臨床藥物治療學(xué)--胃癌

1、胃癌 概述 胃癌是最常見的惡性腫瘤之一 全球每年新發(fā)病例近百萬： 41（中國） 全球每年因胃癌死亡80萬：35（中國） 我國胃癌在各種惡性腫瘤中居首位 男女發(fā)病率：2：1 （外科學(xué) 第七版） 好發(fā)人群：好發(fā)人群：50歲80歲 男女之比：2比1 農(nóng)村的發(fā)病率是城市的1.6倍 農(nóng)村的死亡率是城市的1.9倍 病因 胃部的發(fā)生與以下因素有關(guān)； （1）幽門螺桿菌感染； 胃癌HP感染率 60 （13%30%） （2）飲食/環(huán)境因素，生活習(xí)慣： （3）遺傳因素；例1 （4）癌前病變； 慢性萎縮性胃炎、胃息肉、胃潰瘍、胃大部切除術(shù)后的殘胃 高危人群 1、患有癌前病變：、患有癌前病變： 2、飲食習(xí)慣不良：、飲食

2、習(xí)慣不良： 3、長期酗酒及吸煙：、長期酗酒及吸煙： 4、有胃癌或食管癌家族史：、有胃癌或食管癌家族史：患者家屬發(fā)病率 高23倍 5、長期心理狀態(tài)不佳：、長期心理狀態(tài)不佳： 6、某些特殊職業(yè)：、某些特殊職業(yè)： 7、地質(zhì)、水質(zhì)含有害物質(zhì)：、地質(zhì)、水質(zhì)含有害物質(zhì)： 8、幽門螺旋桿菌（、幽門螺旋桿菌（Hp）感染：）感染： 有研究稱約半數(shù)胃癌與幽門螺桿菌感染有關(guān)。 國人約60%感染該菌，但僅0.03%的人群患胃癌。 癌前病變 是指有癌變傾向的良性疾病: （1）慢性萎縮性胃炎，10%； （2）慢性胃潰瘍，3%； （3）胃息肉，直徑2cm，多發(fā)、基底寬； （4）胃部分切除者，殘胃 0.3%-10%； （5）

3、其他癌前病變：巨大胃粘膜肥厚癥，疣狀胃炎等； （6）胃鏡活檢病理類型： 異形增生，也稱不典型增生； 重度不典型增生（癌前病變/早期癌） 胃間變則癌變機(jī)會多； 大腸型腸化生與胃癌發(fā)生關(guān)系密切。 間變性腫瘤 腫瘤主要由未分化的細(xì)胞構(gòu)成，稱為間變 性腫瘤。 即分化很差異型顯著的惡性腫瘤，多為高 度惡性的腫瘤。 特點： 1.難以確定其組織來源； 2.快速生長； 3.早期轉(zhuǎn)移的可能性大。 早期胃癌 癌組織浸潤僅限于粘膜層及粘膜下層者均 屬早期胃癌 （深度） 早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范化的治療是提高療效的關(guān) 鍵。 早期胃癌（ 7.5%；檢出率：中國10%，日本 60%) 臨床表現(xiàn) 1.早期胃癌： 70%以上無癥狀 （

4、癥狀不典型）上腹輕度不適 2.進(jìn)展期胃癌： 上腹不適或疼痛；頻率 程度 上腹部飽脹感（老年人）進(jìn)展期胃癌最早癥狀 噯氣、返酸、嘔吐 位于賁門：可感到進(jìn)食不通暢 位于幽門：出現(xiàn)梗阻 食欲減退50% ，消瘦乏力40%-60% ： 消化道出血： 嘔血（10%） 黑便（35%） 大便潛血陽性（60-80% ) 穿孔 3. 終末期胃癌死亡前癥狀 惡液質(zhì) 疼痛 融合成團(tuán)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) 水腫 黃疸 肝脾腫大 營養(yǎng)不良 衰減 胃癌的伴癌綜合征 胃癌的伴癌綜合征是胃癌細(xì)胞直接或間接 產(chǎn)生某些特殊激素和生理活性產(chǎn)物所致特 殊的臨床表現(xiàn)，可涉及機(jī)體各系統(tǒng)。它不 是腫瘤本身浸潤、轉(zhuǎn)移的機(jī)械作用所造成 的表現(xiàn)。 伴癌綜合

