醫(yī)學交流課件：學齡前兒童哮喘診療現狀及進展

1、學齡前兒童哮喘診療現狀及進展 僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考 審批號：448825.022 有效期：2017/12/1 主要內容 學齡前兒童喘息的流行病學及轉歸 學齡前兒童哮喘的診療現狀及進展 霧化布地奈德治療學齡前兒童哮喘的用法用量 喘息不是一種疾病，而是哮喘發(fā)作的一種癥狀 喘息不是一種疾病，而是一種癥狀，表現為 呼吸過程中持續(xù)的哮鳴聲，提示呼吸道的某 些部位狹窄或阻塞。 Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-60 學齡前兒童喘息的發(fā)生率：32%-49% 1. Bisgaard H, et al. Pediatr Pulmonol. 2007;

2、42(8):723-8 2. Martinez FD, et al. N Engl J Med. 1995;332(3):133-8. 32% 68%既往6個月出現過 哮喘樣癥狀* 既往6個月未出現過 哮喘樣癥狀* 歐美1-5歲兒童, n=9490 1 *哮喘樣癥狀：咳嗽、喘息或呼吸困難 圖森兒童呼吸研究：一項前瞻性研究，對1246名新生兒進行 為期6年的觀察，以研究學齡前兒童喘息的自然史。最終826 名兒童完成研究。 49% 52% 0-6歲 從未發(fā)生過喘息 （n=425） 0-6歲 曾經發(fā)生過喘息 （n=401） 美國0-6歲兒童, n=826 2 一項研究對7251個歐美家庭進行電話訪談

3、，這些家庭至少有1 名1-5歲兒童，以了解哮喘樣癥狀在學齡前兒童的發(fā)生率及其 影響。研究共包括9490名兒童。 來自多項長期、前瞻性隊列研究的結果： 學齡前喘息的預后并非完全良性 兒童期喘息，尤其是持續(xù)性更久的喘息，可導致喘息持續(xù)存在并延至成人期，或雖獲得暫 時緩解但在青年至中年期復發(fā)風險又增高 兒童期喘息，可導致成人期肺功能下降 -FEV1預計值%下降10% -FEV1/FVC下降5% 兒童期喘息，越早發(fā)病，則疾病越嚴重、持續(xù)，肺功能越差 Grad R, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):299-307. 圖森兒童呼吸研究1995： 3歲前

4、發(fā)生喘息兒童中，40.8%在6歲仍存在喘息癥狀 Martinez FD, et al. N Engl J Med. 1995;332(3):133-8. 一項前瞻性研究，對1246名新生兒進行為期6年的觀察，以研究學齡前兒童喘息的自然史。 最終826名兒童完成研究。 N=277 （3歲前發(fā)生過喘息兒童：包括持續(xù)性喘息113例、一過性喘息164例） 59.20% 40.80% 6歲時 前一年未發(fā)生喘息 （n=164） 6歲時 前一年發(fā)生過喘息 （n=113） 40.8% 在3歲前 發(fā)生過喘 息的兒童 在6歲仍 存在喘息 N=826 （所有完成研究兒童） 51.50% 19.90% 15.00%

5、13.70% 0-6歲 從未發(fā)生過喘息 （n=425） 3歲前一過性喘息 （n=164） 3歲后 遲發(fā)性喘息 （n=124） 3歲前和6歲時 持續(xù)性喘息 （n=113） 33.6% 新生兒在 3歲前發(fā) 生過喘息 學齡前兒童為肺損傷易感人群 年齡（歲） 從未喘息 早期一過性喘息 遲發(fā)性喘息 持續(xù)性喘息 1. Morgan WJ , et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8 2. Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-604 身高Z評分調整后的 用力呼氣流速（標準誤） 學齡前兒童是最容

6、易遭受不可 逆肺發(fā)育受損的高危年齡組2。 早期一過性喘息和持續(xù)性喘息 兒童，與6歲后起病的遲發(fā)型 喘息和無喘息者相比，肺功能 均有下降，提示無論發(fā)病和緩 解年齡如何，所有學齡前喘息 兒童均存在早期肺損傷。 不同喘息表型的身高Z評分調整后的用力呼氣流速1 0-6歲：易損性增加 的階段 采用一項基于人群的出生隊列研究數據（圖森兒童呼吸研究），觀察3歲前喘息表型的預后，包括青少年期的肺功能、癥狀變化。 即使3歲前一過性喘息，16歲時肺功能仍有顯著受損 Morgan WJ , et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8 采用一項基于人群的出生隊列研

