流行病學(xué)臨床試驗(yàn)

1、1 臨臨 床床 試試 驗(yàn)驗(yàn) Clinical TrialClinical Trial 深圳大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室 第一節(jié)第一節(jié) 臨床試驗(yàn)的概述臨床試驗(yàn)的概述 臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性臨床試驗(yàn)發(fā)展史及必要性 臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的定義（定義（* *） 臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的基本特征基本特征 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（基本原則（* *） 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類分類 臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的主要用途主要用途 臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的分期分期 臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史 實(shí)驗(yàn)室：動物研究實(shí)驗(yàn)室：動物研究 早期流行病研究方法：觀察性早期流行病研究方法：觀察性 走出實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn)走出

2、實(shí)驗(yàn)室：人群實(shí)驗(yàn) 理論和方法的成熟理論和方法的成熟 臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史臨床試驗(yàn)發(fā)展簡史 17471747年年5 5月月2020日，在公海海域一條名為日，在公海海域一條名為 SalisburySalisbury船上，船上， Lind Lind 把把1212患敗血病船員分患敗血病船員分 為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和為六組，采取六種方法觀察療效。發(fā)現(xiàn)檸檬和 橙子對敗血病有治療作用。橙子對敗血病有治療作用。 臨床試驗(yàn)設(shè)置對照第一人。臨床試驗(yàn)設(shè)置對照第一人。“臨床試驗(yàn)之父臨床試驗(yàn)之父” 20052005年年 5 5月月2020日日 成為第一個國家臨床試驗(yàn)日成為第一個國家臨床試驗(yàn)日 4 歷史的教

3、訓(xùn)歷史的教訓(xùn)11肺結(jié)核的治療肺結(jié)核的治療 例一：例一： 30-4030-40年代年代 金的化合物金的化合物被認(rèn)為是特被認(rèn)為是特 效藥效藥 魚肝油魚肝油 鈣鈣 異地（高原或海濱）療養(yǎng)異地（高原或海濱）療養(yǎng) 氣胸氣腹氣胸氣腹 肺切除肺切除 40-5040-50年代年代 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，否隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，否 定了上述療法定了上述療法 證明鏈霉素、對氨柳酸和證明鏈霉素、對氨柳酸和 異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合 使用其中兩種比單用一種使用其中兩種比單用一種 更好更好 5 19481948年，美國醫(yī)學(xué)總會進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)?zāi)?，美國醫(yī)學(xué)總會進(jìn)行鏈霉素治療肺結(jié)核試驗(yàn)- -公認(rèn)的第一個

4、隨機(jī)對照試驗(yàn)公認(rèn)的第一個隨機(jī)對照試驗(yàn) 歷史的教訓(xùn)歷史的教訓(xùn)22反應(yīng)停與短肢畸形反應(yīng)停與短肢畸形 20 20 世紀(jì)世紀(jì) 50-6050-60 年代，沙利度胺，年代，沙利度胺， 用于治療早期妊用于治療早期妊 娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰娠反應(yīng)，導(dǎo)致嬰 兒出生缺陷，即兒出生缺陷，即 海豹狀斷肢畸形，海豹狀斷肢畸形， 涉及涉及2020多個國家，多個國家， 上萬名胎兒。上萬名胎兒。 6 德德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德國制藥商格蘭泰公司首席執(zhí)行官哈拉爾德斯托克斯托克2012,82012,8月月3131日發(fā)表講話，日發(fā)表講話，5050年年 來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天畸形道歉來首次就藥品撒利多胺致新生兒先天

5、畸形道歉 吸取的教訓(xùn)吸取的教訓(xùn) ？ 7 動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能直接作用人體，所有 新藥或新的措施必須在人體測試才能人群新藥或新的措施必須在人體測試才能人群 中大規(guī)模應(yīng)用中大規(guī)模應(yīng)用 科學(xué)設(shè)計(jì)科學(xué)設(shè)計(jì) 嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)方法 去評去評 價(jià)臨床試驗(yàn)價(jià)臨床試驗(yàn) 臨床上，對新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評臨床上，對新藥或新治療措施缺乏科學(xué)評 價(jià)，對安全性認(rèn)識不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。價(jià)，對安全性認(rèn)識不足，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。 6/5/20028 吸取的教訓(xùn)吸取的教訓(xùn) 施加藥物或治療因素施加藥物或治療因素 病人病人 隨機(jī)分組隨機(jī)分組 Clinical trial 療效

6、或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng) 療效或不良反應(yīng)療效或不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組 對照組對照組 比較實(shí)驗(yàn)組比較實(shí)驗(yàn)組 與對照組的與對照組的 效應(yīng)的差異效應(yīng)的差異 一、臨床試驗(yàn)一、臨床試驗(yàn)的概念的概念 10 一、臨床試驗(yàn)的概念一、臨床試驗(yàn)的概念 將研究對象隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為試將研究對象隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為試 驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組 給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對照組，給予傳統(tǒng)的治療方法或給予安慰劑作為對照組， 然后隨訪觀察一定時間，觀察兩組的治療效果然后隨訪觀察一定時間，觀察兩組的治療效果 及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標(biāo)（治愈率、好轉(zhuǎn)