5、征1 皮膚粘膜與結(jié)締組織方面的表現(xiàn) 癢疹 帶狀皰疹 皮肌炎 黑棘皮病 又 紅皮病或脫性皮炎 Bowen氏病 伴癌綜合征 2 內(nèi)分泌與代謝 雌激素升高 皮質(zhì)醇增多癥 類癌綜合征 胃類癌產(chǎn)生不典型類癌綜合征，主要引起 骨轉(zhuǎn)移。一般認(rèn)為類癌綜合征是腫瘤釋放 大量的5-羥色胺所致。 伴癌綜合征 3 神經(jīng)肌綜合征 癌癥可致非轉(zhuǎn)移性神經(jīng)疾病又稱“副腫瘤 綜合征”或稱癌對神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔作用， 同時 有肌肉病變的稱癌性神經(jīng)肌病。 男性3%； 女性13% 混合性感覺運動周圍神經(jīng)病 伴癌綜合征 4 副腎病綜合征 是指腫瘤伴有腎臟病變而非腫瘤的腎轉(zhuǎn)移 為腎靜脈血栓形成和腎淀粉樣變性者 病理表現(xiàn)為膜性腎小球腎炎，而膜

6、性腎炎 都是以腎病綜合征為主要表現(xiàn) 伴癌綜合征 5 血液病綜合征及心血管表現(xiàn) 慢性貧血及血小板減少 DIC 類白血病反應(yīng) 靜脈血栓或血管炎 非特異血栓性心內(nèi)膜炎 伴多器官梗塞 診斷與鑒別診斷 診斷 癥狀 體征 : 左鎖骨上 腹部 直腸指檢 胃癌的輔助檢查 血常規(guī) 大便常規(guī) 胃鏡 B超 (超身內(nèi)鏡) X線 (胸片 鋇餐) CT 腹腔鏡 鑒別診斷 鑒別診斷 （1）胃良性潰瘍 （2）胃息肉 （3）胃原發(fā)性惡性淋巴瘤 （0.5%8%）青壯年多見 （4）胃間質(zhì)瘤： （0.25%3%）老年人多見 誤診或漏診原因分析 內(nèi)鏡 例2 活檢取材 病理 內(nèi)鏡漏診早期癌的原因 內(nèi)鏡醫(yī)師對形態(tài)認(rèn)識經(jīng)驗不足 癌灶所在部位

7、 癌灶缺乏惡性形態(tài)特征 特殊形態(tài)的癌 內(nèi)鏡取材偏離 原因多種 1.隨意取檢 2.位置 可望而不可及 3.病灶小 4.病灶確認(rèn)困難 息肉癌變區(qū) 5.深層浸潤 表面覆蓋正常上皮 治療 治療 手術(shù)治療 化學(xué)治療 靶向治療 放射治療 中醫(yī)治療 綜合治療 手術(shù) 根據(jù)病人不同的分期、術(shù)前狀態(tài)、術(shù)中情 況甚至不同的醫(yī)院條件和醫(yī)生水平來選擇 最佳的手術(shù)治療方案。 手術(shù)是胃癌主要和傳統(tǒng)的治療手段，主要 包括胃部癌灶的切除、及盡可能清掃干凈 胃癌最可能轉(zhuǎn)移到的淋巴結(jié)。 手術(shù)分類 胃手術(shù)切緣分3類： R0切除：胃切緣顯微鏡下未見癌細(xì)胞 R1切除：胃切緣顯微鏡下見癌細(xì)胞 R2切除：胃切緣肉眼見癌灶 淋巴結(jié)清掃范圍分為

