PK PD在抗菌藥物中的應(yīng)用PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1 PK PD在抗菌藥物中的應(yīng)用在抗菌藥物中的應(yīng)用PPT課件課件 第1頁/共35頁 第2頁/共35頁 第3頁/共35頁 患者患者 微生物微生物藥物藥物 第4頁/共35頁 過程過程定義定義影響因素影響因素相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù) A 吸收 藥物從給藥部位進(jìn)入血 液循環(huán)的過程 藥物（解離度、脂溶 性）、食物、胃排空 時(shí)間、腸道功能、血 流量、首過效應(yīng)等 生物利用度F、 達(dá)峰時(shí)間Tmax、 血藥濃度C 等 D 分布 藥物從給藥部位進(jìn)入血 液循環(huán)后，通過各種生 理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過 程 藥物的脂溶性、分子 量大小、分子結(jié)構(gòu)、 血清代表結(jié)合率等 表觀分布容積Vd、 蛋白結(jié)合率PB M 代謝 藥物進(jìn)入機(jī)體后

2、，經(jīng)酶 轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物的過 程 酶活性、病理生理狀 態(tài)、酶誘導(dǎo)劑/抑制 劑 消除半衰期T1/2、 清除率CL E 排泄 藥物以原形過代謝物的 形式經(jīng)尿液、腸道等從 體內(nèi)排出體外的過程 肝腎功能 第5頁/共35頁 第6頁/共35頁 uCmax：峰濃度 uTmax：達(dá)峰時(shí)間 uAUC：濃度-時(shí)間曲線（曲線下面積） uVd：表觀分布容積（藥物達(dá)動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值，與藥物的脂溶 性及蛋白結(jié)合率密切相關(guān)） uT1/2：消除半衰期 uCL：清除率：單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈 第7頁/共35頁 指標(biāo)指標(biāo)定義定義 MIC 最低抑菌濃度 是抗菌藥物對病原體抗菌活性的主要定量參數(shù)

3、，是 指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長的最低抗菌藥物 濃度。 MBC 最低殺菌濃度 是指可殺死99.9%病原菌所需的最低藥物濃度。 MPC 防耐藥突變濃度 防止耐藥突變菌株唄選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗 菌藥物濃度。 MSW 耐藥突變選擇窗 指MPC與MIC之間的濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突 變菌株更易被選擇性富集。 PAE 抗生素后效應(yīng) 為PD重要指標(biāo)，是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后， 細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù) 生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。 第8頁/共35頁 第9頁/共35頁 MIC：最低抑菌濃度 MBC：最低殺菌濃度 MEC：最低有效濃度 MPC：防耐藥突變濃度 MSW：耐藥

4、突變選擇 窗 PAE：抗生素后效應(yīng) 第10頁/共35頁 第11頁/共35頁 第12頁/共35頁 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)(PK) Cmax(血藥峰濃度血藥峰濃度) Cmin(血藥谷濃度血藥谷濃度) AUC24h(藥時(shí)曲線下面積藥時(shí)曲線下面積) T1/2(半衰期半衰期 ) Vd(表觀分布容積表觀分布容積) CL(清除率清除率) 藥效學(xué)(PD) MIC(最低抑菌濃度) MBC(最低殺菌濃度) MPC(防耐藥突變濃度) PAE(抗生素后效應(yīng)) PK/PD Cmax/MIC AUC24h/MIC %TMIC 第13頁/共35頁 分類分類特點(diǎn)特點(diǎn)評估指標(biāo)評估指標(biāo)主要藥物主要藥物 時(shí)間依賴性 （短PAE） 抗

5、菌效應(yīng)與臨床療效主要 與抗菌藥物和細(xì)菌接觸時(shí) 間密切相關(guān)，當(dāng)血藥濃度 高于MIC的45倍以上時(shí)， 殺菌效能幾乎達(dá)到飽和。 %TMIC 青霉素類、頭孢菌素類、 氨曲南、林可霉素類、 惡唑烷酮類、 部分大環(huán)內(nèi)酯類 時(shí)間依賴性 （長PAE） 該類藥物雖然為時(shí)間依賴 性，但由于PAE或T1/2較長， 使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延 長。 ACU/MIC 四環(huán)素類、糖肽類、 替加環(huán)素、利奈唑胺、 阿奇霉素、克拉霉素、 唑類抗真菌藥 濃度依賴性 殺菌作用和臨床療效去取 決于Cmax，而與作用時(shí)間 關(guān)系不密切，即血藥濃度 越高清除致病菌的作用越 迅速、越強(qiáng)。 Cmax/MIC、 AUC/MIC 氨基糖胺類、喹諾酮類

