期臨床試驗(yàn)方法探討

1、 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 1 獲得獲得I I期臨床試驗(yàn)批件的必需資料期臨床試驗(yàn)批件的必需資料 n總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控、臨床前安全性評(píng)總體原則：工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控、臨床前安全性評(píng) 價(jià)符合要求（安全劑量、價(jià)符合要求（安全劑量、DLTDLT）。）。 n國(guó)外情況：企業(yè)自主性強(qiáng)、批件易得，對(duì)藥效學(xué)、國(guó)外情況：企業(yè)自主性強(qiáng)、批件易得，對(duì)藥效學(xué)、 藥動(dòng)學(xué)資料要求不一定全。藥動(dòng)學(xué)資料要求不一定全。 n國(guó)內(nèi)情況：企業(yè)無(wú)自主性、批件難得、對(duì)所有資料國(guó)內(nèi)情況：企業(yè)無(wú)自主性、批

2、件難得、對(duì)所有資料 要求均較全面。要求均較全面。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 2 申報(bào)資料申報(bào)資料SFDASFDA要求要求FDAFDA要求要求 原料、制劑工藝原料、制劑工藝中試規(guī)模，工藝穩(wěn)定中試規(guī)模，工藝穩(wěn)定工藝穩(wěn)定工藝穩(wěn)定 原料、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量可控質(zhì)量可控質(zhì)量可控質(zhì)量可控 藥效學(xué)研究資料藥效學(xué)研究資料機(jī)制清楚、有效機(jī)制清楚、有效機(jī)制清楚機(jī)制清楚 藥動(dòng)學(xué)研究資料藥動(dòng)學(xué)研究資料滿足滿足I I期臨床要求期臨床要求滿足滿足I I期臨床要求期臨床要求 安

3、全性評(píng)價(jià)資料安全性評(píng)價(jià)資料滿足上市要求滿足上市要求滿足滿足I I期臨床要求期臨床要求 綜述資料綜述資料要求高，水平低要求高，水平低水平高水平高 臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)方案要求低，可以修改。要求低，可以修改。要求高，不能修改。要求高，不能修改。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 3 I I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)必需資料期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)必需資料 n藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）；藥物的綜述資料（理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、同類藥物）； n臨床前藥效學(xué)資料（藥理作用）；臨床前藥效學(xué)

4、資料（藥理作用）； n臨床前藥動(dòng)學(xué)資料（參數(shù)、代謝機(jī)制）；臨床前藥動(dòng)學(xué)資料（參數(shù)、代謝機(jī)制）； n安全性評(píng)價(jià)資料（安全性評(píng)價(jià)資料（NOAELNOAEL、DLTDLT等）；等）； n研究者手冊(cè)；研究者手冊(cè)； n申報(bào)的臨床試驗(yàn)方案。申報(bào)的臨床試驗(yàn)方案。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 4 I I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容 n劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨 床給藥的安全劑量范圍；床給藥的安全劑

5、量范圍； n接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性； n安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)； n接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)； n接近臨床給藥劑量的食物影響試驗(yàn)。接近臨床給藥劑量的食物影響試驗(yàn)。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 5 耐受性試驗(yàn)劑量爬坡起始劑量確定耐受性試驗(yàn)劑量爬坡起始劑量確定 n20062006年，年，TGN1412TGN1412期臨床試驗(yàn)災(zāi)難性

6、意外：期臨床試驗(yàn)災(zāi)難性意外： n與與T T細(xì)胞上細(xì)胞上CD28CD28受體結(jié)合受體結(jié)合, ,并能夠單獨(dú)激活并能夠單獨(dú)激活T T細(xì)胞細(xì)胞, ,使使T T細(xì)細(xì) 胞增殖分化胞增殖分化, ,進(jìn)一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。該藥物擬應(yīng)用進(jìn)一步激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)。該藥物擬應(yīng)用 于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病及白 血病的治療。血病的治療。 n6 6名接受藥物注射的志愿者名接受藥物注射的志愿者, ,注射后注射后9090分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重分鐘內(nèi)都出現(xiàn)嚴(yán)重 的全身炎癥反應(yīng)的全身炎癥反應(yīng), ,在輸注藥物在輸注藥物12161216小時(shí)內(nèi)病情加重小時(shí)內(nèi)病情加重, ,出出

