妊娠期血栓形成傾向及用藥

1、妊娠期血栓形成傾向及用藥 血栓形成傾向即個(gè)體容易發(fā)生血栓栓塞， 也稱(chēng)易栓癥(thrombophilla)。是由于 遺傳缺陷或后天獲得性因素出現(xiàn)凝血纖溶 活性失衡，導(dǎo)致患者容易發(fā)生血栓形成的 一類(lèi)病癥。 易栓癥定義 是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳 性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具 有高血栓栓塞傾向。 2012 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組專(zhuān)家共識(shí) 易栓癥的分類(lèi) 遺傳性易栓癥(Inherited thrombophilia) 獲得性易栓癥(Acquired thrombophilia) 遺傳性易栓癥 一、遺傳性抗凝蛋白缺陷 1. 抗凝血酶缺陷(AT缺陷) 2. 蛋白C缺

2、陷(PC缺陷) 3. 蛋白S缺陷(PS缺陷) 4. 凝血酶調(diào)節(jié)蛋白缺陷(TM缺陷) 5. 組織因子途徑抑制物(TFPI)基因多態(tài)性 二、遺傳性凝血因子缺陷 變) 1. 抗活化的蛋白C癥(APC-R) (因子V Leiden突 2. 凝血酶原G20210A突變 3. 異常纖維蛋白原血癥 4. 凝血因子X(jué)II缺陷？ 遺傳性易栓癥 三、遺傳性纖溶蛋白缺陷 1. 異常纖溶酶原血癥 2. 組織型纖溶酶原活化物(tPA)缺陷癥 3. 纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多癥 4. 凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制物（TAFI)增多 四、遺傳性代謝缺陷 1. 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)變異型677T

3、（高同型半胱氨酸血癥） 2. 富組氨酸糖蛋白增多癥 3. 高脂蛋白a血癥 遺傳性易栓癥 五、遺傳性凝血因子水平升高： FVIII、IX、XI、vWF等因子 六、血型 非O血型 遺傳性易栓癥的人種差異 獲得性易栓癥 一、易栓疾病 1. 抗磷脂綜合征 2. 惡性腫瘤 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 獲得性抗凝蛋白缺乏 (腎病綜合征) 6. 急性?xún)?nèi)科疾病 二、易栓狀態(tài) 1. 高齡 2. 長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng) 3. 創(chuàng)傷及手術(shù) 4. 妊娠和產(chǎn)褥期 5. 口服避孕藥及激素替代療法 6. 腫瘤放化療 (CHF、嚴(yán)重呼吸疾病等) 7. 炎性腸病7. 中心靜脈插管 8. 使用造血生長(zhǎng)因子 9. 血栓形成既往史

4、 獲得性易栓癥 一、易栓疾病 1. 抗磷脂綜合征 2. 惡性腫瘤 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 獲得性抗凝蛋白缺乏 (腎病綜合征) 6. 急性?xún)?nèi)科疾病 二、易栓狀態(tài) 1. 高齡 2. 長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng) 3. 創(chuàng)傷及手術(shù) 4. 妊娠和產(chǎn)褥期 5. 口服避孕藥及激素替代療法 6. 腫瘤放化療 (CHF、嚴(yán)重呼吸疾病等) 7. 炎性腸病7. 中心靜脈插管 8. 使用造血生長(zhǎng)因子 9. 血栓形成既往史 妊娠和產(chǎn)褥期血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn) 妊娠期在生理上的和血流動(dòng)力學(xué)上的改變?cè)黾恿?血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。 妊娠婦女患血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非妊娠婦女 的4到5倍 妊娠期血栓事件大約80%發(fā)生于靜脈，占妊娠婦 女的千

5、分之0.5至2.0。 靜脈血栓栓塞（包括肺栓塞)，在分娩中占有十萬(wàn) 分之1.1的死亡率 在美國(guó)占所有孕婦死亡的百分之九 在發(fā)展中國(guó)家，孕婦的主要死因是大出血 在發(fā)達(dá)國(guó)家，大出血多數(shù)能被成功救治和 預(yù)防，而血栓栓塞性疾病成為死亡的主要 原因之一。 約75-80%妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞由深靜 脈血栓引起的，還有20-25%由肺栓塞引起 一半的靜脈血栓栓塞是發(fā)生在妊娠期，而 另一半發(fā)生在產(chǎn)后。 妊娠期發(fā)生的深靜脈血栓，常見(jiàn)于左下肢 妊娠期易栓癥原因 妊娠期在生理上的和血流動(dòng)力學(xué)上的改變?cè)?加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn) 高凝狀態(tài) 靜脈淤滯增加 靜脈血流出減少 下腔靜脈和盆腔靜脈由于子宮的增大和孕 婦活動(dòng)減少而受