6、、 達(dá)托霉素、多粘菌素、 硝基咪唑類、酮內(nèi)酯類 第14頁/共35頁 血藥濃度4-5個(gè)MIC時(shí)，增加濃度不增加殺菌效果。 一般來說TMIC大于給藥間隔的4060%時(shí)，臨床療 效較好。但不同的藥物各有不同。 總藥量不變，增加給藥次數(shù)。 第15頁/共35頁 第16頁/共35頁 對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，與時(shí)間關(guān)系不大 。 殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。 血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。 多數(shù)藥物具有較長的PAE。 第17頁/共35頁 第18頁/共35頁 第19頁/共35頁 藥物藥物靶值靶值/% 青霉素類4050 頭孢菌素類6070 碳青霉烯類4050 給藥方案優(yōu)化： 增加

7、給藥次數(shù) 延長滴注時(shí)間 /采用持續(xù)靜脈滴注 考慮藥物的半衰期，如 頭孢曲松（半衰期長），每 1224 h給藥1次就能夠持 續(xù)維持有效的血漿藥物濃度 第20頁/共35頁 增加給藥次數(shù)比增加給藥劑量臨床療效更好，所有給藥方式中給予3g q6h ivdrip，%TMIC的時(shí)間最長，其次是3g q8h ivdrip。 6991212 增加給藥次數(shù) 第21頁/共35頁 背景：針對470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴 坦各種給藥方式的效果。 目的：計(jì)算達(dá)到50%TMIC *的可能性，研究最佳給藥 方式。 Aryun Kim et al.PHARMACOTHERAPY .Volume 27, Numbe

8、r 11, 2007 延長輸注時(shí)間 or持續(xù)靜滴 第22頁/共35頁 美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時(shí)的臨床效果比較 MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77% 治療結(jié)果 美 平 P值 0.5g, q6h （36例） 1g, q8h （39例） 體溫正常化所需時(shí)間的中值，日3.03.00.476 白血球正?；钑r(shí)間的中值，日4.04.50.927 臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862 不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000 l兩種給藥方法的%TMIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜

9、的 作用時(shí)間。 l5000例回顧性地比較研究表明： l對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個(gè)治療期 美平的總給藥量較少（13g vs 18g；p0.05） 有效率與1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264- 70. 第23頁/共35頁 理論上可以延長給藥時(shí)間，但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時(shí)間可以得到 更好的治療效果，因此現(xiàn)在很多指南在重癥患者/多重耐藥菌感染時(shí)推薦美羅培南滴注持續(xù)時(shí)間3小 時(shí)，亞胺培南2小時(shí)，或者泵入給藥。 美平500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時(shí)時(shí)

10、的血藥濃度 Dandekar PK,et al. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988- 91. 第24頁/共35頁 給藥方案優(yōu)化： 每日劑量一次性給予 考慮到耳腎對這類藥物 的攝取具有“飽和性”， 這種給藥方式在獲得抗菌 作用所需較高Cmax的同時(shí)， 有能減少毒性。 第25頁/共35頁 第26頁/共35頁 紅霉素、羅紅霉素 短PAE且短T1/2的時(shí)間依賴性 抗菌藥物 療效評價(jià)參數(shù)： %TMIC：為4050 需要每日分次給藥。 第27頁/共35頁 給藥方案優(yōu)化： (1)左氧氟沙星、莫西沙 星等 每日劑量一次給藥； (2)環(huán)丙沙星 由于半衰期短且不良反應(yīng) 有一定濃度

11、依賴性，仍采 用每日劑量分23次給藥 的方式。 AUC024/MICCmax/MIC G-1258 G+3040/ 第28頁/共35頁 lMPC 是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度 l實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC 4-8倍 l近年來在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評價(jià)抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時(shí)間百分比（TMSW）和MPC。 l優(yōu)點(diǎn)：能預(yù)測在達(dá)到清除感染目的同時(shí)，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生。 Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441. 第29頁/共35頁 氟喹諾酮對肺炎鏈球菌的游離藥物AUCAUC24 24/MIC /MIC 莫西沙星的AUC/MIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性強(qiáng)，并 能預(yù)防耐藥菌產(chǎn)生。 第30頁/共35頁 給藥方案優(yōu)化：米諾環(huán)素 AUC024/MIC 推薦：推薦： MRSA200100mg，q12h 鮑曼不動1516100mg，q12h 多耐藥鮑曼/首劑200mg po，隨后50mg q6h 第31頁/共35頁 給藥方案優(yōu)化： 常規(guī)：首劑 100mg 后，50mg q12h。 對于低蛋白血癥、嚴(yán)重感染、MDR或XDR革蘭陰