7、 現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入現(xiàn)多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血而全部被轉(zhuǎn)入 ICUICU接受治療。在接受藥物注射接受治療。在接受藥物注射2424小時(shí)內(nèi)小時(shí)內(nèi), ,志愿者們出現(xiàn)志愿者們出現(xiàn) 意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭。意想不到的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞耗竭。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 6 n經(jīng)搶救經(jīng)搶救,6,6名志愿者無(wú)一例死亡名志愿者無(wú)一例死亡, ,但反應(yīng)最嚴(yán)重的但反應(yīng)最嚴(yán)重的Ryan Ryan Wilson,Wilson,在在ICUICU住院

8、治療住院治療3 3個(gè)多月后個(gè)多月后, , 導(dǎo)致全部足趾和導(dǎo)致全部足趾和3 3個(gè)個(gè) 手指部分切除術(shù)。手指部分切除術(shù)。 n所有受試者變成大所有受試者變成大“象象”人。人。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 7 n米芬維回憶道，米芬維回憶道，“但是尼諾對(duì)我說(shuō)但是尼諾對(duì)我說(shuō)別擔(dān)心，不會(huì)有什么事的。我別擔(dān)心，不會(huì)有什么事的。我 去試驗(yàn)這種藥，對(duì)那些患白血病的人是一種幫助去試驗(yàn)這種藥，對(duì)那些患白血病的人是一種幫助”。 n尼諾：尼諾：“我的頭開(kāi)始變得沉重起來(lái)，就像里面塞滿了石頭，很快出

9、我的頭開(kāi)始變得沉重起來(lái)，就像里面塞滿了石頭，很快出 現(xiàn)了幻覺(jué)：各種顏色不斷地閃過(guò)，當(dāng)時(shí)好像在與一個(gè)想像中的人聊現(xiàn)了幻覺(jué)：各種顏色不斷地閃過(guò)，當(dāng)時(shí)好像在與一個(gè)想像中的人聊 天，討論一個(gè)非常美好的世界。天，討論一個(gè)非常美好的世界?！?Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 8 n試驗(yàn)劑量?jī)H為獼猴安全劑量的試驗(yàn)劑量?jī)H為獼猴安全劑量的1/5001/500； n人體的記憶人體的記憶T T細(xì)胞可能是造成細(xì)胞可能是造成TGN1412TGN1412期臨床試驗(yàn)志愿期臨床試驗(yàn)志愿 者多器官功能衰竭

10、的關(guān)鍵因素；者多器官功能衰竭的關(guān)鍵因素； n將記憶將記憶T T細(xì)胞的表面分子細(xì)胞的表面分子CD28CD28激活后注射到健康小鼠體激活后注射到健康小鼠體 內(nèi)內(nèi), ,這些細(xì)胞馬上從血液游走到多個(gè)器官內(nèi)這些細(xì)胞馬上從血液游走到多個(gè)器官內(nèi), ,包括腎臟、包括腎臟、 心臟和腸道心臟和腸道 。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 9 n 傳統(tǒng)起始劑量確定方法：傳統(tǒng)起始劑量確定方法： 1.1.改良的改良的BlackwellBlackwell方法計(jì)算方法計(jì)算: :2 2種動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)種

11、動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)LD50LD50的的 1/6001/600，2 2種動(dòng)物亞急性毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的種動(dòng)物亞急性毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/601/60。 以上述以上述4 4 種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量種劑量中的最小劑量作為人用初試劑量( (按按kgkg體重體重 折算折算) ) 。 2.2.Dollery Dollery 法法: :采用最敏感動(dòng)物最小有效量的采用最敏感動(dòng)物最小有效量的1%1%2%2%或同類藥物臨或同類藥物臨 床治療劑量的床治療劑量的1/101/10。 3.3.改良的改良的FibonacciFibonacci法法: :一般用于可接受一定毒性藥物的臨床試驗(yàn)一般用于可接受一

12、定毒性藥物的臨床試驗(yàn) （如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性（如抗腫瘤藥物）以小鼠急性毒性LD50 LD50 的的1/100 ,1/100 ,或大動(dòng)物最低或大動(dòng)物最低 毒性劑量的毒性劑量的1/401/401/301/30。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 10 n 根據(jù)根據(jù)NOAELNOAEL計(jì)算人體起始劑量：計(jì)算人體起始劑量： 1.1. 根據(jù)臨床前毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定根據(jù)臨床前毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定NOAELNOAEL； 2.2. 選擇最佳動(dòng)物種屬的選擇最佳動(dòng)物種屬的NOAELNO