8、：（至少清除16個淋巴結(jié)） D0清掃，即清掃范圍不包括所有第1站淋巴結(jié) JGCA的14版胃癌處理規(guī)約 D1清掃，即清掃所有第1站淋巴結(jié) D2清掃：即清掃所有第1、2站淋巴結(jié) D3清掃：即清掃所有第1、2、3站淋巴結(jié)。 手術(shù) 根據(jù)病人不同的臨床分期，決定治療方案 術(shù)前N難以確認(rèn)，故而以T、M為主要依據(jù) 胃周淋巴結(jié)分布 胃癌手術(shù)方式 根治性手術(shù) 也稱為治愈性切除。即將胃癌的原發(fā)病灶，連同部分組織及其相應(yīng)的區(qū) 域淋巴結(jié)一并切除，臨床上不殘留任何癌組織。 姑息性手術(shù) 姑息性切除只能解除幽門梗阻、出血、疼痛以緩解癥狀 胃癌姑息性切除生存率（117，5年) 端殘留癌的療效 胃周圍浸潤 殘留轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與肝轉(zhuǎn)

9、移 腹膜種植為最差 胃癌根治術(shù) 以根治性切除為目的及標(biāo)準(zhǔn)所進(jìn)行的手術(shù)， 其要求切除23以上胃及D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。 胃癌根治手術(shù)的規(guī)范化即手術(shù)原則的具體 化 臨床資料 對照 術(shù)后常見并發(fā)癥 （1）吻合口出血： 例3 （2）吻合口漏/瘺： （3）反流性食管炎： （4）吻合口炎或潰瘍 例4 （5）輸入袢綜合征： （6）空腸造口處不全梗阻： （7）傾倒綜合征： （8） 十二指腸殘端漏 例5 早期胃癌的根治性內(nèi)窺鏡下治療 具備兩個條件，一是腫瘤無淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另是能將癌 組織完全消滅。 指征： 1絕對指證 灶性癌； 小于3厘米的型早期胃癌 小于2厘米的胃炎樣早期胃癌 2 相對指證 估計淋巴轉(zhuǎn)移率極低的

10、早期胃癌，微小癌17； 拒絕手術(shù)者或不宜作手術(shù)的早期胃癌。 癌癥侵犯周圍組織 擴(kuò)大根治術(shù)/聯(lián)合臟器切除/區(qū)域切除 研究 進(jìn)展 D2根治術(shù)，目前被一致認(rèn)為進(jìn)展期胃癌的 標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式 可耐受行根治者，其術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù) （40個）直接與預(yù)后相關(guān) D2清掃結(jié)合清掃下的淋巴結(jié)總數(shù)更能反映 手術(shù)的根治程度和質(zhì)量 鞘內(nèi)清掃，鞘外清掃仍有爭議 研究 進(jìn)展 很多證據(jù)表明清掃的淋巴結(jié)越多生存期越 長。 (病理陰性的淋巴結(jié)10-30%有微轉(zhuǎn)移) 若是技術(shù)條件許可，清掃第12組（即肝十 二指腸韌帶的脈絡(luò)化）及13組淋巴結(jié) （ 對預(yù)防或延遲晚期患者復(fù)發(fā)后引起的黃 疸有較大作用，如此可延長生存期或改善 生活質(zhì)量） 化學(xué)治

