第21章 肝炎病毒

1、張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 第第2121章章 肝炎病毒肝炎病毒 Hepatitis Virus 張麗芳張麗芳 微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室微生物學(xué)與免疫學(xué)教研室 溫州醫(yī)科大學(xué)溫州醫(yī)科大學(xué) 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 肝炎病毒（hepatitis virus） 甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV） 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV） 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV） 丁型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV） 戊型肝炎病毒（hepatitis E virus , HEV

2、） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 肝炎病毒分型特點肝炎病毒分型特點 HAVHAV、HEV HEV 消化道傳播消化道傳播 急性肝炎 HBVHBV、HCV HCV 血液、性、母嬰傳播血液、性、母嬰傳播 急/慢性肝炎 肝硬化、肝癌相關(guān) HDV(HDV(缺陷病毒缺陷病毒) ) 同乙肝 HFV 消化道傳播 HGV 血液傳播 慢/急性肝炎 TTV 血液傳播 TTV：輸血傳播肝炎病毒（transfusion transmitted virus, TTV） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 中國肝炎病毒流行病學(xué)特點中國肝炎病毒流行病學(xué)特點 高發(fā)區(qū)高發(fā)區(qū)： 中國不僅是一個人口大國

3、，而且也是病毒中國不僅是一個人口大國，而且也是病毒 性肝炎的高發(fā)區(qū)。性肝炎的高發(fā)區(qū)。 種類多種類多： 已知的甲、乙、丙、丁、戊、已知的甲、乙、丙、丁、戊、己、己、庚及庚及 TTVTTV型肝炎，在我國均有發(fā)生，其中尤以型肝炎，在我國均有發(fā)生，其中尤以 甲、乙、丙、戊甲、乙、丙、戊4 4個型別的流行情況嚴重。個型別的流行情況嚴重。 僅乙肝病毒攜帶者以達僅乙肝病毒攜帶者以達1.21.2億之多。億之多。 危害大危害大：病毒性肝炎是對我國危害最為嚴重的傳染病毒性肝炎是對我國危害最為嚴重的傳染 病病，導(dǎo)致肝癌、肝硬化，導(dǎo)致肝癌、肝硬化。 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 第一節(jié)第一節(jié) 甲型肝

4、炎病毒甲型肝炎病毒 （hepatitis A virus，HAV） 我國人群中甲型肝炎流行情況我國人群中甲型肝炎流行情況 HAV的生物學(xué)性狀的生物學(xué)性狀 HAV的致病性的致病性 HAV的免疫性的免疫性 甲肝的防治甲肝的防治 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 我國人群中甲型肝炎流行情況我國人群中甲型肝炎流行情況 19921992年年19961996年：全國第二次病毒性肝炎流行病年：全國第二次病毒性肝炎流行病 學(xué)調(diào)查工作。學(xué)調(diào)查工作。 在全國在全國3030個省、市、自治區(qū)個省、市、自治區(qū)435435個村莊和城市街個村莊和城市街 道進行。道進行。 調(diào)查了調(diào)查了22 96122 961個

5、家庭，年齡為個家庭，年齡為1 15959歲的歲的6712467124人。人。 運用當前世界上先進的檢測試劑，進行了病毒性運用當前世界上先進的檢測試劑，進行了病毒性 肝炎甲、乙、丙、丁、戊肝炎甲、乙、丙、丁、戊5 5個型別的調(diào)查。個型別的調(diào)查。 其中甲型肝炎感染率以甲肝病毒抗體其中甲型肝炎感染率以甲肝病毒抗體( (抗抗HAV)HAV) 陽性率表示。陽性率表示。 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 我國仍是甲型病毒性肝炎高流行區(qū)我國仍是甲型病毒性肝炎高流行區(qū) 甲型肝炎人群總感染率為甲型肝炎人群總感染率為80.980.9，農(nóng)村和城市分別為，農(nóng)村和城市分別為 84.184.1和和72.87