13、AEL； 3.3. 將將NOAELNOAEL換算成人等效劑量換算成人等效劑量(HED)(HED)； 4.4. 利用安全系數(shù)計(jì)算最大推薦起始劑量利用安全系數(shù)計(jì)算最大推薦起始劑量(MRSD)(MRSD)： MRSD=HED/SF, SFMRSD=HED/SF, SF一般取值為一般取值為1010，但可根據(jù)不同的情，但可根據(jù)不同的情 況增加或降低。況增加或降低。 5.5. 綜合考慮藥理學(xué)作用，修訂綜合考慮藥理學(xué)作用，修訂MRSDMRSD。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 11

14、n 高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人體起始劑量的計(jì)算：高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的人體起始劑量的計(jì)算： 1.1. 確定確定MABELMABEL（Minimal Anticipated Biological Minimal Anticipated Biological Level Level ）；）； 2.2. 選擇更加保險(xiǎn)的安全因子；選擇更加保險(xiǎn)的安全因子； 3.3. 與與NOAELNOAEL法確定的法確定的MRSDMRSD進(jìn)行比較；進(jìn)行比較； 4.4. 選擇最低的劑量水平。選擇最低的劑量水平。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of P

15、harmaceutics 12 n 抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計(jì)算：抗腫瘤藥物的人體起始劑量的計(jì)算： 1.1. 綜合考慮非臨床藥效、毒理、和藥動(dòng)學(xué)綜合考慮非臨床藥效、毒理、和藥動(dòng)學(xué)/ /毒動(dòng)學(xué)的研毒動(dòng)學(xué)的研 究結(jié)果；究結(jié)果； 2.2. 保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量；保證給藥劑量大于有效劑量，低于中毒劑量； 3.3. 盡量不要使過(guò)多的受試者長(zhǎng)時(shí)間暴露于無(wú)效劑量。盡量不要使過(guò)多的受試者長(zhǎng)時(shí)間暴露于無(wú)效劑量。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 13 劑量遞增方案劑量遞

16、增方案 n FibonacciFibonacci法法 1.1. 基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒 性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素；性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素； 2.2. 遞增方案：遞增方案：1n1n、2n2n、3.3n3.3n、5n5n、7n ,7n ,此后以此后以33%33%遞增；遞增； 3.3. 最大劑量的估計(jì)：最大劑量的估計(jì)：(1) (1) 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中毒劑量的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中毒劑量的 的的l/10l/10。(2) (2) 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5

17、1/5 l/2l/2。 4.4. 注意點(diǎn)：（注意點(diǎn)：（1 1）從小劑量組到大劑量組逐步進(jìn)行）從小劑量組到大劑量組逐步進(jìn)行 （2 2） 每位受試者只用一種劑量每位受試者只用一種劑量 。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 14 MTDMTD確定確定 n 傳統(tǒng)傳統(tǒng)3+33+3法：法： 將選定劑量組中的最低劑量將選定劑量組中的最低劑量d di i作為試驗(yàn)起始劑量作為試驗(yàn)起始劑量, ,每次安排每次安排 3 3個(gè)病人進(jìn)入試驗(yàn)個(gè)病人進(jìn)入試驗(yàn), ,并按下面方式進(jìn)行劑量的增加并按下面方式進(jìn)

18、行劑量的增加: : (1) (1) 評(píng)估劑量評(píng)估劑量d di i下的下的3 3 個(gè)病人個(gè)病人 a)a)如果沒(méi)有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象如果沒(méi)有出現(xiàn)中毒現(xiàn)象, ,則增加到下一個(gè)劑量則增加到下一個(gè)劑量d di+1i+1 。 b)b)如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象如果出現(xiàn)中毒現(xiàn)象, ,但中毒人數(shù)但中毒人數(shù)1 1人人, ,則執(zhí)行第則執(zhí)行第2 2步步; ;否則否則, , 停止試驗(yàn)且推薦停止試驗(yàn)且推薦d di-1i-1為為MTD.MTD. (2) (2) 在劑量在劑量d di i下重新評(píng)估另外下重新評(píng)估另外3 3個(gè)病人個(gè)病人 如果總中毒人數(shù)如果總中毒人數(shù)2 2人人, ,則增加到下一個(gè)劑量則增加到下一個(gè)劑量d di+1i+1; ;否

