抗菌藥物作用及作用機(jī)制

1、Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺類磺胺類 甲氧芐啶甲氧芐啶 抗代謝藥抗代謝藥 喹諾酮類喹諾酮類 利福平利福平 核酸合成核酸合成 或功能抑或功能抑 制劑制劑 四環(huán)素四環(huán)素 氨基糖苷類氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素氯霉素 蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑 b b-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 萬古霉素萬古霉素 胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑 氨基糖苷類氨基糖苷類 Aminoglycosides N-methyl-L- glucosamine Streptose HO HN NH O OH HO CH2N NH O CH3 CHO OH O O HNOH OH CH2OH CH3 St

2、reptidine 鏈霉胍鏈霉胍 Streptobiosamine 鏈霉二糖胺鏈霉二糖胺 53 30S subunit 50S subunit Nascent peptide chain mRNA Normal bacterial cell Aminoglycoside-treated bacterial cell 35 Drug(block of initiation complex) Drug(miscoded peptide chain) Drug(block of translocation) v鏈霉素鏈霉素 streptomycin 殺菌殺菌: 結(jié)核桿菌、鏈球菌等結(jié)核桿菌、鏈球菌等G

3、+菌和菌和G-桿菌桿菌 鼠疫和兔熱病的首選藥鼠疫和兔熱病的首選藥 糞鏈球菌或草綠色鏈球菌糞鏈球菌或草綠色鏈球菌-細(xì)菌性心內(nèi)膜細(xì)菌性心內(nèi)膜 炎（與炎（與penicillin或或vancomycin合用）合用） 二線抗結(jié)核藥物二線抗結(jié)核藥物 急性布魯氏?。ㄅc四環(huán)素（急性布魯氏病（與四環(huán)素（tetracycline） 合用）合用） 【藥理作用【藥理作用】 【藥理作用【藥理作用】 v慶大霉素慶大霉素 gentamicin 活性較強(qiáng)，抗菌譜較廣活性較強(qiáng)，抗菌譜較廣 G-需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿需氧菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿 菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌菌屬、沙門氏菌和銅綠假單胞菌 （Pse

4、udomonas aeruginosa） G+菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線菌和菌如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、放線菌和 葡萄球菌葡萄球菌 布魯氏菌和布魯氏菌和G-球菌等球菌等 對鏈球菌和厭氧菌無效。對鏈球菌和厭氧菌無效。 v耳腎毒性耳腎毒性 用量大、時間長、合用耳或腎毒藥物、年老用量大、時間長、合用耳或腎毒藥物、年老 或腎功能不全者或腎功能不全者-易產(chǎn)生毒性。易產(chǎn)生毒性。 耳毒性：聽力受損（耳蝸損害）和前庭損害耳毒性：聽力受損（耳蝸損害）和前庭損害 不可逆；蓄積性不可逆；蓄積性 聽力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽力下降，聽力受損早期表現(xiàn)為耳鳴、高頻聽力下降， 最終失聰。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào)最終失聰

5、。前庭損害表現(xiàn)有眩暈、共濟(jì)失調(diào) 和平衡障礙和平衡障礙 neomycin、amikacin和和kanamycin-最易最易 發(fā)生耳毒性，發(fā)生耳毒性，streptomycin和和gentamicin- 最易發(fā)生前庭功能障礙。最易發(fā)生前庭功能障礙。 【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】 v 腎毒性：腎小管損害，可逆腎毒性：腎小管損害，可逆 neomycin、tobramycin、gentamicin、 kanamycin和和netilmycin最易發(fā)生腎毒性最易發(fā)生腎毒性 【不良反應(yīng)【不良反應(yīng)】 v神經(jīng)毒性：罕見、后果嚴(yán)重，箭毒樣作用神經(jīng)毒性：罕見、后果嚴(yán)重，箭毒樣作用 導(dǎo)致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明導(dǎo)致呼

6、吸肌麻痹用葡萄糖酸鈣或新斯的明 可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng) vStreptomycin：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱，：變態(tài)反應(yīng)，皮疹、發(fā)熱， 重者休克、死亡重者休克、死亡 v 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，或缺乏主動轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變，或缺乏主動轉(zhuǎn)運(yùn) 的載體或主動轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。的載體或主動轉(zhuǎn)運(yùn)所需的能力。 【耐藥機(jī)制【耐藥機(jī)制】 v 細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變細(xì)菌缺乏核糖體受體或受體蛋白結(jié)構(gòu)改變 v 細(xì)菌細(xì)菌-產(chǎn)生藥酶產(chǎn)生藥酶-氨基糖苷類乙酰氨基糖苷類乙酰 化、磷?；?、腺苷?；⒘柞；?、腺苷酰化-滅活滅活 O O R1 OH R1 OH C2H5 O R1 O R1 O R1 O R1