6、到壓迫 凝血因子的水平的改變 妊娠期易栓癥原因 妊娠可引起靜脈淤滯、血管損傷和血液高凝，是 經(jīng)典的血栓形成三要素 妊娠后黃體酮增加引起靜脈擴(kuò)張、子宮壓迫骨盆 深靜脈、右髂動(dòng)脈壓迫左髂靜脈從而引起血液淤 滯 分娩可加重盆腔血管的損傷 妊娠期多項(xiàng)凝血因子明顯增高，如因子、 、和，隨著妊娠時(shí)間延長(zhǎng)，抗凝蛋白 S 降低，凝血因子片段 F1+2和 D- 二聚體等 凝血和纖溶活性指標(biāo)隨之升高 這些改變?cè)谌焉镌缙诩纯沙霈F(xiàn)，至產(chǎn)后 6 周方可 恢復(fù)正常 既往的血栓病史 妊娠期間靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加三 到四倍，而且在所有妊娠期發(fā)生靜脈血栓 栓塞的人群中，15-25%的患者是病例 易栓癥 曾在妊娠期和產(chǎn)后發(fā)

7、生靜脈血栓栓塞性疾 病的婦女中，有20-50%存在易栓癥 反復(fù)流產(chǎn) 獲得性和遺傳性易栓癥都增加靜脈血栓栓 塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn) 妊娠期易栓癥原因 生理改變 肥胖 血紅蛋白病 高血壓 吸煙 妊娠并發(fā)癥（包括手術(shù)產(chǎn)） 妊娠期易栓癥原因 個(gè)體最主要的孕期靜脈血栓栓塞性疾病的高 危因素 是既往的血栓病史 易栓癥 妊娠和分娩及其他內(nèi)科情況相伴的生理改 變 妊娠期易栓癥原因 妊娠期易栓癥原因 妊娠期深靜脈血栓栓塞性疾?。―VT）的診斷 有妊娠相關(guān)DVT的婦女中， 80%以上患者有 以下兩個(gè)常見(jiàn)初始癥狀：一側(cè)肢體疼痛和腫 脹。小腿差距2cm或以上則特別提示下肢 DVT 當(dāng)癥狀或體征提示新生深靜脈血栓時(shí)，建議 先行

8、近端靜脈加壓超聲檢查（推薦級(jí)別：A 級(jí)）。 妊娠期深靜脈血栓栓塞性疾?。―VT）診斷 妊娠期的抗凝藥物治療 孕期使用抗凝治療需要特殊考慮母親 和胎兒雙方面。多數(shù)在懷孕前已使用抗凝 治療的婦女在妊娠期和產(chǎn)后仍需繼續(xù)治療 。 妊娠期的抗凝藥物治療 妊娠期的抗凝藥物治療 妊娠期的抗凝藥物治療 常用的抗凝藥物 普通肝素 低分子肝素以及華法令 妊娠期較好的抗凝藥物是肝素復(fù)合物 普通肝素和低分子肝素均不能通過(guò)胎盤(pán)，均 被認(rèn)為在妊娠期是安全的。 妊娠期的抗凝藥物治療 普通肝素 小劑量預(yù)防性 預(yù)防性 早孕期 中孕期 晚孕期 5,000U ih 5,000-10,000U ih 5,000-7,000U ih

9、7,500-10,000U ih 10,000U ih q12h q12h q12h q12h q12h 治療性10,000U或以上 ih q12h 監(jiān)測(cè)aPTT,根據(jù)aPTT調(diào)整劑量，以aPTT控制在正常上限的 1.5-2倍為宜（注射后6小時(shí)）。 妊娠期的抗凝藥物治療 普通肝素特點(diǎn) 在注射點(diǎn)出現(xiàn)瘀青 皮膚反應(yīng)和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能性增加 普通肝素是分多次使用的，易受污染 半衰期較短 妊娠期的抗凝藥物治療 低分子肝素 LMWH 預(yù)防性 LMWH 依諾肝素 達(dá)肝素 40mg 5000U ih qd ih qd 亭扎肝素 4500Uih qd 妊娠期的抗凝藥物治療 治療性 LMWH 依諾肝素 達(dá)肝素