19、則否則, ,停止試停止試 驗(yàn)且推薦驗(yàn)且推薦d di-1i-1為為MTD. MTD. Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 15 多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) n考慮接近考慮接近MTDMTD劑量；劑量； n考慮預(yù)計(jì)的考慮預(yù)計(jì)的IIII期臨床最大給藥劑量；期臨床最大給藥劑量； n考慮藥動(dòng)學(xué)的線性范圍?？紤]藥動(dòng)學(xué)的線性范圍。 Parameters Nifeiweiluo Dose 200 mg400 mg800 mg Cmax/gL-174.4455.05213.2

20、6115.40901.98542.23 t1/2/h3.851.625.993.417.362.62 AUC0-t/ghL-1286.53235.31893.28618.684329.302979.24 MRT0-/h4.491.326.312.796.961.61 Ke/h-10.2160.0980.1690.1250.1040.03 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 16 200mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線 Copyright CZN T

21、he School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 17 400mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 18 單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) n設(shè)計(jì)劑量范圍包含預(yù)計(jì)的設(shè)計(jì)劑量范圍包含預(yù)計(jì)的IIII期臨床試驗(yàn)劑量范圍，期臨床試驗(yàn)劑量范圍， 最大劑量接近最大劑量接近MTDMTD； n以以1 1、2 2、3 3或者或者1 1、2 2、4 4遞增

22、劑量，最少遞增劑量，最少3 3個(gè)劑量組，個(gè)劑量組， 但不限于但不限于3 3個(gè)劑量組；個(gè)劑量組； n參考耐受性試驗(yàn)中的藥動(dòng)學(xué)預(yù)試結(jié)果；參考耐受性試驗(yàn)中的藥動(dòng)學(xué)預(yù)試結(jié)果； n考慮劑量范圍內(nèi)線性動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。考慮劑量范圍內(nèi)線性動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 19 多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) n考慮與預(yù)計(jì)的考慮與預(yù)計(jì)的IIII期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相適應(yīng)；期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相適應(yīng)； n至少至少1 1個(gè)但不限于個(gè)但不限于1 1個(gè)劑量組；個(gè)劑量組； n

23、考慮非線性動(dòng)力學(xué)時(shí)的特殊情況；考慮非線性動(dòng)力學(xué)時(shí)的特殊情況； n考慮導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能與單次給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異的考慮導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能與單次給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異的 因素。因素。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 20 食物影響試驗(yàn)及其他食物影響試驗(yàn)及其他 n考慮與預(yù)計(jì)的考慮與預(yù)計(jì)的IIII期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相適應(yīng)；期臨床試驗(yàn)劑量及給藥方法相適應(yīng)； n考慮藥物的考慮藥物的BCSBCS； n考慮對(duì)考慮對(duì)IIII期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)的建議。期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)的建議。 n考慮試驗(yàn)餐

24、與標(biāo)準(zhǔn)餐；考慮試驗(yàn)餐與標(biāo)準(zhǔn)餐； Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 21 餐名餐名 配方配方1配方配方2配方配方3 早早 餐餐 雞蛋1個(gè) 肉絲面100g（干） 小白菜100g 雞蛋1個(gè) 肉絲粉100g（干） 大白菜100g 雞蛋1個(gè) 肉絲面100g（干） 菠菜100g 午午 餐餐 烤雞翅100g 青椒炒肉100g 家常豆腐100g 炒包菜100g 米飯100g（干） 紅燒魚(yú)塊100g 花菜炒肉100g 芹菜香干100g 炒小白菜100g 米飯100g（干） 燒雞腿100g

25、雪里紅炒肉100g 雞蛋西紅柿100 炒大白菜100g 米飯100g（干） 晚晚 餐餐 紅燒牛肉100g 花菜炒肉100g 醋熘土豆絲100g 清炒小白菜100g 米飯100g（干） 紅燒雞塊100g 芹菜炒肉100g 炒大白菜100g 炒四季豆100g 米飯100g（干） 紅燒魚(yú)塊100g 青椒炒肉100g 紅燒豆腐100g 醋熘藕片100g 米飯100g（干） 試驗(yàn)餐配方：雞蛋試驗(yàn)餐配方：雞蛋2個(gè)，牛奶個(gè)，牛奶250ml，面包，面包100g， 標(biāo)準(zhǔn)餐配方表：標(biāo)準(zhǔn)餐配方表： Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Departme

26、nt of Pharmaceutics 22 I I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)舉例期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)舉例 n尼非韋羅尼非韋羅I I期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)； n左奧硝唑片左奧硝唑片I I期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)； n注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I I期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)； n左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I I期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)； n鹽酸氨基乙酰丙酸搽劑光動(dòng)力療法鹽酸氨基乙酰丙酸搽劑光動(dòng)力療法期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)； n尿酸氧化酶尿酸氧化酶I I期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)； nOSI-930 IOSI-930 I期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。 Copyright