7、率、及轉(zhuǎn)歸，比較兩組的指標(biāo)（治愈率、好轉(zhuǎn)率、 病死率等等），從而評價(jià)臨床治療措施的效果。病死率等等），從而評價(jià)臨床治療措施的效果。 11 12 Population Concept of A Trial Source: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiolog y: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiolog y. Oxford University Press 13 Natural History of Disease and Trials So

8、urce: Raj S. Bhopal, Concepts of epidemiology: An introduction to the ideas, theories, principles and methods of epidemiology. Oxford University Press 二、臨床試驗(yàn)的基本特征二、臨床試驗(yàn)的基本特征 實(shí)驗(yàn)性研究實(shí)驗(yàn)性研究 前瞻性研究前瞻性研究 （prospectiveprospective） 試驗(yàn)對象具有個體差異試驗(yàn)對象具有個體差異 必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問題必須考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的問題 14 倫理學(xué)案例倫理學(xué)案例 黃金大米中的黃金大米中的-胡蘿卜素與油

9、膠囊中的胡蘿卜素與油膠囊中的- 胡蘿卜素對兒童補(bǔ)充維生素胡蘿卜素對兒童補(bǔ)充維生素A A同樣有效同樣有效的論的論 文，稱美國塔夫茨大學(xué)一科研機(jī)構(gòu)于文，稱美國塔夫茨大學(xué)一科研機(jī)構(gòu)于20082008年在年在 湖南省一所小學(xué)進(jìn)行過轉(zhuǎn)基因大米湖南省一所小學(xué)進(jìn)行過轉(zhuǎn)基因大米( (黃金大米黃金大米) ) 的人體試驗(yàn)的人體試驗(yàn) 。 先在試驗(yàn)開始時，即在與學(xué)生家長簽署知情同先在試驗(yàn)開始時，即在與學(xué)生家長簽署知情同 意書時，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了意書時，未發(fā)放完整的知情同意書，僅發(fā)放了 知情同意書的最后一頁，學(xué)生家長或監(jiān)護(hù)人在知情同意書的最后一頁，學(xué)生家長或監(jiān)護(hù)人在 該頁上簽了字，而該頁上沒有提及該頁上

10、簽了字，而該頁上沒有提及“黃金大黃金大 米米”，更未告知食用的是，更未告知食用的是“轉(zhuǎn)基因水稻轉(zhuǎn)基因水稻” ” 。 15 1616 臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題 l 在藥品臨床試驗(yàn)的過程中，必須對在藥品臨床試驗(yàn)的過程中，必須對受試者的個人權(quán)受試者的個人權(quán) 益益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性 l 我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：我國國家食品藥品監(jiān)督管理局明確提出：“所有以所有以 人為對象的研究必須符合人為對象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基世界醫(yī)學(xué)大學(xué)赫爾辛基 宣言宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程，即公正、尊重

11、人格、力求使受試者最大程 度受益和盡可能避免傷害度受益和盡可能避免傷害 l 臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會審議同臨床試驗(yàn)開始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會審議同 意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施意并簽署批準(zhǔn)意見后方能實(shí)施 17 l 在試驗(yàn)進(jìn)行期間，在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫 理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行，試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重理委員會批準(zhǔn)后方能執(zhí)行，試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重 不良事件，均應(yīng)向倫理委員會不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報(bào)告。報(bào)告。 l 為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，事先必須對患為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，事先必須對患 者說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并征得患者的

12、者說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，并征得患者的 同意。在同意。在向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲向患者充分、詳細(xì)解釋試驗(yàn)的情況后獲 得患者簽署的知情同意得患者簽署的知情同意書。書。 臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理問題 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則 臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下臨床試驗(yàn)應(yīng)遵循以下四項(xiàng)基本原則：四項(xiàng)基本原則： 隨機(jī)，隨機(jī)，RandomRandom 對照，對照，ControlControl 重復(fù)，重復(fù)，RepeatRepeat 盲法，盲法，BlindnessBlindness 其它原則：其它原則： 多中心多中心(multicentre)(multicentre)

13、：多名研究者在不同研究機(jī)構(gòu)按同多名研究者在不同研究機(jī)構(gòu)按同 一方案，一方案， 同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單同步進(jìn)行臨床試驗(yàn)。多期內(nèi)收集較多受試者，避免單 一機(jī)構(gòu)的局限性，更加有效的評價(jià)方法。一機(jī)構(gòu)的局限性，更加有效的評價(jià)方法。 18 三、三、臨臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -隨機(jī)隨機(jī)(Random(Random） 目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可目的：提高各組間的均衡性，使研究結(jié)果具有良好組間可 比性。每個研究對象有比性。每個研究對象有相同概率相同概率被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。被分到試驗(yàn)組和或?qū)φ战M。 觀察流行病研究（病例對照，隊(duì)列研究）中，能

14、做到隨機(jī)觀察流行病研究（病例對照，隊(duì)列研究）中，能做到隨機(jī) 碼？碼？ 相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是相比觀察性流行病研究方法，隨機(jī)分組獲得組間可比性是 完美的完美的 19 20 1 1）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時，如果不）疾病自然史：有的疾病自然恢復(fù)時，如果不 設(shè)立不用治療的對照組，則易認(rèn)為是某種治療的設(shè)立不用治療的對照組，則易認(rèn)為是某種治療的 結(jié)果結(jié)果 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -對照對照 影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？ 2 2）霍桑效應(yīng)（）霍桑效應(yīng)（Hawthorne effectHawthorne effect） 病人在接受