7、究數據（圖森兒童呼吸研究），觀察3歲前喘息表型的預后，包括青少年期的肺功能、癥 狀變化。結果顯示，早期一過性喘息和持續(xù)性喘息患兒，與從未喘息者相比，16歲時FEF25-75、FEV1和FEV1：FVC均 顯著降低。 -259 -75 -99 -23 -260 -87 -300 -250 -200 -150 -100 -50 0 FEF25-75(mL/s)FEV1(mL) 早期一過性喘息 遲發(fā)性喘息 持續(xù)性喘息 P=0.03 不同學齡前喘息表型兒童， 11和16歲時肺功能縱向隨機效應模型 16歲時與從未喘息者相比的差異值 （n=164） （n=113） （n=124） P0.001 P=0.0

8、01 P=0.02 學齡前兒童復發(fā)性喘息與氣道炎癥相關 Krawiec ME, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(6)1338-43 一項研究中，對20例在6個月內至少有2次喘息發(fā)作或喘息持續(xù)2個月喘息兒童（中位年齡14.9個月） 和6例無喘息的正常對照兒童（中位年齡23.3個月），進行支氣管鏡檢查及支氣管肺泡灌洗（BAL）。 結果顯示，喘息患兒組BAL液中的總細胞、淋巴細胞、巨噬/單核細胞、中性粒細胞、上皮細胞和嗜酸性 粒細胞與無喘息對照組相比，均顯著升高。 2.6 0.6 0.5 0.1 EOS P=0.04 0.5 0.2 0.1 0.

9、0 研究證實，在年幼喘息兒童中，存在氣道炎癥。 學齡前兒童喘息已出現哮喘特征性的病理變化 Saglani S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(9):858-64 一項研究包括40例3個月-5歲學齡前兒童：確認喘息組（CW）16例，報告喘息（RW）組14例，對照組10例， 進行纖維支氣管鏡檢查，比較支氣管內膜活檢標本中的上皮網狀基底膜厚度（RBM）和炎癥情況。結果表明， CW組基底膜厚度較對照組顯著增厚（4.6 m vs 3.8 m，P0.05），CW組嗜酸性粒細胞性炎癥較對照組顯 著增強（P0.05） 確認喘息組基底膜厚度較對照組顯著增厚

10、 確認喘息組嗜酸性粒細胞性炎癥較對照組顯著增強 在學齡前喘息兒童中，已經出現成人和學齡期兒童哮喘患者的特征性病理變化 *CW：患兒父母報告喘息且經視頻問卷證實為喘息； RW：患兒父母報告喘息但未經視頻問卷證實為喘息。 小結 喘息不是一種疾病，而是哮喘發(fā)作的一種癥狀1 學齡前喘息可持續(xù)存在并延至成人期2。學齡前兒童為肺損傷易感人群，即 使一過性喘息，也可導致學齡期和青少年期肺功能下降3。 學齡前兒童復發(fā)性喘息與氣道炎癥相關4，可出現哮喘特征性的病理變化5。 1.Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-60 2.Grad R, et al.

11、J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):299-307. 3.Morgan WJ , et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1253-8 4.Krawiec ME, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(6)1338-43 5.Saglani S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(9):858-64 主要內容 學齡前兒童喘息的流行病學及轉歸 學齡前兒童哮喘的現狀及進展 霧化布地奈德治療學齡前兒童哮喘的用法用量 學齡前

12、喘息的病因 Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-60 學齡前喘息的病因 細支氣管炎哮喘 其他少見病因： 遺傳性解剖異常、異物吸入、其 他肺部疾?。ㄈ缒倚岳w維化）和 心臟、免疫系統和胃食管疾病 兩種最常見病因 診斷很困難 學齡前兒童哮喘診斷：面臨巨大挑戰(zhàn) 1. Ducharme FM, et al. Lancet. 2014;383(9928):1593-604 2. Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015. 存在“學齡前兒童不存在哮喘

13、”的舊觀念1： 許多學齡前喘息兒童到6歲時不再出現癥狀 確診哮喘的肺功能測試傳統意義上僅適用于6歲以上兒童。 在學齡期兒童（6歲及以上）和成人中，哮喘的診斷基于至少部分可逆性氣流阻塞和氣道高反應性的客觀記錄，通常 由肺功能測試得出。 盡管已在學齡前兒童肺功能測試方面取得重大進步，但其應用仍僅限于專業(yè)兒科實驗室。 由于缺乏肺功能測試，年幼兒童的哮喘診斷通?；谝幌盗信R床標準（癥狀表現形式，家族史和體格檢查）以及除 外其他診斷。 鑒于診斷上困惑，一些工作報告甚至不建議在年幼兒童中進行哮喘診斷 事實上，學齡前兒童存在哮喘，由于缺乏哮喘診斷的相關檢測方法，試驗性治療有助于診斷2 兒童哮喘的分期及臨床表