27、CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 23 尼非韋羅尼非韋羅I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n單次給藥耐受性試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn) ( (起始劑量、遞增方起始劑量、遞增方 案、案、MTD)MTD)：800mg800mg未未 出現(xiàn)出現(xiàn)DLTDLT。 n藥動(dòng)學(xué)預(yù)試驗(yàn)：藥動(dòng)學(xué)預(yù)試驗(yàn)：800 800 mgmg組在給藥前和后組在給藥前和后 0.5,1,2,3,4h0.5,1,2,3,4h抽取靜抽取靜 脈血脈血3mL3mL。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical

28、Science Department of Pharmaceutics 24 n單次藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)、食物影響試驗(yàn)：?jiǎn)未嗡巹?dòng)學(xué)試驗(yàn)、食物影響試驗(yàn)： Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 25 n多次給藥耐受性及藥動(dòng)多次給藥耐受性及藥動(dòng) 學(xué)試驗(yàn)：學(xué)試驗(yàn)： 1.1.DLTDLT為：心臟毒性（心電圖為：心臟毒性（心電圖 異常改變）、肝臟毒性異常改變）、肝臟毒性 （ALTALT、ASTAST升高）、高甘油升高）、高甘油 三酯血癥（血甘油三酯升三酯血癥（血甘油三酯升 高）。高）。 2.2.4

29、00mg400mg組，組，5 5人人6 6次心電圖異次心電圖異 常，為常，為DLTDLT，且藥物累積超，且藥物累積超 過(guò)過(guò)800mg800mg單次給藥。結(jié)束試單次給藥。結(jié)束試 驗(yàn)。驗(yàn)。 400mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線 200mg 單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線單次給藥與多次給藥藥時(shí)曲線 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 26 左奧硝唑片左奧硝唑片I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n單次給藥耐受性試驗(yàn)：?jiǎn)未谓o藥耐受性試驗(yàn)： 組號(hào)組號(hào)12345 遞增比

30、例遞增比例起始量100%100%50%33% 每人單次劑量（每人單次劑量（mg）250500100015002000 受試者數(shù)受試者數(shù)68886 奧硝唑的臨床用量單次口服可達(dá)奧硝唑的臨床用量單次口服可達(dá)1.5 g，靜滴每次可達(dá)，靜滴每次可達(dá)0.5-1.0 g ，每，每12小時(shí)小時(shí)1次，治療嚴(yán)重阿米巴痢疾和阿米巴朧腫：成人口服，每次，治療嚴(yán)重阿米巴痢疾和阿米巴朧腫：成人口服，每 日日1 g，連用，連用560日不等，由此可知，奧硝唑的安全性較好。臨床日不等，由此可知，奧硝唑的安全性較好。臨床 前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選擇前的研究表明，左旋體和外消旋體毒性接近，綜合考慮，選

31、擇2000 mg作為最大劑量。作為最大劑量。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 27 n多次給藥耐受性：多次給藥耐受性：1500mg1500mg，QD,7dQD,7d。 n單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：?jiǎn)未谓o藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)： n多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)： 500mg Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 28 n食物影響試驗(yàn)：食物影響試驗(yàn)： Copyr

32、ight CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 29 注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n單次給藥耐受性試驗(yàn)單次給藥耐受性試驗(yàn) n多次給藥耐受性試驗(yàn)多次給藥耐受性試驗(yàn) 組號(hào)組號(hào)1234多次多次 遞增比例遞增比例起始量100%100%33% 每人單次劑量（每人單次劑量（g）12343 受試者數(shù)受試者數(shù)8+28+28+28+28+2 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department

33、 of Pharmaceutics 30 n藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn) 單次給藥單次給藥CTX多次給藥多次給藥CTX Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 31 單次給藥單次給藥TAZ多次給藥多次給藥TAZ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 32 n食物影響試驗(yàn)（未設(shè)計(jì)）食物影響試驗(yàn)（未設(shè)計(jì)） n藥物相互作用試驗(yàn)藥物相互作用試驗(yàn) Copyright CZN T

34、he School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 33 左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n從臨床批件解析研究目的從臨床批件解析研究目的 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 34 n 如何保證安全有效性如何保證安全有效性 1.1. 全身安全性：給藥劑量遠(yuǎn)低于口服給藥劑量。全身安全性：給藥劑量遠(yuǎn)低于口服給藥劑量。 2.2. 局部刺激性：需要重點(diǎn)考