15、治療時，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改病人在接受治療時，因受到關(guān)照，產(chǎn)生某種心理變化，而改 變行為，往往夸大療效。變行為，往往夸大療效。 3 3）向均數(shù)回歸（）向均數(shù)回歸（Regression to the meanRegression to the mean） 生理波動生理波動, , 有些指標(biāo)在初試時在異常水平，在沒有治療或干有些指標(biāo)在初試時在異常水平，在沒有治療或干 預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。預(yù)的情況下，再次測試恢復(fù)到正常水平。 4 4）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。）安慰劑效應(yīng)：非特異性的作用。指某些疾病患指某些疾病患 者由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息，者

16、由于依賴藥物而表現(xiàn)出一種正向的心理效應(yīng)。心理、信息， 良心影響。良心影響。 21 影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？ 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -對照對照 目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和目的：排除非實(shí)驗(yàn)因素的干擾而產(chǎn)生的混雜和 偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過對照組可消偏倚，以便得出正確的結(jié)論。通過對照組可消 除被試因素以外的其它因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響；除被試因素以外的其它因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響； 可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異 影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？影響疾病轉(zhuǎn)歸的原因？ 22 疾病自然史疾病自然史 霍桑效應(yīng)（霍桑效應(yīng)（Hawthorne

17、 effectHawthorne effect） 向均數(shù)回歸向均數(shù)回歸 安慰劑效應(yīng)（安慰劑效應(yīng)（placebo effectplacebo effect） 對照組設(shè)立的必要性 治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響治療的特異作用、安慰作用、疾病自然史、回歸中位的作用，共同影響 疾病轉(zhuǎn)歸。疾病轉(zhuǎn)歸。 設(shè)立設(shè)立對照，對照，上述因素抵消，真實(shí)反映治療特異作用上述因素抵消，真實(shí)反映治療特異作用大小。大小。 疾病轉(zhuǎn)歸 對照組 治療組 三、三、臨臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -盲盲法法 目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真目的：排除信息偏倚，使研究結(jié)果更可靠、真

18、 實(shí)實(shí) 原因？原因？ 單盲單盲 雙盲雙盲 24 三、三、臨臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -重復(fù)重復(fù) 相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。相同條件下，可重復(fù)，使研究結(jié)論能外推。 25 期試驗(yàn)一般在一個中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在期試驗(yàn)一般在一個中心（醫(yī)院）進(jìn)行，在 其他各期為了試驗(yàn)具有代表性，同時也保證其他各期為了試驗(yàn)具有代表性，同時也保證 試驗(yàn)的進(jìn)度，一般在多個中心進(jìn)行，稱為多試驗(yàn)的進(jìn)度，一般在多個中心進(jìn)行，稱為多 中心臨床試驗(yàn)（中心臨床試驗(yàn)（multi-center clinical multi-center clinical trialstrials） 2626 三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

19、的基本原則三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則- -多醫(yī)學(xué)中心多醫(yī)學(xué)中心 四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型 平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 27 平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì) 隨機(jī)對照試驗(yàn) （randomized controlled trial, RCT） 試驗(yàn)藥物或措施試驗(yàn)藥物或措施 試驗(yàn)組試驗(yàn)組 療效療效 研究對象研究對象 隨機(jī)分組隨機(jī)分組 對照組對照組 療效療效 對照藥物或措施對照藥物或措施 四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型 交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì) 時間方向 組組1 組組2 組組1 組組2 洗脫期洗脫期 每個受試者 先后作為不同處理組的成員， 即接受治

20、療又作為對照。 順序隨機(jī)化。 控制個體差異，減少樣本含量 四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型 析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 2個研究因素，分析交互作用 交互作用 當(dāng)處理因素中的某個因素因質(zhì)或量發(fā)生 改變時，使其它因素的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的強(qiáng)度發(fā)生改變。 評價(jià)受試藥物有無交互作用，或探索兩種 藥物不同劑量的組合 四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型 例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的 療效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥（AB均用） 四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型四

21、、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型 五、臨床試驗(yàn)的主要用途五、臨床試驗(yàn)的主要用途 新藥臨床試驗(yàn)新藥臨床試驗(yàn) 不同藥物或治療方案的實(shí)際效果比較 診斷研究 病因?qū)W研究 預(yù)后研究 32 六、臨床試驗(yàn)的分期六、臨床試驗(yàn)的分期 Phase I clinical trialPhase I clinical trial Phase II clinical trailPhase II clinical trail Phase III clinical trialPhase III clinical trial Phase IV clinical trialPhase IV clinical trial 33 34 期臨

22、床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn) 解決解決藥物對人體的安全性問題藥物對人體的安全性問題而非研究藥物的療效而非研究藥物的療效 觀察人體對于觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制，為制 定給藥方案提供依據(jù)定給藥方案提供依據(jù) 通常在志愿者身上進(jìn)行，必要時可包括患者通常在志愿者身上進(jìn)行，必要時可包括患者 樣本量一般很小樣本量一般很小 35 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 療效初步評價(jià)階段，是療效初步評價(jià)階段，是小規(guī)模的藥物效果和安全小規(guī)模的藥物效果和安全 性的研究性的研究 目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作目的是初