14、現 正常支氣管急性發(fā)作期維持期 過敏源 病毒、花粉、塵螨、食物、煙 草、冷空氣、運動等誘發(fā)因素 抗哮喘治療 ICS, SABA 等治療藥物 治療 快速緩解癥狀， 如平喘、抗炎治療 防止癥狀加重和預防復發(fā)， 如避免觸發(fā)因素、抗炎、降低AHR、防止 氣道重塑，并做好自我管理 病程 急性發(fā)作期 非急性發(fā)作期（維持期） （包括慢性持續(xù)期和臨床緩解期） 慢性持續(xù)期臨床緩解期 突然發(fā)生喘息、咳嗽、 氣促、胸悶等癥狀， 或原有癥狀急劇加重 近3個月內不同頻度和(或) 不同程度地出現過喘息、 咳嗽、氣促、胸悶等癥狀 經過治療或未經治療癥狀、體 征消失，肺功能恢復到急性發(fā) 作前水平，并維持3個月以上 1中華醫(yī)學

15、會兒科學分會呼吸學組,中華兒科雜志 編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）. 中華兒科雜志, 2016, 54(3): 167-181. 2 申昆玲, 等. 糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識. 臨床兒科雜志, 2014, 32(6): 504-511. 兒童哮喘發(fā)病年齡提前，學齡前兒童哮喘患病升高 Radhakrishnan DK, et al J Allergy Clin Immunol. 2014;134(5):1057-62.e5 加拿大8個連續(xù)出生隊列研究（1993-2000）分析哮喘診斷年齡和因首次哮喘診斷入院的兒童比例。 結果顯示，兒童哮喘診斷平均年齡

16、從1993年的4.71.5歲提前到2000年的2.62.0歲（P0.0001）。 多個出生隊列研究證實，哮喘患病率顯著升高，而哮喘診斷年齡提前。 哮喘患病率升高主要由于3歲以下兒童哮喘診斷率的變化。 識別學齡前哮喘高?；純翰⑦M行有效早期干預， 有利于疾病控制和改善預后 兒童哮喘多起始于3歲前 持續(xù)性哮喘的肺功能損害往往開始于學齡前兒童 從喘息的學齡前兒童中識別出可能發(fā)展為持續(xù)性哮喘的患兒是必要的 早期干預有利于疾病的控制 兒童哮喘的早期干預和管理有利于疾病的控制，改善預后。 中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）.中華兒科雜 志,20

17、16,54(3):167-181. 哮喘預測指數（API）：有助于臨床醫(yī)生從 學齡前喘息兒童中識別出哮喘高?；純?API嚴格指標陽性：在過去1年喘息發(fā)作4次，并且具有1項主要危險因素或2項次要危險因素1。 次要危險因素1： (1)有食物變應原致敏的依據 (2)外周血嗜酸性粒細胞4 (3)與感冒無關的喘息。 主要危險因素1： (1)父母有哮喘病史 (2)經醫(yī)生診斷為特應性皮炎 (3)有吸入變應原致敏的依據 1. Guilbert TW, Morgan WJ, Krawiec M,et al. Control Clin Trials. 2004 Jun;25(3):286-310. 2. Glob

18、al Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2016. 3. Fox M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2014;112(3):188-190. API的臨床意義：API能有效地預測3歲內喘息兒童發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險性。如果API陽性， 建議按哮喘規(guī)范治療1。API陽性預示6-13歲時發(fā)生哮喘的機會升高4-10倍；API陰性預示95%兒 童不會發(fā)生哮喘2。 API的臨床應用：API是一種簡單、廉價、無創(chuàng)性的指標，并已得到驗證2。臨床醫(yī)生可通過API 陽性識別哮喘高危兒童3

19、。 GINA 2016：學齡前哮喘的診斷 喘息或咳嗽: 活動后、大笑或哭鬧時發(fā)生；無明確 呼吸道感染。 試驗性治療有效 病史及家族史: 過敏性疾病史（濕疹或過敏性鼻炎）； 直系親屬中有哮喘病史 Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2016 癥狀特征癥狀特征 危險因素危險因素 治療反應治療反應 加拿大指南 2015：學齡前兒童哮喘可操作性診斷標準 Ducharme FM, et al. Can Respir J 2015;22(3):135-143 5歲及以 下兒童哮 喘 氣流阻塞的 記錄 氣流阻塞可