11、療 化學(xué)治療（化療）是指運用藥物治療疾病 的方法，旨在殺傷擴(kuò)散到全身的癌細(xì)胞。 化療目的： （1）治愈癌癥，使癌灶消失； （2）若不能治愈，則控制癌灶進(jìn)展； （3）若不能治愈或控制進(jìn)展，則緩解癥狀。 化學(xué)治療 （1）輔助化療 （2）病灶治療 （3）腔內(nèi)治療 主要藥物：氟尿嘧啶、蒽環(huán)類藥物和順鉑 觀點： 靶向治療 利用癌細(xì)胞特有而正常細(xì)胞沒有的分子結(jié) 構(gòu)作為藥物作用靶點進(jìn)行治療，稱為靶向 治療，可減輕正常細(xì)胞損害、針對性損傷 癌細(xì)胞。 西妥昔單抗 (愛必妥) 貝伐單抗 吉非替尼(易瑞沙) 厄羅替尼(特羅凱) 伊馬替尼 放射治療 用放射線殺傷癌組織的手段，稱為放射 性治療（放療）。 敏感性低 聯(lián)合

12、其他治療 腫瘤的特性有關(guān) 其他治療 中醫(yī)中藥 支持治療 綜合治療 背景 進(jìn)展 日本胃癌簡介 胃癌處理規(guī)約主要內(nèi)容是胃癌進(jìn)行程 度、癌腫狀態(tài)（原發(fā)癌、轉(zhuǎn)移、分期）的 記載方法和治療結(jié)果的評價方法。 胃癌治療指南主要內(nèi)容是各種治療方 法及其適應(yīng)癥、臨床具體方法等。 日本胃癌學(xué)會 胃癌處理規(guī)約和胃癌治療指南 2010年3月 胃癌處理規(guī)約第14版 2010年10月 胃癌治療指南第3版 胃癌胃壁浸潤深度（T）記載 TX 癌浸潤深度不明者 T0 無癌 T1 癌局限于黏膜（M）或黏膜下層（SM） T1a 癌局限于黏膜（M） T1b 癌局限于黏膜下層（SM） T2 癌浸潤越過黏膜下層，但局限于固有肌層（MP）

13、 T3 癌浸潤越過固有肌層，但局限于漿膜下組織（SS） T4 癌浸潤達(dá)漿膜面或露出，或波及其他臟器 T4a 癌浸潤達(dá)漿膜面或穿破露出于腹腔（SE） T4b 癌浸潤直接到達(dá)其他臟器（SI） 侵及鄰近結(jié)構(gòu)-特指以下組織器官：脾臟、橫結(jié)腸、肝、膈肌、 胰腺、腹壁、腎上腺、腎臟、小腸及后腹膜。侵犯食管或十二指腸時， 以包括胃病灶在內(nèi)最深的侵犯為T標(biāo)準(zhǔn)。 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度 NX 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有無不明確者 N0 區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移 N1 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12枚 N2 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36枚 N3 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7枚以上 N3a 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移715枚 N3b 區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16枚 病期分類 2010年 進(jìn)展 2

14、010年后，國際上臨床醫(yī)師應(yīng)用最多的胃 癌二大分期系統(tǒng)，即AJCC（美國癌癥聯(lián)合 會）和 UICC（國際抗癌聯(lián)盟）聯(lián)合推出的 第7版胃癌分期手冊和JGCA (日本胃癌協(xié)會) 推出的第14版胃癌處理規(guī)約的T、N、 M分期及TNM分期標(biāo)準(zhǔn)終于實現(xiàn)了統(tǒng)一， 在世界范圍內(nèi) 橫向評價胃癌療效提供了權(quán) 威的標(biāo)準(zhǔn)，對促進(jìn)胃癌的臨床研究具有不 可估量的作用。 診療規(guī)范 判斷標(biāo)準(zhǔn) NCCN共識級別 1級 基于高水平證據(jù)，NCCN已達(dá)成統(tǒng)一的共識。 2A級 基于(包括臨床經(jīng)驗)的低水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共 識。 2B級 基于(包括臨床經(jīng)驗)的低水平證據(jù)，NCCN末達(dá)成統(tǒng) 一共識(但是沒有較大的分歧)。 3級 N

