美羅培南的開(kāi)發(fā)緣由PPT課件

1、 頭孢菌素類(lèi)頭孢菌素類(lèi) 1 19 95 53 3 頭孢菌素頭孢菌素 第第 代 代 第第代 代 ( (一部一部) ) 第第代代 第第代代 碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi) 1 19 97 76 6 硫霉素硫霉素 提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性 第第代代（ 復(fù)方制劑復(fù)方制劑） 安安全全性性 抗抗 （- -） 菌菌活活性性 新新一一代代（ 單單方方） ？（抗抗M M R RS SA A e et tc c. . ） 擴(kuò)大抗菌譜 提高穩(wěn)定性 1 19 92 29 9 青霉素青霉素G G 提高對(duì)提高對(duì)內(nèi)酰內(nèi)酰 胺酶的胺酶的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 P PC C a as se e 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 抗抗G G菌活性菌活性 氨芐青氨芐青 抗抗

2、G菌活性菌活性 抗綠膿活性 抗綠膿活性 廣譜青霉素廣譜青霉素 C H3 N O R C O O H S C H3 R2 N O R 1 C O O H 碳青霉烯類(lèi) 青霉素類(lèi) 提高穩(wěn)定性提高穩(wěn)定性 單酰胺類(lèi)單酰胺類(lèi) 內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 提高對(duì)提高對(duì)內(nèi)酰內(nèi)酰 胺酶的胺酶的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 抗抗G菌活性菌活性 抗綠膿活性抗綠膿活性 抗抗G菌活性菌活性 N HO O COO S NH3 HH 硫霉素 （1976, J. S. Kahan et. al.） 1. 1. 抗菌力強(qiáng)且抗菌譜廣抗菌力強(qiáng)且抗菌譜廣 2. 2. 新的化學(xué)結(jié)構(gòu)新的化學(xué)結(jié)構(gòu) ( (碳青霉烯結(jié)構(gòu)碳青霉烯結(jié)構(gòu)) ) 3. 3. 物理

3、化學(xué)穩(wěn)定性低物理化學(xué)穩(wěn)定性低 4. 4. 體內(nèi)穩(wěn)定性低體內(nèi)穩(wěn)定性低 （被被DHP-I DHP-I 分解）分解） 5. 5. 腎腎毒性、中樞毒性毒性、中樞毒性等等副作用副作用 基本結(jié)構(gòu)（內(nèi)酰胺環(huán)）的反應(yīng)性 N O COOH N S O COOH N O S COOH 1. 物理化學(xué)穩(wěn)定性低 2. 抗菌活性超強(qiáng) 能夠克服硫霉素的毒性 中樞毒性中樞毒性 腎腎毒性毒性是是-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的副作用內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的副作用 可以通過(guò)對(duì)可以通過(guò)對(duì)化學(xué)修化學(xué)修飾予以飾予以改善改善 硫霉素 揚(yáng)其長(zhǎng)，避其短 結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致物理化學(xué)的物理化學(xué)的性質(zhì)的改變性質(zhì)的改變 N H O O C O O S N H 3

4、 化化學(xué)學(xué)修修飾飾 1 56 2 導(dǎo)入置換基導(dǎo)入置換基 目目標(biāo)標(biāo) 開(kāi)發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越開(kāi)發(fā)具有優(yōu)異臨床療效和優(yōu)越安全性安全性的單方碳青霉烯類(lèi)抗生素的單方碳青霉烯類(lèi)抗生素 ( (實(shí)現(xiàn)開(kāi)發(fā)實(shí)現(xiàn)開(kāi)發(fā)與頭孢菌素相同，可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類(lèi)與頭孢菌素相同，可大劑量應(yīng)用的碳青霉烯類(lèi)藥物藥物） 攻克的課題攻克的課題 l降低降低副作用副作用（減輕腎減輕腎毒性、中樞毒性）毒性、中樞毒性） l提高提高抗菌活性（抗菌活性（特別是特別是抗抗綠膿桿綠膿桿菌菌的抗菌的抗菌活性）活性） 改善體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（物理化學(xué)（物理化學(xué)性質(zhì)性質(zhì)、提高對(duì)提高對(duì)DHP-IDHP-I的的 穩(wěn)定性穩(wěn)定性）