6、2.8，農(nóng)村高于城市。，農(nóng)村高于城市。 流行率呈現(xiàn)北高南低，長江以南部分省市為流行率呈現(xiàn)北高南低，長江以南部分省市為5.55.5，長，長 江以北為江以北為86.786.7。西部地區(qū)高于東部沿海地區(qū)，分別為。西部地區(qū)高于東部沿海地區(qū)，分別為 86.786.7和和79.879.8。 省、市間最高流行率省、市間最高流行率9393，最低為，最低為5050，8080的省、的省、 市占市占6060。 總體情況感染率隨年齡的增長而升高，總體情況感染率隨年齡的增長而升高，9 91010歲已接近歲已接近 人群年齡段感染的高峰。人群年齡段感染的高峰。 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 甲肝，1988

7、 醫(yī)院爆滿，不得不醫(yī)院爆滿，不得不 在各單位開辦臨時病床。空前擁擠的醫(yī)院門診，在各單位開辦臨時病床?？涨皳頂D的醫(yī)院門診， 擺滿病床的工廠、學(xué)校、甚至百貨公司擺滿病床的工廠、學(xué)校、甚至百貨公司這場讓人措手不及的傳這場讓人措手不及的傳 染病整整持續(xù)了三個月，感染者近染病整整持續(xù)了三個月，感染者近3030萬，萬，3131人直接死于本病。人直接死于本病。 1988年1月至3月，上 海市發(fā)生了一次世界 歷史上罕見的甲型肝 炎暴發(fā)流行事件。 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 一、一、HAV的生物學(xué)性狀的生物學(xué)性狀 屬小屬小RNA病毒病毒科，（腸道病毒科，（腸道病毒72型）型）,單單正正鏈鏈R

8、NA （ssRNA） 球形病毒，直徑球形病毒，直徑27nm，無包膜無包膜，呈呈20面立體對稱面立體對稱 編碼的大分子蛋白經(jīng)酶解后形成結(jié)構(gòu)蛋白（編碼的大分子蛋白經(jīng)酶解后形成結(jié)構(gòu)蛋白（VP1 VP4)和各種功能性蛋白和各種功能性蛋白 HAV只有只有一個血清型一個血清型 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HAV的電鏡照片 Feinstone （1973） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HAV的結(jié)構(gòu) 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HAV的其他生物學(xué)特性 培養(yǎng)特性培養(yǎng)特性：原代肝細胞：原代肝細胞, , 恒河猴胚腎傳代株恒河猴胚腎傳代株 其他細胞株（如人胚

9、肺二倍體細胞）其他細胞株（如人胚肺二倍體細胞） 生長緩慢，不引起細胞裂解生長緩慢，不引起細胞裂解 動物模型動物模型：黑猩猩、絨猴及紅面猴：黑猩猩、絨猴及紅面猴 抵抗力：較強抵抗力：較強 比腸道病毒更耐熱，比腸道病毒更耐熱，601601h h不被滅活，不被滅活，100100o oC 5C 5分鐘分鐘可滅活可滅活 耐乙醚、耐乙醚、 酸（酸（pH 3pH 3） 、膽汁均有抵抗力、膽汁均有抵抗力 在污水、海水及食品中可存活數(shù)月或更久在污水、海水及食品中可存活數(shù)月或更久 氯消毒、紫外線照射、氯消毒、紫外線照射、甲醛甲醛處理均可破壞其傳染性處理均可破壞其傳染性 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研

10、室 二、二、HAV的致病性的致病性甲型肝炎甲型肝炎 潛伏期: 1550天 糞口途徑傳播：糞口途徑傳播：通過污染的水源、食物、海產(chǎn)品、 食具等傳播 傳染源：甲肝患者 HAV在轉(zhuǎn)氨酶升高前56天即存在于血液和 糞便中，隨著抗HAVIgA和IgG/IgM的出現(xiàn)，糞便 不再排出病毒 常造成散發(fā)性流行或大面積流行 有自限性，不發(fā)展成慢性肝炎有自限性，不發(fā)展成慢性肝炎 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 毛蚶 毛蚶每日能過濾毛蚶每日能過濾4040升水，將甲肝病毒在體內(nèi)濃縮升水，將甲肝病毒在體內(nèi)濃縮2929倍并存活倍并存活3 3個月之久。個月之久。 上海市居民食毛蚶者甲型肝炎罹患率達上海市居民食