20、 逆性記錄 無其他診斷 的 臨床證據 1、氣道阻塞的記錄 首選由醫(yī)生或經過訓練的健康從業(yè)人員記錄的，喘息和其他氣流阻塞的體征 備選由患兒父母報告的，令人信服的，喘息或其他氣流阻塞的癥狀 2、氣流阻塞可逆性的記錄 首選由醫(yī)生或經過訓練的健康從業(yè)人員記錄的，接受SABAOCS治療后，氣流受限體征改善 備選由患兒父母報告的，令人信服的，接受3個月試驗性治療后，癥狀改善 備選由患兒父母報告的，令人信服的，接受SABA治療后，癥狀改善 3、無其他診斷的臨床證據 第一級第二級第三級第四級 優(yōu)選控制藥物每日低劑量ICS低劑量ICS 劑量加倍 繼續(xù)使用控制藥物63:5-34 4. Papadopoulos N

21、G, et al. Allergy 2012 ;67(8):976-97 NHANES III調查結果：學齡前兒童哮喘ICS治療不足 Halterman JS, et al. Pediatrics. 2000;105(1 Pt 3):272-6 未規(guī)范治療, 74% 規(guī)范治療, 26% 總體哮喘患兒 未規(guī)范治療 規(guī)范治療 未規(guī)范治療, 87% 規(guī)范治療, 13% 學齡前哮喘患兒 未規(guī)范治療 規(guī)范治療 大多數中重度哮喘患兒包括多次住院者未接受恰當哮喘治療， 尤其是年齡5歲患兒，接受不規(guī)范治療的風險升高4.48倍 年齡5歲為 哮喘不規(guī)范治 療的危險因素， OR=4.48 （95%CI: 1.59-

22、12.64, P=0.005） 美國國家健康和營養(yǎng)調查（NHANES）III 1988-1994中，對2個月-16歲哮喘兒童的數據進行分析。將過去1 個月接受維持期藥物（ICS等）治療者定義為規(guī)范治療。共計1025例哮喘患者入選，其中524例為中重度。 結果顯示，中重度哮喘兒童中，僅26%接受規(guī)范治療。 兒童哮喘LTRA治療過度 Bush A. Paediatr Respir Rev. 2015;16(2):97-100 LTRA在哮喘管理中的應用較為普遍，且可能被過度使用。 在兒童患者中，孟魯司特的臨床療效存在相當大的變異性和不可預測性，因 此需強調其在哮喘管理中需要有更好的生物標志物。 I

23、CS作用于多種炎癥介質，較LTRA抗炎作用更全面 1. Barnes PJ. Nature Reviews 2008;8:183-192 2. Hay DWP. Chest. 1997;111(2 Suppl):35S-45S 3. Currie GP, et al. QJM. 2005;98(3):171-82 布地奈德治療學齡前中重度哮喘患兒，與安慰劑相比， 顯著減少哮喘急性發(fā)作天數百分比 4.9 19.4 0 5 10 15 20 25 布地奈德安慰劑 P=0.01 Nielsen KG et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(4 Pt 1)

24、:1500-6. 哮喘急性發(fā)作天數百分比（%） 一項單中心、雙盲、平行小組、隨機對照研究，納入2-5歲中重度哮喘患兒38例，其中BUD組19例，安慰劑組19例， 研究期為8周，評估肺功能和氣道高反應性以了解BUD的療效，研究結果顯示，BUD在改善哮喘加重天數百分比 （P=0.01）、無癥狀天數(P0.05)、24小時癥狀改善(P=0.03)、氣道高反應(sRaw、Rra5、Rint、Xrs5)、肺功能 方面，與安慰劑相比，差異具有統計學意義。 布地奈德治療學齡前中重度哮喘患兒， 與安慰劑相比，顯著增加無癥狀天數百分比 Nielsen KG et al. Am J Respir Crit Car

25、e Med. 2000;162(4 Pt 1):1500-6. 100 75 50 25 0 布地奈德安慰劑 無癥狀天數% P=0.03 一項單中心、雙盲、平行小組、隨機對照研究，納入2-5歲中重度哮喘患兒38例，其中BUD組19例，安慰 劑組19例，研究期為8周，評估肺功能和氣道高反應性以了解BUD的療效，研究結果顯示，BUD在改善哮 喘加重天數百分比（P=0.01）、無癥狀天數(P0.05)、24小時癥狀改善(P=0.03)、氣道高反應(sRaw、 Rra5、Rint、Xrs5)、肺功能方面，與安慰劑相比，差異具有統計學意義。 每日或間歇LTRA治療學齡前重度發(fā)作性哮喘患兒， 與安慰劑相比