5、 X N OH H O COO H 維持現(xiàn)有的維持現(xiàn)有的抗菌力、抗菌力、強(qiáng)堿強(qiáng)堿性性能減少到什么程度能減少到什么程度？ 為提高對(duì)為提高對(duì)DHP-IDHP-I的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性、必、必需采用其它方法需采用其它方法 降低降低中樞中樞與腎臟毒性與腎臟毒性 提高提高化學(xué)化學(xué)穩(wěn)定穩(wěn)定性性 提高對(duì)提高對(duì)DHP-IDHP-I的穩(wěn)定的穩(wěn)定性性 物理化學(xué)性質(zhì)的改變 X N OH H O COO H N R H NR 抗菌活性抗菌活性 以體外以體外MICMIC的測(cè)定的測(cè)定、PBPsPBPs親和親和性性的測(cè)的測(cè)定定為中心開(kāi)展為中心開(kāi)展研究研究 DHP-I DHP-I 穩(wěn)定穩(wěn)定性性對(duì)各種對(duì)各種 DHP-I DHP-I

6、在體外開(kāi)展穩(wěn)定性試驗(yàn)在體外開(kāi)展穩(wěn)定性試驗(yàn) 腎腎毒性毒性家兔家兔 (iv) (iv) 模型模型（血清生化學(xué)的（血清生化學(xué)的檢查檢查、組織組織病理學(xué)的病理學(xué)的檢查檢查） 中樞毒性中樞毒性大鼠腦大鼠腦室內(nèi)室內(nèi)給藥模型的建立給藥模型的建立（誘發(fā)痙攣?zhàn)饔玫脑u(píng)價(jià)誘發(fā)痙攣?zhàn)饔玫脑u(píng)價(jià)） 排除了血腦屏障的影響，對(duì)中樞直接作用進(jìn)行評(píng)價(jià)排除了血腦屏障的影響，對(duì)中樞直接作用進(jìn)行評(píng)價(jià) 掌握碳青霉烯類(lèi)誘導(dǎo)體結(jié)構(gòu)相關(guān)活性開(kāi)展最優(yōu)化有效研發(fā) N OH H O H S COOH NH CONMe2 3H3H2 20 0 優(yōu)異穩(wěn)定性的結(jié)晶 對(duì)DHP-I高度穩(wěn)定性 對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性 高度的化學(xué)穩(wěn)定性 強(qiáng)力而超廣譜的抗菌活性

7、（綠膿桿菌、流感嗜血桿菌等） 時(shí)間表 13年 設(shè)計(jì)調(diào)查、合成技術(shù)的訓(xùn)練 25年最適合化研究 候補(bǔ)化合物的選定 616年 開(kāi)發(fā)研究 1994 意大利上市 1995 日本上市 1999 中國(guó)上市 之后依次在世界各國(guó)上市 （ （2004年年3月現(xiàn)在）月現(xiàn)在） 強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性 強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性 強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性 11甲基甲基 11甲基甲基弱堿性弱堿性 二位側(cè)鏈堿二位側(cè)鏈堿 性降低性降低導(dǎo)入導(dǎo)入11甲基甲基 腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞的蓄積）：腎毒性（腎小管上皮細(xì)胞的蓄積）： 中樞毒性（中樞毒性（GABAGABA受體的親和性）：受體的親和性）： 世代世代 藥物藥物 用量用量 (mg/kg) (mg/kg) 腎臟腎臟毒

8、性毒性 第一代第一代 帕尼培南帕尼培南 200200 5/5 (100%) 5/5 (100%) 200200 3/4 (75%) 3/4 (75%) 中中間代間代 比阿培南比阿培南 250250 1/4 (25%) 1/4 (25%) 新新一一代代 美羅培南美羅培南 250250 0/4 (0%)0/4 (0%) (Rabbits, iv)(Rabbits, iv) (Shibayama, T. (Shibayama, T. et al.et al.: 39th-ICAAC, No.1760): 39th-ICAAC, No.1760) 腎腎 腎腎小球小球?yàn)V過(guò)濾過(guò) 腎腎 動(dòng)動(dòng) 脈脈 腎腎毒性