15、CCN對于標(biāo)準(zhǔn)治療方案存在較大的分歧。 注：如沒有特別注明，所有共識級別均屬2A級。 2010版NCCN胃癌指南 外科治療原則更新 在本版指南的外科治療原則中，最大的變 化無疑是西方學(xué)者開始充分接受亞洲學(xué)者 的意見。 通過對胃癌淋巴結(jié)清掃問題的進(jìn)一步分析， 包括腹腔干屬支具名血管周圍淋巴結(jié)的D2 淋巴結(jié)清掃成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 病因 幽門螺旋桿菌（Hp）的處理方面，本版指 南在原有基礎(chǔ)上繼續(xù)強(qiáng)調(diào)其檢測的必要性， 并特別指出如患者存在Hp感染相關(guān)癥狀， 應(yīng)予治療。 治療 多學(xué)科治療繼續(xù)受重視 本版指南延續(xù)了對多學(xué)科治療的重視，措 辭更為積極 NCCN專家組堅信 ： “應(yīng)鼓勵參與診治患者的各學(xué)科制定

16、多學(xué)科治療決策”。 手術(shù)1 本版指南特別指出，在較大規(guī)模的腫瘤中 心由有經(jīng)驗的外科醫(yī)生完成的“改良”D2 手術(shù)（不聯(lián)合胰腺切除或脾切除），確實 可降低死亡率并帶來生存益處，因此胃癌 根治術(shù)應(yīng)在大規(guī)模的腫瘤中心由有經(jīng)驗的 外科醫(yī)生完成，同時需包括區(qū)域淋巴結(jié) 胃周淋巴結(jié)清掃（D1），以及伴隨腹腔 干具名血管的淋巴結(jié)清掃（D2），目的是 至少檢查15個或更多的淋巴結(jié)。 手術(shù) 2 腹腔鏡探查可能適用于影像學(xué)檢查未能發(fā) 現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的選擇性病例，指南予以2B級推 薦 實際操作 手術(shù) 3 對腹膜受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部晚期（腫瘤 侵犯或包繞主要大血管）的患者，本版指 南則強(qiáng)調(diào)，除非患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀，否則 不應(yīng)行姑

17、息性胃切除術(shù)，并且即使進(jìn)行手 術(shù)也不要求清掃淋巴結(jié)。胃空腸吻合旁路 手術(shù)對緩解患者的梗阻癥狀可能有效。 晚期病人的處理 最佳支持治療的目的是預(yù)防和減輕患者的 病痛，并使患者及其家屬盡可能獲得最佳 的生活質(zhì)量。 并發(fā)癥的處理 針對出血，本版指南尤其強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科綜 合支持治療的重要性。 而對于梗阻的患者，內(nèi)鏡下放置自擴(kuò)性金 屬支架（SEMS）被置于與傳統(tǒng)外科手術(shù)治 療同等重要的位置。一項系統(tǒng)性回顧分析 表明，SEMS可使預(yù)期壽命較短的患者獲得 更有利的轉(zhuǎn)歸，而胃空腸吻合則更適于預(yù) 期生存期較長的患者。 化療領(lǐng)域 化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃 癌患者的價值得到了NCCN專家組的肯定， 進(jìn)而成為轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治 療之一（2A級證據(jù)）。 新版NCCN指南在胃癌術(shù)前放化療中增加了 順鉑聯(lián)合氟脲嘧啶類的化療方案（2B級推 薦） 營養(yǎng)支持 NCCN指南還強(qiáng)調(diào)了在化放療過程中以及早 期恢復(fù)時進(jìn)行充分的腸內(nèi)和（或）靜脈補 液的必要性。 胃癌診療規(guī)范（2011 版 ） 視頻地址： http:/ 應(yīng)當(dāng)采取綜合治療的原則，即根據(jù)腫瘤病理學(xué)類 型及臨床分期，結(jié)合患者一般狀況和器官功能狀 態(tài)，采取多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary team, MDT）模式，有計劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、 放療