醫(yī)學免疫學教學課件匯編-18移植免疫

1、移 植 免 疫移 植 免 疫 Transplantation Immunology 將來自一個個體的細胞、組織或器官移植于另一個將來自一個個體的細胞、組織或器官移植于另一個 個體的過程稱為組織或器官移植。個體的過程稱為組織或器官移植。 一、概念一、概念 二、器官移植的種類二、器官移植的種類 （一）自體移植（一）自體移植(autologous transplantation)：骨：骨 髓移植、皮膚移植等髓移植、皮膚移植等; （二）同種異體移植（二）同種異體移植(allogeneic transplantation)： 包括同種同型移植和同種異型移植，器包括同種同型移植和同種異型移植，器 官移植的

2、主要方式官移植的主要方式; （三）異種移植（三）異種移植(Xenogeneic transplantation)。 自體 移植 同種同 型移植 同種異 型移植 異種 移植 三、器官和組織移植的一般規(guī)律三、器官和組織移植的一般規(guī)律 自體移植物（自體移植物（autograftautograft）成活率可達）成活率可達100%100%，遺傳基因相同的，遺傳基因相同的 成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相 接受移植物；接受移植物； 宿主和供者之間血緣關系越近，移植物被排斥的可能性越??；宿主和供者之間血緣關系越近，移植物被排斥的可能性越

3、小； 無血緣關系成員之間的器官移植一般難以成功；無血緣關系成員之間的器官移植一般難以成功； 來自他人的植皮通常在兩周之內被排斥，此后如果再次移植來自他人的植皮通常在兩周之內被排斥，此后如果再次移植 同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。 首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天 1 1 同同品品系系小小鼠鼠之之間間能能夠夠互互相相接接受受移移植植物物 2 2 不不同同品品系系動動物物之之間間的的移移植植物物將將被被排排斥斥 3 3 子子一一代代動動物物能能夠夠接接受受來來自自兩兩個個不不同同品品系系親親代代的的移移植植物物 4

4、4 子子一一代代動動物物能能夠夠接接受受來來自自子子二二代代及及其其后后代代的的移移植植物物 5 5 子子二二代代動動物物一一般般不不接接受受親親代代的的移移植植物物 6 6 遺遺傳傳背背景景不不同同但但M MH HC C相相同同的的單單基基因因差差異異小小鼠鼠之之間間的的移移植植物物將將被被接接受受 7 7 遺遺傳傳背背景景相相同同但但M MH HC C不不同同的的單單基基因因差差異異小小鼠鼠之之間間的的移移植植物物將將被被排排斥斥 8 8 M MH HC C相相同同但但遺遺傳傳背背景景不不同同的的小小鼠鼠對對抗抗原原的的免免疫疫應應答答特特點點相相同同 純系動物器官或組織移植定律純系動物器

5、官或組織移植定律 近交系小鼠近交系小鼠(inbred mice)(inbred mice) 同類系同類系/ /單基因差異小鼠單基因差異小鼠(congenic mice)(congenic mice) 四、器官移植排斥的本質四、器官移植排斥的本質 1943年，年，Medawar首先證明了器官移植排斥是首先證明了器官移植排斥是免疫免疫 排斥排斥的結果，從而開始了臨床器官移植的新時代。的結果，從而開始了臨床器官移植的新時代。 移植抗原（移植抗原（transplantation antigen）主要包括：主要包括： 1、ABO血型抗原；血型抗原； 2、主要組織相容性抗原（、主要組織相容性抗原（majo

6、r histocompatibility antigen） HLA分子（分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；）； 3、次要組織相容性抗原（、次要組織相容性抗原（minor histocompatibility antigen） Y抗原?？乖?。 五、移植排斥的類型五、移植排斥的類型 （一）單向移植排斥（一）單向移植排斥 1 1、宿主抗移植物反應（、宿主抗移植物反應（Host Versus Host Versus Graft Reaction, HVGR),Graft Reaction, HVGR),主要見于實體器主要見于實體器 官移植。官移植。 （1 1）超急性排斥反應（）超急性排斥反應（Hy

7、peracute rejectionHyperacute rejection） 術后術后24-4824-48小時發(fā)生，由小時發(fā)生，由ABOABO血型抗體、抗血管內皮血型抗體、抗血管內皮 細胞抗體及抗組織相容性抗原的抗體引起，主要為細胞抗體及抗組織相容性抗原的抗體引起，主要為IgMIgM。 天然抗體介導，移植物周圍很少出現(xiàn)炎細胞浸潤。天然抗體介導，移植物周圍很少出現(xiàn)炎細胞浸潤。 天然抗體與抗原結合，激活補體，引起凝血與血管栓塞，天然抗體與抗原結合，激活補體，引起凝血與血管栓塞， 移植器官壞死。移植器官壞死。 （2 2）急性排斥反應（）急性排斥反應（Acute rejection reaction