7、 R2 O O OH N(R1)2 R1 R1 OR1 R1 HO Erythromycin R1= CH3, R2=H Clarithromycin R1, R2 = CH3 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolides v特異性的和細(xì)菌特異性的和細(xì)菌50S 核糖體亞單位結(jié)合核糖體亞單位結(jié)合 抑制蛋白鏈的延長抑制蛋白鏈的延長 【作用機(jī)制【作用機(jī)制】 v結(jié)合部位與氯霉素和結(jié)合部位與氯霉素和 克林霉素相似克林霉素相似 四環(huán)素類四環(huán)素類 Tetracyclines 抑菌藥，抑菌藥，30S30S亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成亞基結(jié)合抑制蛋白質(zhì)合成 【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】 v肝毒性：損害肝功

8、能或造成肝壞死肝毒性：損害肝功能或造成肝壞死 v二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐藥菌耐藥菌 v骨和牙：生長期的牙齒和骨骼骨和牙：生長期的牙齒和骨骼-孕婦孕婦 或或6 6歲以下兒童歲以下兒童 v胃腸道反應(yīng)：早期胃腸道反應(yīng)：早期-藥物的直接刺藥物的直接刺 激，后期激，后期-腸道菌群的影響腸道菌群的影響 氯霉素氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 Thiamphenicol 與與50s亞單位可逆性結(jié)合亞單位可逆性結(jié)合 主要適應(yīng)癥：主要適應(yīng)癥： v傷寒和副傷寒傷寒和副傷寒 v不能用青霉素治療的腦膜炎不能用青霉素治療的腦膜炎 v立克次體感染：替換四環(huán)素類立克次體感染：替換四環(huán)素類

9、-孕婦孕婦 v耐耐vancomycin而對氯霉素敏感的腸球而對氯霉素敏感的腸球 菌感染菌感染 v細(xì)菌性結(jié)膜炎細(xì)菌性結(jié)膜炎-局部用藥局部用藥 【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)【不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)】 v骨髓抑制：全血細(xì)胞減少癥骨髓抑制：全血細(xì)胞減少癥 v新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足新生兒毒性：葡萄糖醛酸不足 灰嬰綜合癥灰嬰綜合癥 v藥物相互作用：抑制肝微粒體酶藥物相互作用：抑制肝微粒體酶 毒性、細(xì)菌耐藥，一般不用毒性、細(xì)菌耐藥，一般不用 Site of action DrugsTarget cell wallpenicillinstranspeptidase peptidoglycan cephalospori

10、nstranspeptidase vancomycinacyl-D-alanyl-D-alanine teicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanine ribosomechloramphenicol peptidyl transferase of 50S subunit clindamycin50S ribosomal subunit transpeptidation macrolides50S ribosomal subunit tetracyclinesribosomal A-site aminoglycosides initiation complex and tra

11、nslation fusidic acidelongation factor G nucleic acidquinolonesDNA gyrase metronidazoleDNA strands rifampicinRNA polymerase folic acidsulfonamidespteroic acid synthetase synthesistrimethoprimdihydrofolate reductase Altered Targets Decreased Accumulation Enzymatic Inactivation of Drug Permeability De

12、creased Efflux Increased 氨基糖甙類氨基糖甙類 氯霉素類氯霉素類 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 B-B-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 磺胺類磺胺類 四環(huán)素類四環(huán)素類 甲氧芐啶類甲氧芐啶類 Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺類磺胺類 甲氧芐啶甲氧芐啶 抗代謝藥抗代謝藥 喹諾酮類喹諾酮類 利福平利福平 核酸合成核酸合成 或功能抑或功能抑 制劑制劑 四環(huán)素四環(huán)素 氨基糖苷類氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素氯霉素 蛋白合成抑制劑蛋白合成抑制劑 b b-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 萬古霉素萬古霉素 胞壁合成抑制劑胞壁合成抑制劑 結(jié)核的再度彌散結(jié)核的再度彌散 銷