11、毛蚶者甲型肝炎罹患率達14141616，吃蚶人群甲型肝炎罹，吃蚶人群甲型肝炎罹 患率相對危險性為患率相對危險性為23232525倍，特異危險度為倍，特異危險度為11115 515152 2。 毛蚶主要產(chǎn)地是江蘇省啟東縣，當?shù)厮词芗赘尾《疚廴臼謬乐?。毛蚶主要產(chǎn)地是江蘇省啟東縣，當?shù)厮词芗赘尾《疚廴臼謬乐亍?甲型肝炎暴發(fā)流行前，上海市居民血清甲肝抗體檢測結(jié)果表明，甲型肝炎暴發(fā)流行前，上海市居民血清甲肝抗體檢測結(jié)果表明，20203939歲歲 抗體陽性率低于抗體陽性率低于5050，即這個年齡組的人群，一半以上對甲肝病毒易感，即這個年齡組的人群，一半以上對甲肝病毒易感， 在這次暴發(fā)流行中，這個年

12、齡組發(fā)病率最高，占總發(fā)病人數(shù)的在這次暴發(fā)流行中，這個年齡組發(fā)病率最高，占總發(fā)病人數(shù)的83835 5。 居民習慣生食已被甲肝病毒污染的毛蚶是造成流行的主要因素。居民習慣生食已被甲肝病毒污染的毛蚶是造成流行的主要因素。 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HAV的致病性過程的致病性過程 糞口途徑傳播糞口途徑傳播 口咽部或唾液口咽部或唾液 腺中早期增殖腺中早期增殖 腸道與局部腸道與局部 淋巴結(jié)中大淋巴結(jié)中大 量增殖量增殖 入血并形成入血并形成 病毒血癥病毒血癥 肝臟肝臟為最終靶為最終靶 器官（病毒直器官（病毒直 接損傷，接損傷，或免或免 疫病理作用）疫病理作用） 通過膽汁隨糞通過膽汁隨糞

13、 便排出體外便排出體外 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HAV發(fā)病過程發(fā)病過程 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 常見癥狀常見癥狀 流感樣癥狀 厭食 惡心 黃疸(眼部及皮膚呈黃色） 尿黃 腹痛 乏力 檢查：肝腫大、壓痛、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）升高 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 三、三、HAV的免疫性的免疫性 無論顯性感染還是隱性感染均能誘生出高 效價抗-HAV IgM 抗體持續(xù)存在3-6個月 IgG 抗體則可維持多年 抗抗-HAV IgM（）（）-甲肝的確診依據(jù)甲肝的確診依據(jù) Fecal HAV Symptoms 01234561 2 2 4

14、 Hepatitis A Infection Total anti-HAV TitreALT IgM anti-HAV Months after exposure Typical Serological Course 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 三、三、HAV微生物學(xué)檢查微生物學(xué)檢查 1.測抗體 診斷診斷：感染早期可檢測血清中的抗抗HAVIgM 動態(tài)觀察Ab效價：雙份血清效價，升高4倍 流行病學(xué)調(diào)查：抗流行病學(xué)調(diào)查：抗-HAVIgG 2.測抗原 免疫電鏡、RIA、ELISA 3. 核酸檢測 RT-PCR、分子雜交檢測病毒RNA 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室

15、 四、甲肝的防治四、甲肝的防治 1、控制傳染源控制傳染源 隔離治療急性期病人 所有廢棄物及日常用水均需嚴格消毒 2、切斷傳播途徑切斷傳播途徑 養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習慣 水產(chǎn)品不宜生吃（甲肝，1988上海甲肝爆發(fā)流行，文蛤） 水果蔬菜要洗干凈 3、加強衛(wèi)生宣教，處理好糞便，保護水源加強衛(wèi)生宣教，處理好糞便，保護水源 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 免疫預(yù)防免疫預(yù)防 人工被動免疫人工被動免疫-丙種球蛋白 對象：未感染者，主要為兒童和與肝炎病人 有密切接觸者 人工主動免疫人工主動免疫-減毒活疫苗 基因工程疫苗正在研制中 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 可分為三類：可分為