8、Acute rejection reaction） 術后一個月內發(fā)生，主要由術后一個月內發(fā)生，主要由CD4CD4+ + Th1 Th1細胞活化，分泌多細胞活化，分泌多 種炎性細胞因子，同時種炎性細胞因子，同時CD8CD8 T T細胞活化，殺傷供體靶器官。 細胞活化，殺傷供體靶器官。 主要由主要由T T細胞介導，被排斥的移植物周圍有大量單核細細胞介導，被排斥的移植物周圍有大量單核細 胞與淋巴細胞浸潤。胞與淋巴細胞浸潤。 （3 3）慢性排斥反應（）慢性排斥反應（Chronic rejection reactionChronic rejection reaction） 術后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，機制尚不完

9、全清楚，可能術后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，機制尚不完全清楚，可能 與與 CD4CD4+ + Th1 Th1細胞間斷性活化有關。細胞間斷性活化有關。 慢性排斥反應與移植器官內血管內皮損傷和增生慢性排斥反應與移植器官內血管內皮損傷和增生 有關，其最終結果是血管內徑縮小、血栓形成直至移有關，其最終結果是血管內徑縮小、血栓形成直至移 植物壞死。植物壞死。 2、移植物抗宿主反應（、移植物抗宿主反應（Graft Versus Host Reaction，GVHR ） 發(fā)生條件：發(fā)生條件： 1、宿主和移植物之間組織相容性不和；、宿主和移植物之間組織相容性不和； 2、移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細胞；、移植物中含有足夠數(shù)

10、量的免疫細胞； 3、移植受體免疫無功能或免疫功能極度低下。、移植受體免疫無功能或免疫功能極度低下。 GVHR多發(fā)生于骨髓移植后。多發(fā)生于骨髓移植后。 （二）雙向移植排斥（二）雙向移植排斥 微嵌合體（微嵌合體（microchimerismmicrochimerism）的形成）的形成 肝或腎臟移植長期存活患者中的其他器官中有供者來源遺傳肝或腎臟移植長期存活患者中的其他器官中有供者來源遺傳 物質或淋巴細胞物質或淋巴細胞; 患者與供者淋巴細胞在體外混合培養(yǎng)不發(fā)生反應患者與供者淋巴細胞在體外混合培養(yǎng)不發(fā)生反應; 在免疫抑制條件下，受者體內同時存在不完全的在免疫抑制條件下，受者體內同時存在不完全的GVHR

11、和和 HVGR雙向排斥，最終達成平衡狀態(tài)，即供、受者白細胞共雙向排斥，最終達成平衡狀態(tài)，即供、受者白細胞共 存的嵌合體，宿主對移植器官長期耐受。存的嵌合體，宿主對移植器官長期耐受。 六、移植排斥的免疫學機理六、移植排斥的免疫學機理 （一）（一）T T細胞介導的移植排斥細胞介導的移植排斥 1 1、直接識別：、直接識別：受者受者的的T T細胞細胞直接識別供者直接識別供者抗原呈抗原呈 遞細胞（遞細胞（APCAPC）上的）上的MHCIIMHCII類分子抗原肽，引起宿主類分子抗原肽，引起宿主 的的CD4CD4 T T細胞活化，在急性排斥過程中發(fā)揮重要作用。 細胞活化，在急性排斥過程中發(fā)揮重要作用。 參與

12、直接識別的參與直接識別的T T細胞克隆譜細胞克隆譜廣廣； 直接識別引起的直接識別引起的T T細胞活化易于被細胞活化易于被CsACsA等免疫抑制等免疫抑制 藥物控制。藥物控制。 TCRTCR對同種異型對同種異型MHCMHC分子的直接識別分子的直接識別 CTL CTL Th 受者受者T細胞細胞 供者細胞供者細胞 T APC T APC T T 細細 胞胞 直直 接接 識識 別別 同同 種種 異異 型型 MHC MHC 分分 子子 的的 兩兩 種種 模模 型型 抗原肽抗原肽 TCR MHC 高親和力模型高親和力模型 高親合力模型高親合力模型 （2 2）間接識別：）間接識別：宿主宿主的的APCAPC吞

13、噬處理脫落的移植物細胞或吞噬處理脫落的移植物細胞或 脫落的脫落的MHCMHC分子后，經處理，以分子后，經處理，以宿主的宿主的MHCIIMHCII類分子抗類分子抗 原肽原肽（此處抗原肽是供體（此處抗原肽是供體MHCMHC分子中的肽段）形式呈遞給分子中的肽段）形式呈遞給 宿主的宿主的CD4CD4 的 的T T細胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重細胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重 要作用。要作用。 CD4CD4 T T細胞介導的遲發(fā)型超敏反應和 細胞介導的遲發(fā)型超敏反應和CD8CD8 殺傷 殺傷 性性T T細胞對供體器官靶細胞的的直接殺傷是移植排細胞對供體器官靶細胞的的直接殺傷是移植排 斥的主