35、察。局部刺激性：需要重點(diǎn)考察。 3.3. 局部無(wú)關(guān)藥理作用：激素的升眼壓作用。局部無(wú)關(guān)藥理作用：激素的升眼壓作用。 4.4. 全身藥理作用：眼部吸收可否達(dá)到足夠的全身藥全身藥理作用：眼部吸收可否達(dá)到足夠的全身藥 理作用濃度。理作用濃度。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 35 n 耐受性試驗(yàn)：?jiǎn)窝劢o藥。給藥方法為每耐受性試驗(yàn)：?jiǎn)窝劢o藥。給藥方法為每3 3小時(shí)小時(shí)1 1次，次， 每次每次1 1滴，單眼給藥，另一側(cè)給予安慰劑，上午滴，單眼給藥，另一側(cè)給予安慰劑，上午8 8：

36、0000開(kāi)始給藥，共給藥開(kāi)始給藥，共給藥5 5次。連續(xù)給藥次。連續(xù)給藥7 7天。記錄眼天。記錄眼 部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一次給藥后利部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一次給藥后利 用非接觸性眼壓計(jì)測(cè)定眼壓。用非接觸性眼壓計(jì)測(cè)定眼壓。 1.1. 為什么沒(méi)有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？為什么沒(méi)有劑量遞增（劑量或者給藥次數(shù)遞增）？ 2.2. 為什么不設(shè)計(jì)單次給藥耐受性？為什么不設(shè)計(jì)單次給藥耐受性？ 3.3. 為什么連續(xù)給藥為什么連續(xù)給藥7 7天？天？ 4.4. 為什么要測(cè)眼壓為什么要測(cè)眼壓？ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Scienc

37、e Department of Pharmaceutics 36 n 藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：給藥方法為每藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：給藥方法為每3 3小時(shí)小時(shí)1 1次，每次次，每次1 1滴，滴， 雙眼給藥，上午雙眼給藥，上午8 8：0000開(kāi)始給藥，共給藥開(kāi)始給藥，共給藥5 5次。連次。連 續(xù)給藥續(xù)給藥7 7天。第天。第7 7天每次給藥前采集血樣天每次給藥前采集血樣6ml6ml，最后，最后 1 1次給藥后次給藥后0.5h0.5h、1.0h1.0h、1.5h1.5h、2.0h2.0h、3h3h采集血樣采集血樣 6ml6ml。記錄眼部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一。記錄眼部刺激反應(yīng)及生命體征，每天最后一 次給藥后利用非接觸

38、性眼壓計(jì)測(cè)定眼壓。次給藥后利用非接觸性眼壓計(jì)測(cè)定眼壓。 1.1. 為什么藥動(dòng)學(xué)設(shè)計(jì)與其他藥物不同？為什么藥動(dòng)學(xué)設(shè)計(jì)與其他藥物不同？ 2.2. 為什么要雙眼給藥？為什么要雙眼給藥？ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 37 ALA-PDT期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n 治療痤瘡基本原理：治療痤瘡基本原理： 1.1. 病因：皮脂腺功能亢進(jìn)；毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度，病因：皮脂腺功能亢進(jìn)；毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度， 毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌排泄不暢淤積在毛囊口，毛囊口變小或堵塞，皮脂分泌

39、排泄不暢淤積在毛囊口， 形成粉刺；微生物的異常生長(zhǎng)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致紅形成粉刺；微生物的異常生長(zhǎng)引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致紅 腫化膿等現(xiàn)象。腫化膿等現(xiàn)象。 2.2. 藥理作用：藥理作用： ALA-PDTALA-PDT同時(shí)具有有效的抑制皮脂腺的分同時(shí)具有有效的抑制皮脂腺的分 泌、抑制毛囊口上皮細(xì)胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡泌、抑制毛囊口上皮細(xì)胞的角質(zhì)化、殺死毛囊內(nèi)痤瘡 病原微生物等三個(gè)方面的作用。病原微生物等三個(gè)方面的作用。 3.3. 機(jī)制：機(jī)制：ALAALA進(jìn)入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策M(jìn)入毛囊，轉(zhuǎn)變?yōu)樵策鳬XIX，在與皮脂，在與皮脂 有親和力聚集，在合適的光照下，產(chǎn)生新生態(tài)氧。有親和力聚集，在合適的光照下，