16、三類： 低流行區(qū)低流行區(qū)：乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率：乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率2%，如北，如北 歐、英國、中歐、北美和澳大利亞等；歐、英國、中歐、北美和澳大利亞等； 中流行區(qū)中流行區(qū)：乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率在：乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率在2%-7%， 如南歐、東歐、地中海地區(qū)、日本、西亞、南亞、前蘇如南歐、東歐、地中海地區(qū)、日本、西亞、南亞、前蘇 聯(lián)等聯(lián)等 高流行區(qū)高流行區(qū)：乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率：乙型肝炎病毒表面抗原攜帶率8%，如東南，如東南 亞地區(qū)、非洲和我國。亞地區(qū)、非洲和我國。 乙型肝炎全球的流行情況乙型肝炎全球的流行情況 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 我國

17、乙肝流行情況 全球感染乙型肝炎病毒人數(shù)為全球感染乙型肝炎病毒人數(shù)為2020億，我國為億，我國為6.96.9億億 全球乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者為全球乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者為3.53.5億，我國為億，我國為1.21.2億億 全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人數(shù)為全球每年死于乙型肝炎病毒感染引起疾病的人數(shù)為7575萬，我萬，我 國為國為2828萬人。萬人。 我國每年報告乙型肝炎新發(fā)病例約數(shù)約我國每年報告乙型肝炎新發(fā)病例約數(shù)約5050萬，約占全國甲、萬，約占全國甲、 乙類傳染病報告發(fā)病總?cè)藬?shù)的乙類傳染病報告發(fā)病總?cè)藬?shù)的1/41/4。 據(jù)調(diào)查，目前全國有現(xiàn)患慢性病毒性肝炎患者約據(jù)調(diào)查，目前全

18、國有現(xiàn)患慢性病毒性肝炎患者約20002000萬人，萬人， 每年死于與乙型肝炎相關(guān)的肝病約每年死于與乙型肝炎相關(guān)的肝病約2828萬人，其中萬人，其中50%50%為原發(fā)為原發(fā) 性肝細胞癌。性肝細胞癌。 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 一、生物學(xué)性狀一、生物學(xué)性狀 1、形態(tài)與結(jié)構(gòu)（3種形態(tài)） 大球形顆粒 小球形顆粒 管型顆粒 2、HBV基因結(jié)構(gòu)與功能 3、HBV復(fù)制 4、抗原組成 5、動物模型與細胞培養(yǎng) 6、抵抗力 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 電鏡下的電鏡下的HBVHBV形態(tài) 形態(tài) 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 1）大球形顆粒（）大球形顆粒（Da

19、ne顆粒）顆粒） 概念：概念： 具有感染性的完整HBV顆粒， 球形，直徑42 nm, 具有 雙層衣殼，核酸為dsDNA。1970年，Dane首先在乙肝 感染者血清中發(fā)現(xiàn)，所以又稱Dane顆粒 核心：dsDNA和DNA多聚酶 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 雙層衣殼：外衣殼（包膜） 內(nèi)衣殼-HBcAg HBeAg HBsAg PreS1 PreS2 酶或去垢劑 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 大球形顆粒（大球形顆粒（Dane顆粒）顆粒） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 2）HBV的小球形顆粒 成分為HBsAg，無核酸，無感染性 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 3）HBV

20、的管形顆粒的管形顆粒 無核酸，無感染性 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 2、HBV基因結(jié)構(gòu)與功能基因結(jié)構(gòu)與功能 3200核苷酸,不完全雙鏈環(huán)狀DNA，含4個ORF 正鏈（短鏈）正鏈（短鏈） dsDNA 負鏈（長鏈）負鏈（長鏈） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HBV基因結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu) 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HBV基因編碼產(chǎn)物基因編碼產(chǎn)物 4個ORF S區(qū)區(qū)Sgene編碼編碼HBsAg preS1、preS2genepreS1、preS2Ag C區(qū)區(qū)Cgene,preC編碼編碼HBcAg和和HBeAg P區(qū)區(qū)編碼編碼DNA多聚酶多聚酶 X區(qū)