26、，未能顯著減少哮喘急性發(fā)作 一項納入6個月到5歲兒童哮喘患者(每日孟魯司特組N=589，間歇孟魯司特組N=591，安慰劑組N=591)的隨機雙 盲、雙模、多中心、平行小組，為期52周的研究，主要重點是哮喘急性發(fā)作率，結果顯示，和安慰劑組相比，每 日(P=0.510)或間歇(p=0.884)孟魯司特治療組患兒年哮喘急性發(fā)作次數無顯著差異。 Valovirta E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;106(6):518-26 0.99 1.06 1.05 -0.1 0.1 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 每日孟魯司特組間歇孟魯

27、司特組安慰劑組 哮喘急性發(fā)作率（次/年） P=0.510P=0.884 LTRA治療學齡前間歇性哮喘發(fā)作患兒， 與安慰劑相比，未能顯著提高無癥狀天數百分比 75.8 72.7 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 孟魯司特安慰劑 無哮喘癥狀天數百分比（%） Bisgaard H et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 15;171(4):315-22. P=0.059 一項為期12個月的雙盲、平行對照的多中心研究將2-5歲間歇性哮喘發(fā)作的患兒隨機分入孟魯司特治療組 （265例）和安慰劑組（257例），主要觀察終點為患兒的

28、哮喘急性發(fā)作次數，次要終點為口服和吸入糖皮 質激素的療程數、哮喘發(fā)作持續(xù)時間、無哮喘癥狀天數比例等。結果表明，孟魯司特治療組有效減少了2-5 歲間歇性哮喘患兒哮喘的急性發(fā)作，但并不能降低住院率、減少潑尼松的使用療程和無癥狀緩解天數。 Szefler SJ, et al. J Allergy Clin Immunol: In Practice, 2013,1:58-64. 布地奈德混懸液(n=105) 孟魯司特(n=97) 52周內不需口服激素治療的患者百分比（%） 時間（月） 一項為期52周的開放、隨機、對照的多中心研究納入202例2-4歲輕度持續(xù)性哮喘患兒，給予布地奈德混懸 液（n=105）

29、或孟魯司特（n=97）治療，主要終點指標是52周內首次急性發(fā)作（需加用其他哮喘藥物）的 時間。結果顯示，兩組間主要終點指標無差異(183d vs 86d)，但52周時口服激素的患兒比例布地奈德治療 組顯著低于孟魯司特組(21.9%vs37.1%,P=0.022)。 霧化吸入布地奈德治療學齡前輕度持續(xù)性哮喘患兒， 與LTRA相比，可顯著減少需OCS治療的患者比例 小結 哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，早期干預有利于疾病控制和改善預后1。哮喘預測指數（API）能有效地 預測3歲內喘息兒童發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險性，有助于從學齡前喘息兒童中識別出哮喘高?；純?，3。 學齡前兒童哮喘診斷應基于癥狀特征、危

30、險因素及試驗性治療反應。疑似哮喘的學齡前兒童，應視情況給 予試驗性治療2。 ICS是哮喘長期控制的首選藥物1，但目前學齡前兒童哮喘ICS治療不足4。ICS作用于多種炎癥介質，較 LTRA抗炎作用更全面5，6，7。霧化吸入布地奈德治療學齡前輕度持續(xù)性哮喘患兒，與LTRA相比，可顯著減 少需OCS治療的患者比例8。 1.中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組,中華兒科雜志 編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）. 中華兒科雜志, 2016, 54(3): 167-181. 2. Global Strategy for the Asthma Management and Preventio

31、n. Updated 2016. 3. Fox M, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2014;112(3):188-190. 4. Halterman JS, et al. Pediatrics. 2000;105(1 Pt 3):272-6 5. Barnes PJ. Nature Reviews 2008;8:183-192 6. Hay DWP. Chest. 1997;111(2 Suppl):35S-45S 7. Currie GP, et al. QJM. 2005;98(3):171-82 8. Szefler SJ, et al. J A

32、llergy Clin Immunol: In Practice, 2013,1:58-64. 普米克令舒簡明處方資料 API 【適應癥】 治療支氣管哮喘?？商娲驕p少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應經合適的霧化器給藥。根據不同的霧化器，病人實際吸入的劑量 為標示量的4060%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多 數霧化器，適當的藥液容量為24毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸 浮，則應丟棄。 起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質激素時的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。兒童：一次0.51mg，一天二次。 維持劑量 維持劑量應個體化，應是使病人保持無癥狀的最低劑量。建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。兒童：一次0.250.5mg，一天二次。 普米克令舒簡明處方資料 API 【不良反應】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報告過下列不良反應。 常見的不良反應發(fā)生率基于三項在美國