺傳學(xué)研究表明，惡 性腫瘤的轉(zhuǎn)移過程受人基因組中作用相反的兩類基 因的調(diào)控： n一類是對轉(zhuǎn)移過程有促進(jìn)作用的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因或稱 轉(zhuǎn)移基因(metastatic gene)； n另一類是腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起阻礙作用的轉(zhuǎn)移抑制基 因或稱轉(zhuǎn)移抑制基因(metastatic suppressor gene)。 n現(xiàn)在認(rèn)為，轉(zhuǎn)移基因的

24、激活或轉(zhuǎn)移抑制基因的失活 均可導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移事件的發(fā)生。 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 腫瘤易感基因 在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基因 組具有更多機(jī)會的基因。 化學(xué)致癌物質(zhì)經(jīng)氧化代謝活化后再與細(xì)胞的 生物大分子作用而致癌。參與的酶有兩類：I 相酶(CYP家族)；II相酶(GST家族) 肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達(dá)，參與 煙草中多環(huán)芳烴類物質(zhì)代謝。 該基因具有Msp I 多態(tài)， m2m2 基因型具有肺癌易感性。 癌癥發(fā)生的遺傳假說癌癥發(fā)生的遺傳假說 n（1）腫瘤的單克隆起源 n（2）遺傳物質(zhì)的兩次突變假說 n（3）腫瘤發(fā)生的多步驟損傷假說 圖視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說（引自圖視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的二次突變學(xué)說（引自Griffiths等，等，20