10、 1mg /kg 200U /kg ih ih q12h qd 亭扎肝素 175U /kgihqd 達(dá)肝素100U /kgihq12h 根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整且全治療量應(yīng)用 妊娠期的抗凝藥物治療 低分子肝素 LMWH的特點(diǎn) 非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反 應(yīng)更少 低分子肝素潛在優(yōu)勢(shì)包括較少發(fā)生出血 可預(yù)見(jiàn)的治療反應(yīng)較好 肝素誘發(fā)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)更小 半衰期更長(zhǎng) 骨礦物質(zhì)密度丟失較少 妊娠期的抗凝藥物治療 對(duì)于那些妊娠期有嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)或 是肝素引起的血小板減少癥患者，磺達(dá)肝 癸鈉（一種人工合成的戊多糖）可能是一 種優(yōu)先考慮的抗凝藥物，因?yàn)檫_(dá)那肝素是 一種與肝素敏感病人有最少交叉反應(yīng)的 L

11、MWH 妊娠期的抗凝藥物治療 接受治療性或預(yù)防性抗凝治療的婦女，如果 分娩在即，可能需在妊娠期的最后一個(gè)月或 者更早，從LMWH轉(zhuǎn)變成半衰期更短的普通 肝素。 如果臨床情況允許，另一個(gè)可供選擇的方式 是停用治療性抗凝并在24小時(shí)內(nèi)引產(chǎn)。 將藥物換成普通肝素的目的與孕婦在分娩時(shí) 出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系不大，但與區(qū)域麻醉時(shí)發(fā)生 硬膜外或脊髓血腫的風(fēng)險(xiǎn)有很大關(guān)系。 ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病 妊娠期的抗凝藥物治療 美國(guó)局部麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)指南建議在 末次應(yīng)用預(yù)防性LMWH 12小時(shí)內(nèi)，或末次 應(yīng)用治療性LMWH 24小時(shí)內(nèi)不進(jìn)行椎管內(nèi) 麻醉。 ACOG臨床指南支持每日2次5,000U普通肝 素的

12、病人可以進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉，使用每日2 次10,000單位或更大劑量普通肝素的病人 ，椎管內(nèi)麻醉的安全性不明。 ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病 妊娠期的抗凝藥物治療 華法令 華法令是非孕期長(zhǎng)期抗凝治療的常用藥， 可能對(duì)胎兒有一定潛在損害，特別是早孕 期暴露時(shí)。 華法令相關(guān)的胚胎病變與孕6-12周暴露于 華法令有關(guān)，因此此類(lèi)患者應(yīng)重視早孕期 保健。 對(duì)于長(zhǎng)期使用抗凝治療又發(fā)現(xiàn)妊娠的患者 ，建議使用普通肝素或LMWH代替華法令。 妊娠期的抗凝藥物治療 雖然很少用于孕期，但對(duì)于有機(jī)械性心臟 瓣膜的妊娠婦女，鑒于血栓的高風(fēng)險(xiǎn)（即 便使用普通肝素和LMWH），仍可考慮使用 華法令。這類(lèi)婦女的管理需要多

13、學(xué)科的保 健途徑，決定最適合的抗凝治療。 妊娠期的抗凝藥物治療 使用抗凝治療時(shí)，需要特別注意的是要考慮到： 妊娠期母體血容量增加了40-50% 腎小球?yàn)V過(guò)增強(qiáng)可能導(dǎo)致腎臟對(duì)肝素化合物排泄 增加 肝素與蛋白結(jié)合增加 普通肝素和低分子肝素的半衰期均會(huì)變短 血漿峰值濃度均會(huì)降低 因此通常需要使用更高的劑量和更頻率使用藥 物以保持有效濃度。 妊娠期的抗凝藥物治療 ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病 妊娠期的抗凝藥物治療 妊娠期的抗凝藥物治療 妊娠期的抗凝藥物治療 小結(jié) 對(duì)于妊娠婦女，推薦低分子量肝素來(lái)治療和預(yù)防靜脈血栓 栓塞，而不是普通肝素（推薦級(jí)別：1B 級(jí)）。 對(duì)于合并急性靜脈血栓栓塞的妊娠婦女，建議抗凝藥物的 使用應(yīng)至少維持到產(chǎn)后 6 周（總療程至少為 3 個(gè)月） ，優(yōu)于較短的治療時(shí)間（推薦級(jí)別：2C 級(jí)）。 由于華法令、低分子肝素以及普通肝素不在乳汁中蓄積， 且不會(huì)引起嬰兒的抗凝反應(yīng)，所以這些抗凝物可于哺乳期 使用（推薦級(jí)別：1B 級(jí)）。 妊娠期的抗凝藥物治療 對(duì)于符合抗磷脂抗體綜合征的實(shí)驗(yàn)室診斷 標(biāo)準(zhǔn)，并有三次或三次以上的流產(chǎn)史而符 合抗磷脂抗體綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的婦 女，推薦產(chǎn)前使用