21、區(qū)編碼編碼HBxAg（與肝癌發(fā)生有關(guān)）（與肝癌發(fā)生有關(guān)） 3. HBV的復(fù)制的復(fù)制 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HBV-DNA 延長DNA 完整環(huán)狀dsDNA DNA為模板 3.5/3.4kb mRNA2.1/2.4kb mRNA 0.8kb mRNA DNA 子代dsDNA 內(nèi)衣殼Pr 酶Pr 外衣殼Pr X蛋白 Dane顆粒 DNA多聚酶 DNA模板 逆轉(zhuǎn)錄 +DNA 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 4、HBV的抗原的抗原(抗體抗體)組成、意義組成、意義 表面抗原表面抗原 HBsAg 核心抗原核心抗原 HBcAg e抗原抗原 HBeAg 張麗芳 溫州醫(yī)科

22、大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 1）表面抗原）表面抗原-HBsAg 存在感染者血液中：是存在感染者血液中：是HBV感染的主要標志感染的主要標志 有抗原性，疫苗主要成分有抗原性，疫苗主要成分 分亞型（分亞型（a, d/y, w/r,）：adr, adw, ayr, ayw 抗抗-HBs：中和：中和Ab (保護性抗體保護性抗體)，乙肝恢復(fù)的標志，乙肝恢復(fù)的標志 Pre S1、Pre S2：中和抗原，抗原性更強：中和抗原，抗原性更強 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 2）核心抗原）核心抗原-HBcAg 存在于：存在于：DaneDane顆粒內(nèi)衣殼，感染的肝細胞表面顆粒內(nèi)衣殼，感染的肝細胞

23、表面 不易在血液中檢出不易在血液中檢出 抗抗-HBc（非中和抗體）（非中和抗體） 抗抗-HBc IgM（）：表明病毒在復(fù)制，急性乙肝標志（）：表明病毒在復(fù)制，急性乙肝標志 抗抗-HBc IgG（）：既往感染，或慢性感染（）：既往感染，或慢性感染 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 3）e抗原抗原-HBeAg 游離存在于血液中游離存在于血液中 HBeAg（）：（）：為病毒復(fù)制及強傳染性的指標為病毒復(fù)制及強傳染性的指標 消長與病毒體及消長與病毒體及DNA多聚酶的消長基本一致多聚酶的消長基本一致 產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗-HBe：預(yù)后良好的征象：預(yù)后良好的征象 變異株：變異株：PreC突變，不轉(zhuǎn)錄突

24、變，不轉(zhuǎn)錄HBeAg,抗抗-HBe陽陽 性仍然大量復(fù)制性仍然大量復(fù)制 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 培養(yǎng)：難培養(yǎng)培養(yǎng)：難培養(yǎng) 黑猩猩動物模型、鴨動物模型 病毒DNA轉(zhuǎn)染的細胞可表達相應(yīng)抗原，甚至能產(chǎn)生 Dane顆粒 抵抗力：強抵抗力：強 耐100 10分鐘，耐70乙醇，耐低溫、干燥、紫外線 敏感：高壓滅菌、環(huán)氧乙烷、0.5過氧乙酸， 5次氯酸鈉 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 二、乙型肝炎致病性二、乙型肝炎致病性 1、傳染源：患者、無癥狀攜帶者、傳染源：患者、無癥狀攜帶者 2、傳播途徑、傳播途徑 潛伏期：潛伏期：30160天天 血液、血制品血液、血制品，甚至體

25、液（唾液），甚至體液（唾液） 母嬰傳播母嬰傳播：胎盤，產(chǎn)道，哺乳：胎盤，產(chǎn)道，哺乳 性接觸性接觸 3、致病與免疫性、致病與免疫性 4、病毒變異魚免疫逃逸、病毒變異魚免疫逃逸 5、HBV與與原發(fā)性肝癌與與原發(fā)性肝癌 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HighModerate Low/Not Detectable bloodsemenurine serumvaginal fluidfeces wound exudatessalivasweat tears breastmilk Concentration of Hepatitis B Virus in Various Body Flu