23、步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作 用和安全性，也包括為用和安全性，也包括為期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和 給藥劑量方案的確定提供依據(jù)給藥劑量方案的確定提供依據(jù) 研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包研究設(shè)計(jì)根據(jù)具體研究目的采用多種形式，包 括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn) 36 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 治療作用確診階段治療作用確診階段 目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療 作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥 物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)

24、一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。是一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。是 最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究最全面的嚴(yán)格的新藥臨床科學(xué)研究 37 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 上市后監(jiān)測階段上市后監(jiān)測階段 新藥上市后由申請者自主進(jìn)行的研究新藥上市后由申請者自主進(jìn)行的研究 目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良 反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益和 風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等 38 The Diabetes Prevention Program A Randomized Clini

25、cal Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk The DPP Research Group 39 Age 25 years Plasma glucose（血糖（血糖) 2 hour glucose 140-199 mg/dl (7.8- 11.1 mmol/L) and Impaired Fasting glucose (IFG) 95-125 mg/dl (5.3- 24 kg/m2 All ethnic groups goal of up to 50% from high risk populations Elig

26、ibility Criteria 40 Study Interventions 41 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 Placebo (n=1082) Metformin (n=1073, p0.001 vs. Plac) Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Met , p0.001 vs. Plac ) Percent developing diabetes All participants All participants Years from randomization Cumulative incidence (%) Placebo (n=108

27、2) Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo) Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin , p0.001 vs. Placebo) 小結(jié) 臨床試驗(yàn)史及必要性 臨床試驗(yàn)的定義（*） 臨床試驗(yàn)的基本特征 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（*） 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類 臨床試驗(yàn)的主要用途 臨床試驗(yàn)的分期 思考題： 詳述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則 第二節(jié)第二節(jié) 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施 43 44 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 需要有較豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和臨床試驗(yàn)統(tǒng)需要有較豐富臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和臨床試驗(yàn)統(tǒng) 計(jì)學(xué)

28、家參加計(jì)學(xué)家參加 臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與 申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會審批后實(shí)施。申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會審批后實(shí)施。 試驗(yàn)開始后，方案的修改也需要報(bào)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)試驗(yàn)開始后，方案的修改也需要報(bào)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn) 45 l試驗(yàn)題目試驗(yàn)題目 l試驗(yàn)?zāi)康模囼?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā) 現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對人體的可 能危險(xiǎn)與受益及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能能危險(xiǎn)與受益及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能 l

29、申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場所，研究者的姓 名、資格和地址名、資格和地址 l試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平 l受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試 者的步驟，受試者分組的方法者的步驟，受試者分組的方法 l根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的的所需的根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的的所需的 病例數(shù)病例數(shù) l試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給 藥次數(shù)、療程和有關(guān)并用藥的規(guī)定，

30、以及對包裝和標(biāo)藥次數(shù)、療程和有關(guān)并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo) 簽的說明簽的說明 l擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測定的次數(shù)和藥代 動力學(xué)分析等動力學(xué)分析等 臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容 46 l試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條 件件 l臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施 l中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定 l療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括確定主要療效評定指標(biāo)和次要療效評療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括確定主

31、要療效評定指標(biāo)和次要療效評 定指標(biāo)，評定療效的標(biāo)準(zhǔn)，評定的方法、觀察時間、記錄定指標(biāo)，評定療效的標(biāo)準(zhǔn)，評定的方法、觀察時間、記錄 與分析與分析 l受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù) l不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理措 施，隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸施，隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸 l試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破 盲的規(guī)定盲的規(guī)定 l統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選

32、擇 l數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 l臨床試驗(yàn)的治療控制與質(zhì)量保證臨床試驗(yàn)的治療控制與質(zhì)量保證 臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容 47 l 試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué)試驗(yàn)相關(guān)的論理學(xué) l 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 l 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 l 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定 l 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容臨床試驗(yàn)方案的基本內(nèi)容 1. 設(shè)計(jì)步驟設(shè)計(jì)步驟 明確研究目的明確研究目的 確定確定研究和設(shè)計(jì)類型研究和設(shè)計(jì)類型 選擇研究對象選擇研究對象 確定干預(yù)措施確定干預(yù)措

33、施 確定樣本量確定樣本量 隨機(jī)化分組隨機(jī)化分組 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟 確定對照的方式確定對照的方式 盲法的應(yīng)用盲法的應(yīng)用 確定實(shí)驗(yàn)觀察期限確定實(shí)驗(yàn)觀察期限 選定結(jié)局變量及其測量方法選定結(jié)局變量及其測量方法 確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng) 對象的隨訪和資料收集對象的隨訪和資料收集 確定統(tǒng)計(jì)分析方法確定統(tǒng)計(jì)分析方法 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本步驟 （一）研究目的（一）研究目的 50 PICO PICO 研究研究 疾病和病人（疾病和病人（PatientPatient） 研究的干預(yù)（研究的干預(yù)（intervention)interventio