13、聲匿跡的白色幽靈銷聲匿跡的白色幽靈結(jié)核又卷土重來結(jié)核又卷土重來 結(jié)核分枝桿菌結(jié)核分枝桿菌 Mycobacterium tuberculosis “十癆九死十癆九死” v 肺結(jié)核肺結(jié)核 v 淋巴腺結(jié)核淋巴腺結(jié)核 v 腎結(jié)核腎結(jié)核 v 骨結(jié)核骨結(jié)核 v 結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎 目前全球總疫情：目前全球總疫情： v 20億人口感染了結(jié)核菌億人口感染了結(jié)核菌 v 現(xiàn)癥結(jié)核病人現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬萬 v 每年新發(fā)病人數(shù)每年新發(fā)病人數(shù)1000萬萬 v 每年還有每年還有300萬人死于結(jié)核病萬人死于結(jié)核病導(dǎo)致導(dǎo)致30萬兒萬兒 童死亡童死亡 v 至少有至少有23以上處于發(fā)生多種以上處于發(fā)生多種MDR危險中危

14、險中 q WHO報道：傳染病中首要?dú)⑹謭蟮溃簜魅静≈惺滓獨(dú)⑹?1949年年 城市人口城市人口15歲結(jié)核感染率高達(dá)歲結(jié)核感染率高達(dá)85 以上，結(jié)核總體患病率以上，結(jié)核總體患病率1.750% 我國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查：我國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查： v患病率為患病率為3.67 v有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)有傳染性肺結(jié)核患病率高達(dá)1.6 我國現(xiàn)狀：我國現(xiàn)狀： v 結(jié)核菌感染者近結(jié)核菌感染者近3.3億億 v 活動性肺結(jié)核病人：約活動性肺結(jié)核病人：約590 萬人萬人 v 結(jié)核病傳染源：約結(jié)核病傳染源：約200萬人萬人 v 結(jié)核病死亡：結(jié)核病死亡：15- 25萬人萬人 v 全球全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一

15、，排行第二，個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，排行第二， 僅次于印度僅次于印度 v 疫情呈蔓延趨勢疫情呈蔓延趨勢 v 至少有萬例新病人至少有萬例新病人/每年每年 v 傳染性病人超過萬例傳染性病人超過萬例 v MDR所占比例高達(dá)所占比例高達(dá)2841 結(jié)核病再度流行的主要原因：結(jié)核病再度流行的主要原因： v 艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升 v 多藥抗藥性多藥抗藥性(multiple drug resistance)結(jié)核結(jié)核 桿菌感染，使治療效果大大降低桿菌感染，使治療效果大大降低 v 抗結(jié)核治療的延誤或不充分抗結(jié)核治療的延誤或不充分 q 耐藥性耐藥性 耐藥（耐藥（D

16、R）、多劑耐藥（）、多劑耐藥（MDR）結(jié)核桿菌）結(jié)核桿菌 q 美國疾病控制中心統(tǒng)計：美國疾病控制中心統(tǒng)計： v 1991年：至少有年：至少有14的結(jié)核病人對抗生素耐藥的結(jié)核病人對抗生素耐藥 v 紐約發(fā)現(xiàn)的紐約發(fā)現(xiàn)的W型結(jié)核桿菌型結(jié)核桿菌一種新傳染病病源一種新傳染病病源 免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右 免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到免疫功能障礙的人群死亡率達(dá)到80 q MDR結(jié)核患者長期保持傳染性結(jié)核患者長期保持傳染性 1994年年WHO及國際防癆肺病聯(lián)合會及國際防癆肺病聯(lián)合會抗結(jié)核抗結(jié)核 藥物耐藥性監(jiān)測（歷時藥物耐藥性監(jiān)測（歷時3年）年） v 35個國家的監(jiān)測發(fā)

17、現(xiàn)雙耐個國家的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)雙耐HR 同時對異煙肼和利福平耐藥的同時對異煙肼和利福平耐藥的MDR結(jié)核桿結(jié)核桿 菌占菌占214 屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等屬于單藥、不規(guī)則、不合理聯(lián)合方案治療等 人為因素人為因素繼發(fā)性多藥耐藥繼發(fā)性多藥耐藥 v 艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素艾滋病病毒是結(jié)核病最為強(qiáng)烈的易患因素常常 人的人的30倍倍 v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并結(jié)核病合并結(jié)核病 v 艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病者約占全球所 有艾滋病的有艾滋病的40 v 我國已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并結(jié)核病我國已有多例艾滋病和艾滋病

