小容量注射液和注射用無菌粉末中不溶性微粒的測定方法研究

1、小容量注射液和注射用無菌粉末中不溶性微粒的測定方法研究小容量注射液和注射用無菌粉末中不溶性微粒的測定方法研究陳?？?彭興盛,陳桂良(上海市藥品檢驗所,上海200233)摘要目的:研究用光阻法對小容量注射液和注射用無菌粉末中的不溶性微粒的測定方法.方法:分別采用全體積取樣法,合并內(nèi)容物直接測定法以及用適當(dāng)溶劑稀釋后測定法,測定每個容器中10m和25m的微粒數(shù).結(jié)果:不同測定方法結(jié)果存在差異,不同儀器測定結(jié)果略有差異,大多數(shù)測試樣品能符合規(guī)定.即每瓶含lOIxm的微粒數(shù)不超過6000個,含25m的微粒數(shù)不超過600個.結(jié)論:制定不溶性微粒檢查的品種,應(yīng)在該品種項下具體指出測定方法.小容量注射液可根

2、據(jù)樣品性質(zhì)分別采用合并直接測定法或用適宜溶劑稀釋后測定法,注射用無菌粉末可根據(jù)樣品溶解度選用合適溶劑溶解稀釋后測定.關(guān)鍵詞小容量注射液;注射用無菌粉末;不溶性微粒中圖分類號:R94文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1006一Ol11(2004)01008803StudyondeterminationofparticulatematterinsmallvolumeinjectionsandsterilepowderforinjectionCHENZhu-kang,PENGXin?sheng,CHENGuiliang(ShanghaiInstituteforDrugControl,Shanghai20023

3、3,Chi-na)ABSTRACTObjective:Toestablishalightobservationmethodfordeterminationofparticulatematterinsmallvolumeinjectionsandsterilepowderforinjection.Methods:Theaveragenumbersofparticlesat10Ixmandat25Ixmindiameterineachunitwerecounted,usingthesamplingplansoftheentireunitvolumesample,thepooledsampleand

4、thedilutingsamplewithanappropriatediluent,Results:Thedifferentdatawereobtainedwithdifferentsamplingplans,andvariousresultswerefoundbetweentwoinstruments.Mostofparenralinjectionsamplesmettherequirements.i,e,notmorethan6000at10Ixmandnotmorethan600at25Ixmwerefoundpervia1.Conclusions:Thesamplingmethodsh

5、ouldbespecifiedintheindividualmonographs.Smallvolumeinjectionsmaybetestedusingthepooledsampleandthedilutingsamplewithanappropriatediluentandsterilepowderforinjectionshouldbedissolvedanddilutedwiththespecifiedvolumeoffilteredwateroranappropriatefiltereddiluentbasedonconsiderationofproductcharacteris?

6、tics.KEYWORDSparticulatematter;smallvolumeinjections;sterilepowderforinjection不溶性微粒指除氣泡外可流動的,隨機(jī)存在于液體制劑包括滅菌粉針劑所制成的液體中的不溶性外來物質(zhì).近年來,關(guān)于注射液中不溶性微粒的污染對人體的危害報道甚多,微粒進(jìn)入血管可能引起血管阻塞,產(chǎn)生肉芽腫,靜脈炎及血栓,對心,肺,肝,腎等器官均有危害.因此為保證注射液的質(zhì)量,各國藥典均制訂了注射液中不溶性微粒的檢查,中國藥典自1985年版起制訂了該項目,規(guī)定8種常規(guī)輸液,1990年版增至11種,而目前的2000年版僅對裝量為lOOmL以上的靜脈注射液中

7、不溶性微粒作檢查,而對小容量注射液和注射用無菌粉末未作規(guī)定,而在l臨床應(yīng)用中,小容量注射液和注射用無菌粉末常常被加入到輸液中供靜脈給藥,故其中的不溶性微粒對人體的危害同樣不可忽視.美國藥典,英國藥典33,日本藥局方及歐洲藥典的現(xiàn)行版均對小容量注射液和注射用無菌粉末的不溶性微粒作了控制,為使我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌,研究我國生產(chǎn)廠家在小容量注射液和注射用無菌粉末中的現(xiàn)狀,極為必要,因此筆者采用通用的光阻法對小容量注射液和注射用無菌粉末中的不溶性微粒的測定方法進(jìn)行了研究,為中國藥典2005年版的增訂和完善提供依據(jù).1儀器與樣品1.1儀器ZWF.J6II激光注射液微粒分析儀(天津市天河醫(yī)療儀器有限公司