34、n) 比較的干預(yù)（比較的干預(yù)（comparison)comparison) 臨床和結(jié)局（臨床和結(jié)局（outcomeoutcome） 舉例：舉例： 與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管與治療相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管 病高危男性人群中降低心血管病的病高危男性人群中降低心血管病的5 5年發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)。年發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)。 這是典型的隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究問題。這是典型的隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究問題。 試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問題，應(yīng)能鑒別出處理因試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問題，應(yīng)能鑒別出處理因 素（受試藥物）的凈效應(yīng)素（受試藥物）的凈效應(yīng) 如果問題是：某種中藥能否治療維生素如果

35、問題是：某種中藥能否治療維生素A A缺乏癥缺乏癥 試驗(yàn)組：中藥試驗(yàn)組：中藥+ +豬肝豬肝 設(shè)立空白對照設(shè)立空白對照 不能回答所提出的問題不能回答所提出的問題 應(yīng)設(shè)計(jì)為：應(yīng)設(shè)計(jì)為： 試驗(yàn)組試驗(yàn)組中藥中藥 對照組對照組空白或安慰劑空白或安慰劑 51 如果問題是：如果問題是：中藥中藥+ +豬肝豬肝是否比單用豬肝更好？是否比單用豬肝更好？ 試驗(yàn)組：中藥試驗(yàn)組：中藥+ +豬肝豬肝 對照組：豬肝對照組：豬肝 如果要同時回答上述兩個問題如果要同時回答上述兩個問題 試驗(yàn)組試驗(yàn)組1 1：中藥：中藥 試驗(yàn)組試驗(yàn)組2 2：豬肝：豬肝 試驗(yàn)組試驗(yàn)組3 3：中藥：中藥+ +豬肝豬肝 對照組：空白或安慰劑對照組：空白或安

36、慰劑 52 處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個劑量梯度，以確定處理因素還可以考慮設(shè)計(jì)幾個劑量梯度，以確定 不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量 - - 低劑量組低劑量組 - - 中等劑量組中等劑量組 - - 高劑量組高劑量組 53 不僅如此，如果存在劑量不僅如此，如果存在劑量- -反應(yīng)關(guān)系，反應(yīng)關(guān)系， 增強(qiáng)了說服力！增強(qiáng)了說服力！ 疾病的規(guī)定疾病的規(guī)定 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 病情輕重病情輕重 病型病型 合并癥合并癥 體質(zhì)體質(zhì) 入院早晚入院早晚 人口學(xué)特征人口學(xué)特征 性別性別 年齡年齡 職業(yè)職業(yè) 文化程度文化程度 倫理學(xué)：不適宜的對象倫理學(xué)：不適宜的對象 5454 （

37、二）確定研究人群（二）確定研究人群 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 思考：入選范圍的寬窄的影響？思考：入選范圍的寬窄的影響？ 太寬？太寬？ 太窄？太窄？ 20世紀(jì)世紀(jì)70年代年代 經(jīng)典的冠狀動脈藥物與手術(shù)對照臨床研究，排除了患有左主經(jīng)典的冠狀動脈藥物與手術(shù)對照臨床研究，排除了患有左主 動脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實(shí)這些病人接受手術(shù)可以獲益動脈疾病的患者，原因有證據(jù)證實(shí)這些病人接受手術(shù)可以獲益 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 癥狀和體征明顯的研究對象癥狀和體征明顯的研究對象 孕婦或兒童不宜做研究對象孕婦或兒童不宜做研究對象 容易隨訪的人群容易隨訪的人群 干預(yù)措施對其有益或至少無害干預(yù)措施對其有益或至少無害 依從性好、樂于接

38、受并堅(jiān)持試驗(yàn)依從性好、樂于接受并堅(jiān)持試驗(yàn) （二）確定研究人群（二）確定研究人群 研究對象是否一定為病人？研究對象是否一定為病人？ 研究對象通常是患某種疾病的病人、也可以是研究對象通常是患某種疾病的病人、也可以是 無相關(guān)疾病的無相關(guān)疾病的“健康人健康人” 舉例：二型糖尿病的高危人群舉例：二型糖尿病的高危人群 vs vs 二型糖尿病二型糖尿病 （二）確定研究人群（二）確定研究人群 57 （三）估計(jì)樣本含量（三）估計(jì)樣本含量 1.1.影響樣本量大小的主要因素影響樣本量大小的主要因素 （1 1）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件 （疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標(biāo)的改變

39、）（疾?。┑陌l(fā)生率（數(shù)量指標(biāo)的改變） （2 2）第）第型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率 （3 3）第）第型（型（）錯誤出現(xiàn)的概率）錯誤出現(xiàn)的概率 （4 4）單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)）單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn) （5 5）研究對象分組數(shù)量）研究對象分組數(shù)量 樣本量計(jì)算：樣本量計(jì)算：定性數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì) 非連續(xù)變量樣本量計(jì)算：非連續(xù)變量樣本量計(jì)算： 2 21 2 2211 )( )1 ()1 ()1 (2 pp ppppZppZ N p p1 1：對照對照組發(fā)生率組發(fā)生率 p p2 2：試驗(yàn)試驗(yàn)組發(fā)生率組發(fā)生率 ：（p p1 1+p+p2 2）/2/2 Z Z : :為 為水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)