26、ids 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 3、HBV的致病機制的致病機制 1）免疫病理損傷： 細胞介導(dǎo)的免疫損傷（細胞介導(dǎo)的免疫損傷（IVIV型超敏反應(yīng)）型超敏反應(yīng)）-為主為主 靶細胞表達病毒抗原（HBsAg、HBcAg及HBeAg）- CTL殺 傷靶細胞、誘導(dǎo)靶細胞凋亡、Th1引起炎癥反應(yīng)等機制殺 傷病毒感染的靶細胞 免疫復(fù)合物性的免疫損傷（免疫復(fù)合物性的免疫損傷（IIIIII型超敏反應(yīng)）型超敏反應(yīng)） 可溶性HBsAg、HBeAg入血，產(chǎn)生Ab，形成IC并沉積，激活 補體，-引起肝外損傷（腎炎、關(guān)節(jié)炎）； 或IC阻塞cap，引起急性肝壞死 自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：自身免疫反應(yīng)的

27、免疫損傷：（IIII、IVIV型超敏反應(yīng)）型超敏反應(yīng)） 肝特異性脂蛋白抗原(LSP)暴露-自身免疫反應(yīng) 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 2 2）免疫耐受導(dǎo)致免疫耐受導(dǎo)致HBVHBV持續(xù)感染持續(xù)感染( (慢性肝炎慢性肝炎/ /無癥狀攜帶者）無癥狀攜帶者） 幼齡感染，誘導(dǎo)免疫耐受-HBV攜帶者 病毒致機體免疫應(yīng)答低下： 病毒感染量大，T細胞耗竭 MHCI分子表達 ，IFN產(chǎn)生 ，導(dǎo)致CTL作用低下； 3 3）病毒變異導(dǎo)致免疫逃逸病毒變異導(dǎo)致免疫逃逸 ( (慢性肝炎）慢性肝炎） PreC、C、S基因變異，不表達HBeAg、HBcAg、 HBsAg或變異-逃逸免疫 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)

28、/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HBV 肝細胞肝細胞 肝細胞膜肝細胞膜 表達表達HBV抗原抗原 CTL TH激活激活 HBsAg HBsAb 抗原抗體抗原抗體 復(fù)合物復(fù)合物 肝細胞膜肝細胞膜 暴露肝特異性暴露肝特異性 脂蛋白（脂蛋白（LSP） CTL 激活激活 IV型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) III型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) II型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng) 肝細胞損傷肝細胞損傷肝外系統(tǒng)損傷肝外系統(tǒng)損傷 損傷肝細胞損傷肝細胞 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 4、臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)多樣性多樣性 臨床表現(xiàn)與機體免疫力密切相關(guān)臨床表現(xiàn)與機體免疫力密切相關(guān) 急性肝炎：受感染細胞較多，免疫應(yīng)答正常 慢性肝炎：機

29、體免疫力低下 肝硬化 重癥肝炎：受感染細胞多，免疫應(yīng)答過強 無癥狀病毒攜帶者：免疫耐受 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 5、HBV與原發(fā)性肝癌：與原發(fā)性肝癌：有關(guān)有關(guān) 流行病學(xué)方面 動物模型 病毒整合：X蛋白，激活癌基因 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 三、微生物學(xué)檢查三、微生物學(xué)檢查 1 1、抗原抗體檢測、抗原抗體檢測（乙肝五項乙肝五項） HBsAg、抗HBs HBeAg、抗HBe 抗HBc （HBcAg） HBV DNA檢測： PCR HBV DNA多聚酶檢測，少用 2 2、病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測結(jié)果分析、病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測結(jié)果分析 HBsAgHBeA g

30、抗抗-HBs 抗抗-HBe抗抗-HBc結(jié)結(jié)果果分分析析 +- HBVHBV感染或無癥狀攜帶者感染或無癥狀攜帶者 +- IgM+ IgG+ 急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎 或無癥狀攜帶者或無癥狀攜帶者 +-IgM+ 急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎 （傳染性強，（傳染性強，“大三陽大三陽”） +-+IgG+ 急性感染趨向恢復(fù)急性感染趨向恢復(fù) (小三陽小三陽） -+IgG+ 既往感染恢復(fù)期既往感染恢復(fù)期 -+- 既往感染恢復(fù)期既往感染恢復(fù)期 -IgG+ 既往感染既往感染 -+- 既往感染或接種過疫苗既往感染或接種過疫苗 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 抗原抗體系統(tǒng)檢測的應(yīng)