8、),GWJ-3A智能微粒檢測儀(天津大學(xué)精密儀器廠).1.2樣品鹽酸雷尼替丁注射液,煙酰胺注射液,地西泮注射液,氯化鉀注射液,尼可剎米注射液,呋塞米注射液,硫酸鎂注射液,濃氯化鈉注射液,去乙酰毛花苷注射液,利血平注射液,氨茶堿注射液,氨甲環(huán)酸注射液,地塞米松磷酸鈉注射液,復(fù)方泛影葡藥學(xué)實踐雜志2004年第22卷第2期89胺注射液,泛影葡胺注射液,膽影葡胺注射液,維生素K.注射液,注射用尿激酶,注射用亞葉酸鈣,注射用苯巴比妥鈉,注射用苯妥英鈉,注射用氨芐西林鈉,注射用硫酸卡那霉素,注射用硫酸核糖霉素,注射用硫酸鏈霉素,注射用異煙肼:以上所列樣品均為上海地區(qū)有關(guān)廠家生產(chǎn)的注射液或注射用無菌粉末,并

9、經(jīng)澄明度檢查符合規(guī)定后,進(jìn)行不溶性微粒檢查.2實驗方法2.1測定條件測試均在符合實驗環(huán)境檢測條件下進(jìn)行,操作環(huán)境無明顯的微粒導(dǎo)入.稀釋和溶解樣品的純凈水經(jīng)0.2m的濾膜濾過,每lmL中含l0m以上的微粒不超過l粒.進(jìn)行實驗結(jié)果對比的儀器置于相同條件測試同一樣品.2.2測試方法2.2.1小體積注射液全體積取樣法:取小體積注射液數(shù)瓶,用水將容器外壁洗凈,小心翻轉(zhuǎn)20次,使溶液?昆合均勻,立即小心開啟容器,將容器置于取樣器上,按全取樣鍵,連續(xù)抽取幾個容器中全部溶液,視每瓶溶液體積不同,棄去第一個容器或前幾個容器的讀數(shù)(使棄去溶液體積約為510mL),取后續(xù)測定結(jié)果的平均值.溶液合并后直接測定:取小體

10、積注射液數(shù)瓶,用水將容器外壁洗凈,小心翻轉(zhuǎn)20次,使溶液混合均勻,立即小心開啟容器,用干凈的注射器及注射針頭將內(nèi)容物抽出,合并于小燒杯中,合并體積不少于30mL,超聲脫氣或靜置適當(dāng)時間脫氣,然后開啟攪拌器,依法連續(xù)測定3次,每次抽取體積5mL,第一次數(shù)據(jù)棄去,取第二,三次測定結(jié)果的平均值,計算每個容器所含微粒數(shù).用純凈水或適宜的溶劑稀釋后測定:取小體積注射液數(shù)瓶,用水將容器外壁洗凈,小心翻轉(zhuǎn)20次,使溶液混合均勻,立即小心開啟容器,用干凈的注射器及注射針頭將內(nèi)容物抽出,合并于小燒杯中,加適量體積的純凈水或適宜的溶劑稀釋后,超聲脫氣或靜置適當(dāng)時間脫氣,然后開啟攪拌器,依法連續(xù)測定3次,每次抽取體

11、積5mL,第一次數(shù)據(jù)棄去,取第二,三次測定結(jié)果的平均值乘上稀釋倍數(shù),計算每個容器所含微粒數(shù).2.2.2注射用無菌粉末取供試品數(shù)瓶,用水將容器外壁洗凈,小心打開瓶蓋,加入適量純凈水或適宜的溶劑,小心蓋上瓶蓋,緩緩振搖使內(nèi)容物溶解,將溶液到入燒杯(各瓶單獨測定或幾瓶合并后測定),超聲脫氣或靜置適當(dāng)時間脫氣,然后開啟攪拌器,依法連續(xù)測定3次,每次抽取體積5mL,第一次數(shù)據(jù)棄去,取第二,三次測定結(jié)果的平均值乘上稀釋倍數(shù),計算每個容器所含微粒數(shù).3結(jié)果3,1小體積注射液中微粒測試結(jié)果(表1):3.2注射用無菌粉末中微粒測定結(jié)果注射用無菌粉末均用純凈水溶解后測定,同一樣品分別用ZWF-J6激光注射液微粒分

12、析儀(天津市天河醫(yī)療儀器有限公司)和GWJ.3A智能微粒檢測儀(天津大學(xué)精密儀器廠)測定,結(jié)果比較見表2.4討論4.I全體積取樣法對測定的影響全體積取樣時,第一瓶或前幾瓶的讀數(shù)應(yīng)棄去,至少需510mL,使管道被所測樣品充滿,有些樣品與管道中水相混的過程可能會產(chǎn)生氣泡,乳光等現(xiàn)象,使測定數(shù)據(jù)偏高.全取樣完畢,應(yīng)用少量純凈水淋洗空瓶后繼續(xù)取樣,有時會看到數(shù)據(jù)猛增,也是由于樣品與水相混過程,發(fā)生分層,氣泡等現(xiàn)象.對于一些水溶性差的樣品,如果用全取樣法測定,樣品在管道中與水相混時,可能會在局部析出沉淀,不僅使測定結(jié)果偏高,甚至造成管路堵塞;考慮更換管路溶劑,又受到儀器本身管路所用材料的限制.全體積取樣