40、正態(tài)差 Z Z ：為 ：為1-1-水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差 N N：為計(jì)算所得一個組的樣本大小：為計(jì)算所得一個組的樣本大小 p 例如：例如：假設(shè)對照組的發(fā)病率為假設(shè)對照組的發(fā)病率為40%40%，通過，通過干預(yù)措施干預(yù)措施發(fā)病率下發(fā)病率下 降到降到20%20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定水平為水平為0.010.01，水平為水平為 5%5%，把握度（，把握度（1-1-）為）為95%95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問兩組要 觀察多少人？觀察多少人？ p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z 和 和Z Z ，雙側(cè)檢驗(yàn)時 ，

41、雙側(cè)檢驗(yàn)時Z Z 為 為2.582.58，Z Z 為 為1.64, 1.64, p= =（0.4+0.20.4+0.2）/2=0.3/2=0.3 代入公式代入公式: : 2 2 )2 . 04 . 0( )8 . 0(2 . 0)6 . 0(4 . 064. 1)7 . 0)(3 . 0(258. 2 N 184 04. 0 34. 7 04. 0 04. 167. 1 2 即每組需觀察即每組需觀察184184例例 不同不同或或水平的水平的Z Z 和 和Z Z 值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表 值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表 (或或)單側(cè)檢驗(yàn)時單側(cè)檢驗(yàn)時Z Z ( (或 或Z Z * *) ) 雙側(cè)檢驗(yàn)雙側(cè)檢驗(yàn)Z Z

42、0.0050.0052.582.582.812.81 0.0100.0102.332.332.582.58 0.0250.0251.961.962.332.33 0.050.051.641.641.961.96 0.10.11.281.281.641.64 0.20.20.840.841.281.28 * *雙側(cè)檢驗(yàn)時雙側(cè)檢驗(yàn)時Z Z 與單側(cè)檢驗(yàn)時相同 與單側(cè)檢驗(yàn)時相同 查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)：查表法確定樣本大小，首先要提供以下數(shù)據(jù)： 兩組中較小率為：兩組中較小率為：20%20% 兩組間率之差為：兩組間率之差為：20%20% =0.01=0.01，=0.05=0.05 用查表法

43、（參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書），每組需樣本大小為用查表法（參考有關(guān)統(tǒng)計(jì)書），每組需樣本大小為180180例，與公式計(jì)算法近似例，與公式計(jì)算法近似 連續(xù)變量樣本量計(jì)算：連續(xù)變量樣本量計(jì)算：定量數(shù)據(jù)成組設(shè)計(jì) 2 22 )(2 d ZZ N a ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差 d d：為兩組連續(xù)變量均值之差：為兩組連續(xù)變量均值之差 Z Z 、 、Z Z 和 和N N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式 以上公式適用于以上公式適用于N30N30時時 例如：例如：假設(shè)合理膳食可以假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對照組降使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對照組降 低低15mg/dl15

44、mg/dl，已知從其他資料獲得，已知從其他資料獲得膽固醇方差膽固醇方差為（為（25mg/dl25mg/dl）2 2 ， 本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，水平為水平為0.050.05、為為0.050.05，試計(jì)算各組樣本，試計(jì)算各組樣本 數(shù)。數(shù)。 為為2525，d d為為1515，從表，從表6 62 2查得查得Z Z 為 為1.961.96，Z Z 為 為1.641.64，代入公式：，代入公式： 72 15 25)64. 196. 1 (2 2 22 N 即每組需觀察即每組需觀察7272例例 （三）對照組的設(shè)立（三）對照組的設(shè)立 63 1 1、 設(shè)立對照的原則設(shè)立對照的原則 除處理因素（受試

45、因素）外，其它因素應(yīng)與試驗(yàn)除處理因素（受試因素）外，其它因素應(yīng)與試驗(yàn) 組均衡一致組均衡一致 2 2、 設(shè)立對照組的方法設(shè)立對照組的方法 安慰劑對照安慰劑對照 標(biāo)準(zhǔn)對照標(biāo)準(zhǔn)對照 劑量反應(yīng)對照劑量反應(yīng)對照 自身對照自身對照 交叉對照交叉對照 （四）隨機(jī)分組（四）隨機(jī)分組 配比可以保證那些已知的會影響試驗(yàn)結(jié)果的配比可以保證那些已知的會影響試驗(yàn)結(jié)果的 因素在兩組間均衡一致因素在兩組間均衡一致 隨機(jī)分組可以保證那些已知的、未知的、可隨機(jī)分組可以保證那些已知的、未知的、可 測量的和無法測量的會影響試驗(yàn)結(jié)果的因素測量的和無法測量的會影響試驗(yàn)結(jié)果的因素 在兩組間均衡一致在兩組間均衡一致 隨機(jī)分組還可以避免有意

46、無意之間在指定受隨機(jī)分組還可以避免有意無意之間在指定受 試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M時導(dǎo)入偏倚，從而試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M時導(dǎo)入偏倚，從而 增加兩組間的可比性增加兩組間的可比性 64 例如：例如：將將1010名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先名研究對象隨機(jī)分配到甲（實(shí)驗(yàn)組）、乙（對照組）兩組，先 將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排將研究對象編號，然后從隨機(jī)排列表中任選一行數(shù)字，取個位數(shù)字后，排 列如下：列如下： 研究對象編號研究對象編號1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 隨機(jī)數(shù)字隨機(jī)數(shù)字6 61 15 54 40 07 7