40、產(chǎn)生新生態(tài)氧。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 38 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 39 ALA-PDT期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n批件解析：批件解析： Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 40 n 擬解決問(wèn)題：擬解決問(wèn)題： 1

41、.1. 給藥劑量安全性問(wèn)題：產(chǎn)生毒性原因。給藥劑量安全性問(wèn)題：產(chǎn)生毒性原因。 2.2. 光照波長(zhǎng)（不同波長(zhǎng)光，穿透力不同）？光照波長(zhǎng)（不同波長(zhǎng)光，穿透力不同）？ 3.3. 如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時(shí)間、避光時(shí)間）？如何搽藥（搽藥濃度、搽藥時(shí)間、避光時(shí)間）？ 4.4. 治療時(shí)光劑量問(wèn)題（什么強(qiáng)度的光強(qiáng)度刺激性小，但治療時(shí)光劑量問(wèn)題（什么強(qiáng)度的光強(qiáng)度刺激性小，但 是療效好）？是療效好）？ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 41 n 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 1.1. 光敏劑在病灶

42、部位的聚集、最佳起始光照時(shí)間及搽劑光敏劑在病灶部位的聚集、最佳起始光照時(shí)間及搽劑 濃度的考察濃度的考察: (5%: (5%、10%10%、20%20%，給藥后不同時(shí)間，給藥后不同時(shí)間， 41741710 nm 10 nm 照射下采集用藥部位的熒光圖像照射下采集用藥部位的熒光圖像 ) )。 2.2. 用藥后避光時(shí)間的考察：給藥后，病灶部位及血液中用藥后避光時(shí)間的考察：給藥后，病灶部位及血液中 原卟啉濃度回到正常水平時(shí)間。原卟啉濃度回到正常水平時(shí)間。 3.3. ALA-PDTALA-PDT治療的安全性、耐受性評(píng)價(jià)及初步療效評(píng)價(jià)：治療的安全性、耐受性評(píng)價(jià)及初步療效評(píng)價(jià)： 照射總劑量分別為照射總劑量分

43、別為20 J/cm220 J/cm2（8 8例）、例）、40 J/cm240 J/cm2（8 8 例）、例）、60 J/cm260 J/cm2（8 8例）、例）、80 J/cm280 J/cm2（8 8例），每例），每2 2周照周照 射射1 1次，共次，共4 4次。次。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 42 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 43

44、Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 44 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 45 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 46 尿酸氧化酶尿酸氧化酶I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) n批件解析：批件解析： Copyright CZN The

45、School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 47 n受試者入選問(wèn)題（人群：為什么受試者入選問(wèn)題（人群：為什么I I期沒(méi)有選擇化療后高期沒(méi)有選擇化療后高 尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）；尿酸血癥患者？排除高敏體質(zhì)）； n藥效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)（酶活性、血尿酸濃度、尿尿酸濃度）；藥效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)（酶活性、血尿酸濃度、尿尿酸濃度）； n抗體產(chǎn)生；抗體產(chǎn)生； n注意事項(xiàng)（過(guò)敏問(wèn)題）。注意事項(xiàng)（過(guò)敏問(wèn)題）。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pha

46、rmaceutics 48 n 單次給藥耐受性：?jiǎn)未谓o藥耐受性： 1.1. 健康自愿者；健康自愿者； 2.2. 起始劑量及遞增方案：起始劑量及遞增方案：0.05mg/kg0.05mg/kg（1/61/6治療劑量）、治療劑量）、 0.1mg/kg0.1mg/kg、0.2mg/kg0.2mg/kg、0.3mg/kg0.3mg/kg及及0.4mg/kg0.4mg/kg； 3.3. MTDMTD確定：傳統(tǒng)確定：傳統(tǒng)3+33+3，國(guó)外相同產(chǎn)品臨床給藥劑量的，國(guó)外相同產(chǎn)品臨床給藥劑量的2 2 倍預(yù)設(shè)為倍預(yù)設(shè)為MTDMTD。 n 多次給藥耐受性多次給藥耐受性：沒(méi)有設(shè)計(jì)。：沒(méi)有設(shè)計(jì)。 Copyright CZ