9、毒性( (腎腎小管上皮小管上皮細(xì)細(xì)胞的壞死胞的壞死) ) 阻斷阻斷 腎腎毒性抑制毒性抑制劑劑 有機(jī)陰離子游離抑制有機(jī)陰離子游離抑制劑劑 Carbapenem的排泄的排泄 美平美平 (MEPM) 亞亞胺培南胺培南( I P M) + 西司他丁西司他丁(CS) 帕尼培南帕尼培南(PAPM)+ 倍他米隆倍他米隆(BP) 美平美平 腎小管上皮細(xì)胞排泌腎小管上皮細(xì)胞排泌 中樞中樞神經(jīng)疾病史神經(jīng)疾病史腎功能障礙腎功能障礙給藥給藥量量痙攣發(fā)生率痙攣發(fā)生率（）（） 正常正常量量0.30.3 過(guò)過(guò)量量1.31.3 正正常常量量2.62.6 過(guò)過(guò)量量11.811.8 正正常常量量11.311.3 過(guò)過(guò)量量24.4

10、24.4 正正常常量量20.020.0 過(guò)過(guò)量量32.132.1 (Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988)(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988) + + + + + +, -, - + + - - - + +, -, - + + 分分析析病病例數(shù)例數(shù)痙攣發(fā)生病痙攣發(fā)生病例數(shù)例數(shù) ( (頻率頻率0.03%)0.03%) (Ref.: J. Antimirob. Chemother., 36, Suppl. A: 207, 1995) 2 2 (possibly drug related)(possibly drug rel

11、ated) 0 0 日本日本26832683 歐歐美美 31253125 采用采用“腦室直接給藥腦室直接給藥”的中樞毒性試驗(yàn)的中樞毒性試驗(yàn) 小鼠腦室給藥模型小鼠腦室給藥模型給藥后發(fā)生痙攣狀態(tài)給藥后發(fā)生痙攣狀態(tài) 選擇評(píng)價(jià)體系的要點(diǎn)選擇評(píng)價(jià)體系的要點(diǎn) 排除化合物向腦內(nèi)的滲透的影響，對(duì)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行直接評(píng)價(jià)。排除化合物向腦內(nèi)的滲透的影響，對(duì)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行直接評(píng)價(jià)。 (Ref.: Jpn. J. Antibiot., 49: 1-16, 1996) 藥物藥物 CD50(mg/animal) LD50 (mg/animal) 間歇性痙攣間歇性痙攣強(qiáng)直性痙攣強(qiáng)直性痙攣 亞胺培南亞胺

12、培南111717 亞胺培南亞胺培南/西司他丁西司他丁 （泰能泰能 ） ） 91313 西司他丁西司他丁4899125 帕尼培南帕尼培南294141 帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 （克倍寧克倍寧 ） ） 203438 倍他米隆倍他米隆300300300 美羅培南美羅培南 （美平美平 ） ）300300300 誘發(fā)痙攣的機(jī)制誘發(fā)痙攣的機(jī)制 -氨基丁酸氨基丁酸 (GABA) 抑制性神抑制性神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì) 美美 平平 GABA 受受 體體 腦腦神神經(jīng)細(xì)經(jīng)細(xì)胞胞 碳青碳青霉霉烯烯類(lèi)抗生素的中樞毒性與其類(lèi)抗生素的中樞毒性與其2位位側(cè)鏈側(cè)鏈堿性的強(qiáng)弱堿性的強(qiáng)弱 及及側(cè)鏈側(cè)鏈 的的空間空間理化性理化性質(zhì)質(zhì)有關(guān)有關(guān) 突觸后膜突觸后膜 腦腦神神經(jīng)細(xì)經(jīng)細(xì)胞胞 突觸前膜突觸前膜 亞胺培南亞胺培南 IPM/CS MEPM 常用量（常用量（/day/day） 1 13g /33g /34 4次次 1.51.53g/33g/3次次 重癥重癥難難治例治例(/day) (/day) 4 4g g /4 /4次次 6 6g/3