14、要方式。斥的主要方式。 受者受者APC 移植細胞被移植細胞被 受者的巨噬受者的巨噬 細胞吞噬細胞吞噬 抗原處理與抗原處理與 呈遞呈遞 受體受體Th細胞識別被細胞識別被 自身自身APC所呈遞的所呈遞的 同種異型抗原肽同種異型抗原肽 CTL Th CTL 受者受者 T 細胞細胞 TCRTCR對同種異型對同種異型MHCMHC分子的間接識別分子的間接識別 （二）抗體在移植排斥中的作用（二）抗體在移植排斥中的作用 超急性排斥主要由抗體引起，發(fā)生率低，超急性排斥主要由抗體引起，發(fā)生率低， 活化補體，在血管內皮細胞處發(fā)生，激活凝血活化補體，在血管內皮細胞處發(fā)生，激活凝血 系統(tǒng)等。系統(tǒng)等。 （1）活化補體參與

15、反應；）活化補體參與反應； （2）通過）通過ADCC參與排斥。參與排斥。 （三）（三）NKNK細胞在移植排斥中的作用細胞在移植排斥中的作用 移植排斥反應的一般特點移植排斥反應的一般特點 移移植植排排斥斥反反應應的的分分類類及及特特點點 型型別別 反反應應時時間間 反反應應機機制制 超超急急性性 術后數(shù)分鐘至幾小 時 受者體內事先存在的天然 抗體 加加急急性性反反應應 1-5 天 T 淋巴細胞 急急性性 7-15 天 T 淋巴細胞 慢慢性性 數(shù)月至數(shù)年 抗體、補體、內皮細胞增 生等 七、移植排斥的防治七、移植排斥的防治 （一）供者選擇：（一）供者選擇： 、血型檢查；、血型檢查； 、供者的性別選擇

16、；、供者的性別選擇； 、組織配型。、組織配型。 （1）HLA配型，供、受體之間配型，供、受體之間HLA相容程度越相容程度越 高，移植物存活的機率就越大。腎移植時，高，移植物存活的機率就越大。腎移植時， HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，相同即可；骨髓移植，HLA必必 須完全相同，但仍有須完全相同，但仍有20%發(fā)生排斥。發(fā)生排斥。 （2）交叉配型，受者血清）交叉配型，受者血清+供者供者PBMC共孵育，共孵育， 加補體。加補體。 4 天 3H-胸腺嘧啶 混合淋巴細胞 4小時 計量放射性 g-射線 PBLPBL 混混 合合 淋淋 巴巴 細細 胞胞 反反 應應 （3）混合淋巴細胞培養(yǎng)）混合淋巴細

17、胞培養(yǎng) 受受 者者 供供 者者 受者受者PBMCPBMC 與經射線與經射線 照射后的照射后的 供者供者PBMCPBMC 混合培養(yǎng)混合培養(yǎng) （二）受者和移植物預處理：（二）受者和移植物預處理： 、去除受者體內的天然抗體；、去除受者體內的天然抗體； 、抑制受者免疫功能；、抑制受者免疫功能； 、去除移植物中的過路淋巴細胞。、去除移植物中的過路淋巴細胞。 （三）建立和維持受者免疫抑制狀態(tài)：（三）建立和維持受者免疫抑制狀態(tài)： 、細胞毒藥物：、細胞毒藥物：環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素A（CsA ）、）、FK506等；等； 、生物類免疫抑制、生物類免疫抑制 ：抗：抗CD3，抗，抗CD4 ，CTLA4- Ig 等。等。

18、八、異種移植八、異種移植 （一）異種排斥的方式（一）異種排斥的方式 、超急性排斥：天然抗體引起；、超急性排斥：天然抗體引起； 、遲發(fā)型排斥（、遲發(fā)型排斥（Delayed xenograft rejectionDelayed xenograft rejection，DXRDXR） 移植物周圍單核細胞和移植物周圍單核細胞和NKNK細胞的浸潤和活化；細胞的浸潤和活化； 、T T細胞介導的急、慢性排斥。細胞介導的急、慢性排斥。 4 4、 NKNK細胞介導的排斥反應。細胞介導的排斥反應。 （二）防止異種排斥的方法（二）防止異種排斥的方法 、GalGala a-1,3Gal-1,3Gal基因敲除豬；基因敲除豬； 、 CD46CD46、CD55CD55和和CD59CD59等轉基因豬。等轉基因豬。 （三）存在的問題（三）存在的問題 、病原微生物的感染；、病原微生物的感染； 、