47、N The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 49 n 單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)：?jiǎn)未谓o藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)： 1.1. 藥動(dòng)學(xué)：?jiǎn)未谓o藥前以及給藥后藥動(dòng)學(xué)：?jiǎn)未谓o藥前以及給藥后1 1、2 2、4 4、6 6、8 8、1414、 1616、2424小時(shí)，第小時(shí)，第2 2、3 3天每天早上天每天早上8 8時(shí)及晚上時(shí)及晚上2020時(shí)采集時(shí)采集 血樣血樣5mL5mL，用于測(cè)定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性；，用于測(cè)定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性； 2.2. 抗體產(chǎn)生及消失：第抗體產(chǎn)生及消失：第7 7、1414天早上采集血樣天早上采集血樣

48、5ml5ml，用于，用于 測(cè)定抗尿酸氧化酶抗體。測(cè)定抗尿酸氧化酶抗體。 n 多次給藥藥動(dòng)學(xué)：沒(méi)有設(shè)計(jì)。多次給藥藥動(dòng)學(xué)：沒(méi)有設(shè)計(jì)。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 50 n 患者單次給藥耐受性試驗(yàn)及初步療效評(píng)價(jià)患者單次給藥耐受性試驗(yàn)及初步療效評(píng)價(jià) ： 1.1. 受試者：受試者：6 6例腫瘤化療后高尿酸患者參與試驗(yàn)。例腫瘤化療后高尿酸患者參與試驗(yàn)。 2.2. 劑量設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì): :給藥劑量為健康自愿者試驗(yàn)中無(wú)給藥劑量為健康自愿者試驗(yàn)中無(wú)DLTDLT最高劑最高劑 量。量。 3

49、.3. 藥動(dòng)學(xué)：靜脈注射給藥前以及給藥后藥動(dòng)學(xué)：靜脈注射給藥前以及給藥后1 1、2 2、4 4、6 6、8 8、 1414、1616、2424小時(shí)，第小時(shí)，第2 2、3 3天每天早上天每天早上8 8時(shí)及晚上時(shí)及晚上2020時(shí)采時(shí)采 集血樣集血樣5mL5mL，用于測(cè)定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性。，用于測(cè)定血漿尿酸及尿酸氧化酶活性。 4.4. 抗體產(chǎn)生及消失：第抗體產(chǎn)生及消失：第7 7、1414天早上采集血樣天早上采集血樣5ml5ml，用于，用于 測(cè)定抗尿酸氧化酶抗體。測(cè)定抗尿酸氧化酶抗體。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Dep

50、artment of Pharmaceutics 51 I I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主要內(nèi)容 n劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨劑量爬坡，尋找單次給藥最大耐受劑量或者適合臨 床給藥的安全劑量范圍；床給藥的安全劑量范圍； n接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性；接近最大耐受劑量的多次給藥耐受性； n安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)；安全劑量范圍內(nèi)的單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)； n接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)；接近臨床給藥劑量的多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)； n接近臨床給藥劑量的食物影響試驗(yàn)。接近臨床給藥劑量的食物影響試驗(yàn)。 Copyright CZN The School

51、of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 52 劑量遞增方案劑量遞增方案 n FibonacciFibonacci法法 1.1. 基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒基本原則：綜合考慮起始劑量與藥理學(xué)活性劑量和毒 性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素；性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素； 2.2. 遞增方案：遞增方案：1n1n、2n2n、3.3n3.3n、5n5n、7n ,7n ,此后以此后以33%33%遞增；遞增； 3.3. 最大劑量的估計(jì)：最大劑量的估計(jì)：(1) (1) 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中毒劑量的

52、動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中毒劑量的 的的l/10l/10。(2) (2) 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/51/5 l/2l/2。 4.4. 注意點(diǎn)：（注意點(diǎn)：（1 1）從小劑量組到大劑量組逐步進(jìn)行）從小劑量組到大劑量組逐步進(jìn)行 （2 2） 每位受試者只用一種劑量每位受試者只用一種劑量 。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 53 多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)多次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì) n考慮接近考慮接近MTDMTD劑量；劑量； n考慮預(yù)計(jì)的考慮預(yù)計(jì)的IIII

53、期臨床最大給藥劑量；期臨床最大給藥劑量； n考慮藥動(dòng)學(xué)的線性范圍?？紤]藥動(dòng)學(xué)的線性范圍。 Parameters Nifeiweiluo Dose 200 mg400 mg800 mg Cmax/gL-174.4455.05213.26115.40901.98542.23 t1/2/h3.851.625.993.417.362.62 AUC0-t/ghL-1286.53235.31893.28618.684329.302979.24 MRT0-/h4.491.326.312.796.961.61 Ke/h-10.2160.0980.1690.1250.1040.03 Copyright CZN The