31、用 乙肝診斷，判斷傳染性、預(yù)后 篩選獻血員 流行病學(xué)調(diào)查 觀察疫苗接種效果 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 四、預(yù)防及免疫四、預(yù)防及免疫 控制傳染源，切斷傳播途徑 人工自動免疫： 疫苗（血源性、基因工程疫苗) 人工被動免疫： 高效價抗-HBs人血清球蛋白 （HBIg）,8天內(nèi)有預(yù)防效果。 治療無特效藥物：賀普丁、IFN等 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 第3節(jié) 丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HCV HCV的生物學(xué)性狀的生物學(xué)性狀 HCV的致病性與免疫性的致病性與免疫性 HCV微生物學(xué)檢查及防

32、治微生物學(xué)檢查及防治 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 一、HCV的生物學(xué)性狀的生物學(xué)性狀 1、形態(tài)結(jié)構(gòu) n 4060nm，球形 n 有包膜 n ssRNA n 對脂溶劑敏感 2、基因易變異：包膜Pr抗原性易變異 易轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥镜脑蛑?HCV屬于黃病毒科（Flaviviridae) 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 Hypervariable (高變區(qū)高變區(qū)) region capsidenvelope protein protease/helicas e RNA- dependent RNA polymeras

33、e c2 2 5 core E1 E2/N S1 NS 2 NS 3 c3 3 NS 4 c- 100 NS 5 3 HCV的基因結(jié)構(gòu) 9.5kb,9個基因區(qū) 保守，基因診斷 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 3、HCV分型及流行 HCV根據(jù)基因序列的差異分、 、 6個基因型 歐美：主要為型 亞洲： 型為主， 為輔 東南亞：主要為、型 我國：以型為主 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 二、HCV的致病性與免疫性 1、流行病學(xué)： n傳播途徑：血液傳播為主、垂直傳播、性接觸 2、致病性：肝內(nèi)淋巴細胞浸潤，肝細胞壞死 機理：直接損傷、免疫病理損傷 3、臨床表現(xiàn)： n潛伏期

34、： 4-8周 n無癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者(4050)多見，肝 硬化（20） 4、免疫力不牢固 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 HCV傳播途徑 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 Symptoms anti-HCV ALT Normal 01234561234 Hepatitis C Virus Infection Typical Serologic Course Titre Months Years Time after Exposure 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 丙型肝炎的特點 我國丙肝病毒攜帶者的比例在2%-5% 隨著年齡的增長，丙肝

35、病毒攜帶率亦增高 易感人群感染HCV后，慢性化的比例高達50% 以上 乙肝患者容易重疊HCV感染 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 三、三、HCV微生物學(xué)檢查及防治微生物學(xué)檢查及防治 檢查病毒RNA：血液中含量很少 套式RT-PCR或PCR熒光法 檢測抗HCV抗體：獻血篩選 以C、NS3、NS4、NS5作為抗原 免疫印跡法：測抗體（確診方法） 防治： 尚無有效疫苗; 加強血制品管理 治療可用IFN及Ribavirin（利巴韋林） 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 第四節(jié)第四節(jié) 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（ HDVHDV） 一、生物學(xué)性狀一、生物學(xué)性狀 RizzettoRizzetto于于19771977年首先發(fā)年首先發(fā) 現(xiàn)，又稱現(xiàn)，又稱 因子因子 35353737nm,nm,球形顆粒，球形顆粒， HBsAgHBsAg構(gòu)成衣殼構(gòu)成衣殼 -ss-ssRNARNA，編碼一種抗編碼一種抗 原原（HDAgHDAg） 缺陷病毒缺陷病毒 張麗芳 溫州醫(yī)科大學(xué)/微生物學(xué)與 免疫學(xué)教研室 二