13、操作較難控制,暫停鍵按慢了,管路吸入空氣,使結(jié)果偏高;暫停鍵按早了,樣品不能被完全抽取,結(jié)果偏低.4.2安瓿質(zhì)量對測定的影響樣品測定結(jié)果與安瓿質(zhì)量有關(guān),在開啟瓶時,瓶口會有碎玻璃屑或粉塵等落人瓶中,使測定數(shù)據(jù)偏高.我們采用直接傾倒法和用干凈注射器抽取的方法進(jìn)行對比,結(jié)果發(fā)現(xiàn)用干凈注射器抽取的方法可以避免帶入瓶口的碎屑.另外盡量采用較粗的針頭抽取樣品,避免在將樣品注入燒杯時產(chǎn)生大量氣泡.4.3攪拌對測定的影響采用攪拌和不攪拌兩種方式,結(jié)果有差別,應(yīng)在攪拌狀態(tài)下進(jìn)行測量,測量數(shù)據(jù)較穩(wěn)定.4.4樣品粘度的影響粘度大的注射液,應(yīng)用純凈水或適宜溶劑稀釋后測定,否則會造成儀器堵塞.4.5樣品稀釋倍數(shù)對結(jié)果

14、無影響同一樣品稀釋不同的倍數(shù)進(jìn)行測定,乘上各自稀釋倍數(shù),結(jié)果無明顯差異.4.6不同儀器對結(jié)果的影響注射用粉針劑用純凈水溶解后,用兩臺儀器分別測定,結(jié)果差異較大,這可能與儀器設(shè)計原理,儀器光路以及儀器的標(biāo)定有關(guān),有待進(jìn)一步研究.JournalofPharmaceuticalPracticeVo1.222004No.2鹽酸雷尼替丁注射液煙酰胺注射液地西泮注射液氯化鉀注射液尼可剎米注射液呋塞米注射液硫酸鎂注射液濃氯化鈉注射液去乙酰毛花苷注射液利血平注射液氨茶堿注射液10mL氨甲環(huán)酸注射液5mL地塞米松磷酸鈉注射液1mL復(fù)方泛影葡胺注射液20mL60%泛影葡胺注射液20ml76%1mL1OOmL5Om

15、LO212O1O2100l03020lO11206O2l203O3OlO2030208030lO30207010207040207060207050005040006010006020007020007030007040008020008030007050007O6Ol1lO3O10201O1O1O2Ol11O20l1002OllOOlO1IlO1O103070001O1100080l000lO200050l000601O1020l000301000601O10lO1Ol0201O10202O1O3O1O1040101060lO10602020801000503000504OO12O1OOl2

16、022498955145386859486668.543.2135.35Ol53.434.333.612320.4619.75813O5647.699995967012939525747564696286455O9225.51494.2O.2O.42.2O258.2l1.6218l5l283172.5474.864299362.595.530922429629729213441O16964l564484l638O4881332424102015664054899670.2104098O80027OO3.55O.6O.4O12.5O1.52.45.41.52.4O1OJL-,_LJJmmmmmm

17、22.2KK23O84663245加8OO4888勰O加加藥學(xué)實踐雜志2004年第22卷第2期注射用尿激酶注射用亞葉酸鈣ll廳L注射用苯巴比妥鈉0.1g注射用苯妥英鈉0Jg注射用氨芐西林鈉0.5g注射用硫酸卡那霉素1g注射用硫酸核糖霉素0.5g注射用硫酸鏈霉素1g注射用異煙肼0.1g020727O2O6l引l0206051202l20502l20402l203O2l20202l2OlOOO7Ol000702000703A03003A03004A03005D02005D02006D02008D02020D0202lD02022D02003D02006D0200902030l02030202030

18、3272434253243187501568015850940549652475234524602660425116O286904725429042905327l351O32403940238O9520831O960518lOl21O2525OO2O51O55lOO2515lO6.717l735O1O2OO15336032203150173574594017559351230225880459516201O1096671003214717907555852865252528751OO20405O3O11565855204051O3.3O1340O52O51O5小結(jié)5.1根據(jù)以上結(jié)果和討論,全體積取樣法存在一些弊端,應(yīng)避免使用,結(jié)果只能作參考;另外應(yīng)在每個品種項下指明具體的測定方法,以免測定方法不同引起測定結(jié)果不同的情況發(fā)生.5.2以下品種可取數(shù)瓶將內(nèi)容物合并后直接測定,或者在樣品量不多的情況下,用純凈水稀釋后測定:鹽酸雷尼替丁注射液,煙酰胺注射液,氯化鉀注射液,尼可剎米注射液,呋塞米注射液,硫酸鎂注射液,濃氯化鈉注射液,去乙酰毛花苷注射液