47、8 83 39 92 2 所屬組別所屬組別甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 簡單隨機(jī)分組簡單隨機(jī)分組（simple randomizationsimple randomization） 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。：簡單易行，隨時可用，不需要專門工具。 缺點(diǎn)缺點(diǎn)：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。：要求在隨機(jī)分組前抄錄全部研究對象的名單并編號。 因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。因此，研究對象數(shù)量大時，工作量大，有時難以做到。 但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ)但它是理解和實(shí)施其他隨機(jī)分組方法的基礎(chǔ) 。 分層隨機(jī)分組分層

48、隨機(jī)分組（stratified randomizationstratified randomization） 例如：例如：根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求，根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究要求， 將年齡分成將年齡分成3 3層，即層，即0 04 4歲、歲、5 59 9歲、歲、10101414歲；歲； 性別分成性別分成2 2層，即男性、女性；層，即男性、女性； 種族分成種族分成3 3層，即漢族、壯族、其他族。層，即漢族、壯族、其他族。 共計(jì)分成共計(jì)分成1818層，每層研究對象隨機(jī)分組，層，每層研究對象隨機(jī)分組， 6/5/200268 分層隨機(jī)化，分層隨機(jī)化，Stratified randomizationStratified ran

49、domization 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率增加組間均衡性，提高實(shí)驗(yàn)效率 缺點(diǎn)缺點(diǎn): :分組前需要有一個完整的研究對象名單分組前需要有一個完整的研究對象名單 這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn)這一點(diǎn)上具有簡單隨機(jī)分組同樣的缺點(diǎn) 分層隨機(jī)化，分層隨機(jī)化，Stratified randomizationStratified randomization 區(qū)組隨機(jī)化，區(qū)組隨機(jī)化，Blocked randomizationBlocked randomization 若研究對象的同質(zhì)性不好，應(yīng)用某因素的不同取若研究對象的同質(zhì)性不好，應(yīng)用某因素的不同取 值，采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計(jì)，增加均衡性和

50、可比性。值，采用區(qū)組隨機(jī)設(shè)計(jì)，增加均衡性和可比性。 例如動物試驗(yàn)中將同窩別、性別、體重的小鼠組例如動物試驗(yàn)中將同窩別、性別、體重的小鼠組 成一個區(qū)組，然后隨機(jī)分配至不同的實(shí)驗(yàn)組中成一個區(qū)組，然后隨機(jī)分配至不同的實(shí)驗(yàn)組中 將不同肥胖程度的研究對象組成不同的區(qū)組。將不同肥胖程度的研究對象組成不同的區(qū)組。 區(qū)組中的例數(shù)應(yīng)該是處理組的數(shù)目或倍數(shù)區(qū)組中的例數(shù)應(yīng)該是處理組的數(shù)目或倍數(shù) 是配對設(shè)計(jì)的擴(kuò)展是配對設(shè)計(jì)的擴(kuò)展 70 整群隨機(jī)分組整群隨機(jī)分組（cluster randomizationcluster randomization） 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): :實(shí)際工作中易為群眾所接受，實(shí)際工作中易為群眾所接受， 抽

51、樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力，抽樣和調(diào)查比較方便，節(jié)約人力、物力， 因而多用于大規(guī)模調(diào)查。因而多用于大規(guī)模調(diào)查。 缺點(diǎn)缺點(diǎn): :抽樣誤差大，分析工作量大。抽樣誤差大，分析工作量大。 72 半隨機(jī)對照試驗(yàn)（半隨機(jī)對照試驗(yàn)（ quasi-RCTquasi-RCT）根據(jù)研究對象進(jìn)根據(jù)研究對象進(jìn) 入研究的時間先后，交替地分配到兩組，不屬于入研究的時間先后，交替地分配到兩組，不屬于 隨機(jī)化分配。隨機(jī)化分配。 非隨機(jī)對照試驗(yàn)（非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-RCTnon-RCT）利用現(xiàn)成的病例記利用現(xiàn)成的病例記 錄來分析，雖然也能酌情進(jìn)行分組對比，例如分錄來分析，雖然也能酌情進(jìn)行分組對比，例如分 為新藥組，老

52、藥組，兩藥合用組和單用其中一藥為新藥組，老藥組，兩藥合用組和單用其中一藥 組等。但這與事先設(shè)計(jì)有對照組的試驗(yàn)相去甚遠(yuǎn)。組等。但這與事先設(shè)計(jì)有對照組的試驗(yàn)相去甚遠(yuǎn)。 （五）盲法（五）盲法（BlindnessBlindness）的應(yīng)用）的應(yīng)用 人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng)人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng) 驗(yàn)辦事的醫(yī)生驗(yàn)辦事的醫(yī)生 在臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀在臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀 偏倚可以來自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者偏倚可以來自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者 為了避免這些偏倚的一個總的有效的辦法就是采用