18、病毒合并結(jié)核病 的病例報道的病例報道 v 艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散艾滋病和艾滋病病毒的進(jìn)一步傳播與擴(kuò)散 v 我國的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)我國的結(jié)核病控制工作將面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn) 常用的抗結(jié)核病藥常用的抗結(jié)核病藥 q 第一線抗結(jié)核病藥第一線抗結(jié)核病藥: 異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素 v 療效好、毒性較小療效好、毒性較小 q 第二線抗結(jié)核病藥：第二線抗結(jié)核病藥： 對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福噴丁、 利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和

19、阿米卡星 v 療效較差、毒性較大療效較差、毒性較大主用于對一線抗結(jié)核主用于對一線抗結(jié)核 病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時作病藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者，或復(fù)治時作 為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用為替代藥使用，或與其他抗結(jié)核病藥配伍應(yīng)用 v抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大 v對生長旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用對生長旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用 v易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對胞內(nèi)的結(jié)核易于滲入吞噬細(xì)胞內(nèi)，對胞內(nèi)的結(jié)核 桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用桿菌也有很強(qiáng)的抗菌作用 v明顯優(yōu)于鏈霉素明顯優(yōu)于鏈霉素 異煙肼異煙肼 isoniazid 【抗菌作用及作用機(jī)制【抗菌作用及作用機(jī)制】 作用機(jī)制：特異性

20、、尚未完全闡明作用機(jī)制：特異性、尚未完全闡明 可能機(jī)制：抑制分枝菌酸可能機(jī)制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合的生物合 成，分枝桿菌所獨(dú)有成，分枝桿菌所獨(dú)有胞壁的重要組成成分，胞壁的重要組成成分， 異煙肼（前藥異煙肼（前藥prodrug） v被分枝桿菌過氧化氫被分枝桿菌過氧化氫-過氧化物酶過氧化物酶 (mycobacterial catalase-peroxidase ，KatG)激激 活活 v激活型的異煙肼與?；d體蛋白激活型的異煙肼與?；d體蛋白(acyl carrier protein ，AcpM)和和-酮?；d體蛋白合成酶酮?；d體蛋白合成酶 (beta-ketoacy

21、l carrier protein synthetase ， KasA)形成共價復(fù)合物形成共價復(fù)合物 v阻斷分枝菌酸合成阻斷分枝菌酸合成抗菌抗菌 v結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性結(jié)核桿菌易產(chǎn)生抗藥性同時致病力也降低同時致病力也降低 v停藥一段時間后多可恢復(fù)對藥物的敏感性停藥一段時間后多可恢復(fù)對藥物的敏感性 v與其他抗結(jié)核病藥無交叉抗藥性與其他抗結(jié)核病藥無交叉抗藥性(除外在結(jié)構(gòu)除外在結(jié)構(gòu) 上與上與isoniazid有關(guān)的乙硫異煙胺有關(guān)的乙硫異煙胺) q抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制抗藥性產(chǎn)生的機(jī)制 v可能與可能與isoniazid不能滲入細(xì)菌體內(nèi)不能滲入細(xì)菌體內(nèi) v分枝桿菌的細(xì)胞中影響分枝桿菌的細(xì)胞中影響mycolic

22、 acid生物合成生物合成 的的inhA基因發(fā)生錯義突變基因發(fā)生錯義突變(missense mutation) 利福平利福平(rifampin) 地中海鏈絲菌地中海鏈絲菌(Streptomyces mediterranei) 產(chǎn)生的利福霉素產(chǎn)生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品 【抗菌作用【抗菌作用】 v抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大抗結(jié)核桿菌作用強(qiáng)大 v加強(qiáng)鏈霉素和加強(qiáng)鏈霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性 v對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌均有作用 v迅速產(chǎn)生抗藥性迅速產(chǎn)生抗藥性 v抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱抗藥的細(xì)菌其毒力也減弱 v無交叉抗藥性無交叉抗藥性 Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + p-Aminobenzoic acid Dihydrofolate reductase Dihydropteroate synthetase Purines Pyrimidines Dihydropteroic acid Tetrahydrofolic acid Dihydrofolic acid Relaxed DNA - Ni