53、盲法為了避免這些偏倚的一個總的有效的辦法就是采用盲法 通過安慰劑的使用來實(shí)現(xiàn)盲法通過安慰劑的使用來實(shí)現(xiàn)盲法 73 盲法的應(yīng)用盲法的應(yīng)用 單盲（單盲（single blindsingle blind） 研究對象不知分組情況研究對象不知分組情況 雙盲（雙盲（double blinddouble blind） 研究對象、研究者不知分組情況研究對象、研究者不知分組情況 三盲（三盲（triple blindtriple blind） 研究對、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況研究對、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況 盲法盲法 設(shè)盲對象設(shè)盲對象 受試者受試者觀察者觀察者結(jié)局評估或結(jié)局評估或 數(shù)據(jù)分析者數(shù)

54、據(jù)分析者 不盲不盲 單盲單盲 雙盲雙盲 三盲三盲 開放試驗(yàn)，開放試驗(yàn)，Open trialsOpen trials - -不采用盲法的試驗(yàn)不采用盲法的試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施、容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的問優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施、容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的問 題而采取措施題而采取措施 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 產(chǎn)生主觀偏倚產(chǎn)生主觀偏倚 76 77 單盲法，單盲法，Single blindnessSingle blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對象受試者不知道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對象 被分配哪一個組中被分配哪一個組中 優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，消除了受試者帶來的偏倚。能夠優(yōu)點(diǎn)：容易實(shí)施，消除了受試者帶來的偏倚

55、。能夠 更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障 病人安全病人安全 缺點(diǎn)：避免不了試驗(yàn)者方面帶來的偏倚缺點(diǎn)：避免不了試驗(yàn)者方面帶來的偏倚 雙盲法，雙盲法，Double blindnessDouble blindness 研究對象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組研究對象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組 情況情況 設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個試驗(yàn)設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)：既消除了受試對象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者優(yōu)點(diǎn)：既消除了受試對象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者 的偏倚，的偏倚， 缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)行缺點(diǎn)：方法復(fù)雜，較難實(shí)

56、行 78 三盲法，三盲法，Triple blindnessTriple blindness 不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé) 資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較 好地避免了偏倚好地避免了偏倚 優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法 79 一、一、 資料收集資料收集 1 1排除排除（exclusionsexclusions） 經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究經(jīng)過排除后，其結(jié)果可減少偏倚，但可能影響研究 結(jié)果的外推結(jié)果的外推（extrapolation of the resu

57、ltextrapolation of the result），被排除的，被排除的 研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。研究對象愈多，結(jié)果推廣的面愈小。 四、四、 資料收集與分析資料收集與分析 注意防止偏倚注意防止偏倚 2. 2. 提高試驗(yàn)對象的不依性提高試驗(yàn)對象的不依性（noncompliancenoncompliance） 實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組成員不遵守干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于退出實(shí)驗(yàn)組， 對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于對照組成員不遵守對照規(guī)程而私下接受干預(yù)規(guī)程，相當(dāng)于 加入實(shí)驗(yàn)組。加入實(shí)驗(yàn)組。 研究對象不遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種：研究對象不遵守

58、實(shí)驗(yàn)規(guī)程的原因一般有以下幾種： 實(shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔谩?shí)驗(yàn)或?qū)φ沾胧┯懈弊饔谩?研究對象對實(shí)驗(yàn)不感興趣。研究對象對實(shí)驗(yàn)不感興趣。 研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等。 3.3.降低研究對象的降低研究對象的失訪失訪（loss to follow-uploss to follow-up） 一般要求失訪率一般要求失訪率 20% 試驗(yàn)失敗試驗(yàn)失敗 失失訪情況分析訪情況分析 4.4.嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制 1 1、分析集（、分析集（analysis setanalysis set） 在分析試驗(yàn)結(jié)果時，首先要考慮哪些患者應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，在分析試驗(yàn)結(jié)果時，首

59、先要考慮哪些患者應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)， 哪些患者不應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，這就是哪些患者不應(yīng)當(dāng)包括在內(nèi)，這就是“分析集分析集”問題問題 分析集可分為分析集可分為3 3種種 全分析集全分析集 符合方案集符合方案集 安全集安全集 8383 二、二、 試驗(yàn)結(jié)果的分析試驗(yàn)結(jié)果的分析 84 全分析集（全分析集（full analysis set, FASfull analysis set, FAS） 指盡可能接近符合意向性治療（指盡可能接近符合意向性治療（intention to intention to treat, ITTtreat, ITT）原則的理想的受試者集。是從所有）原則的理想的受試者集。是從所有 隨機(jī)化的受

60、試者中，按意向性治療原則以最少的隨機(jī)化的受試者中，按意向性治療原則以最少的 和最合理的方法剔除受試者后得出的病例和最合理的方法剔除受試者后得出的病例 意向性治療原則：意向性治療原則：對所有隨機(jī)化分組的患者進(jìn)行對所有隨機(jī)化分組的患者進(jìn)行 統(tǒng)計(jì)分析，而不管其是否依從計(jì)劃完成治療過程。統(tǒng)計(jì)分析，而不管其是否依從計(jì)劃完成治療過程。 這種方法有益于防止偏性這種方法有益于防止偏性 符合方案集（符合方案集（per protocol set, PPSper protocol set, PPS） l 也稱也稱“有效病例有效病例”（valid casesvalid cases），是指全分），是指全分 析集中更加符