氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案

1、氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案1.概述 因氯沙坦鉀膠囊的生產(chǎn)處方進(jìn)行了調(diào)整，重新起草了氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程，根據(jù)新的氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程對(duì)氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證。氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)處方調(diào)整后，主要是由氯沙坦鉀原料與微晶纖維素、乳糖、羧甲淀粉鈉（內(nèi)加）用無(wú)水乙醇溶液濕法制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉（外加）在SBH-200三維混合機(jī)混合，在NJP-1200型全自動(dòng)硬膠囊充填機(jī)上填充而成的。本次驗(yàn)證批量為15萬(wàn)粒 因公司氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)處方進(jìn)行了調(diào)整，處方調(diào)整后，為了驗(yàn)證根據(jù)新起草生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)是否合理可行，驗(yàn)證時(shí)連續(xù)生產(chǎn)三批量，將驗(yàn)證過(guò)程中所得數(shù)據(jù)記錄于驗(yàn)證記錄及批

2、生產(chǎn)記錄中。2.目的為了評(píng)價(jià)氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過(guò)程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種工藝變化因素，特根據(jù)GMP要求制訂本驗(yàn)證方案，對(duì)其整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證，以保證在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出質(zhì)量合格、均一、穩(wěn)定的氯沙坦鉀膠囊。3.依據(jù) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（98版） 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南（2001版） 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003版） 中華人民共和國(guó)藥典（二部）2005版4.職責(zé)4.1驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組4.1.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批。4.1.2負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。4.1.3負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。4.1.4負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。4.1.5負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書(shū)。4.

3、1.6負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)。4.2工程部4.2.1負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需的儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。4.2.2負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。4.2.3負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。4.3質(zhì)量部4.3.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)菌株等的準(zhǔn)備。4.3.2負(fù)責(zé)取樣及對(duì)照品的檢驗(yàn)。4.3.3負(fù)責(zé)起草氯沙坦鉀膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)程序及取樣程序。4.3.4負(fù)責(zé)出具檢驗(yàn)報(bào)告單及質(zhì)量評(píng)價(jià)。4.4驗(yàn)證小組4.4.1負(fù)責(zé)起草氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程草案。4.4.2負(fù)責(zé)起草氯沙坦鉀膠囊工藝驗(yàn)證方案。4.4.3負(fù)責(zé)各設(shè)備的操作程序。4.4.4負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施和收集各項(xiàng)驗(yàn)證試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組

4、。4.4.5負(fù)責(zé)擬訂驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度安排。5.驗(yàn)證小組成員及分工小組成員所屬部門(mén)分 工組長(zhǎng)組員6.實(shí)施步驟6.1設(shè)備的確認(rèn)資 料 名 稱驗(yàn)證合格證書(shū)編號(hào)保 存 處GHL-200高速混合制粒機(jī)驗(yàn)證文件VP/E-2008-016檔案室FLB-120沸騰干燥制粒機(jī)驗(yàn)證文件VP/E-2008-004檔案室SBH-200三維混合機(jī)驗(yàn)證文件VP/E-2008-005 檔案室NJP-1200全自動(dòng)硬膠囊充填機(jī)驗(yàn)證文件 VP/E-2008-002檔案室DPH-130泡罩包裝機(jī)驗(yàn)證文件VP/E-2008-008檔案室結(jié)論： 檢查人： 復(fù)核人： 日期：6.2相關(guān)文件、規(guī)程。與氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)有關(guān)的驗(yàn)證所需文件。（見(jiàn)

5、附件1）6.3檢查計(jì)量器具的校正是否在有效期以內(nèi)，并能正常使用。6.4人員參加生產(chǎn)操作及檢驗(yàn)的所有人員，評(píng)價(jià)其培訓(xùn)及健康檢查情況是否符合GMP及操作的要求。6.4.1培訓(xùn)6.4.1.1評(píng)價(jià)方法：查閱培訓(xùn)檔案，確認(rèn)是否對(duì)有關(guān)操作者進(jìn)行了相關(guān)培訓(xùn)，包括：GMP及藥品管理法培訓(xùn)、微生物基礎(chǔ)知識(shí)及微生物污染的防范培訓(xùn)，所在崗位相關(guān)設(shè)備的操作、清潔、維修保養(yǎng)程序，進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作程序培訓(xùn)、生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制程序培訓(xùn)、工藝規(guī)程、崗位操作程序等的培訓(xùn)。6.4.1.2標(biāo)準(zhǔn)：上崗操作人員已經(jīng)接受了相關(guān)的知識(shí)及操作技術(shù)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格，培訓(xùn)及考核均在有效期內(nèi)。6.4.2健康檢查6.4.2.1評(píng)價(jià)方法：查閱

6、生產(chǎn)操作人員健康檔案，考察參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進(jìn)行了健康檢查，身體健康。6.4.2.2標(biāo)準(zhǔn)：參加生產(chǎn)操作的人中均進(jìn)行了規(guī)定項(xiàng)目的健康檢查，各項(xiàng)指標(biāo)正常，身體健康，健康檢查結(jié)果在有效期內(nèi)。6.4.3人員培訓(xùn)檔案和健康檔案保存在檔案室。6.5生產(chǎn)環(huán)境6.5.1操作間溫度和相對(duì)濕度6.5.1.1評(píng)價(jià)方法：在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開(kāi)始前，檢查并記錄各操作間的溫度及相對(duì)濕度。6.5.1.2標(biāo)準(zhǔn)：溫度和濕度應(yīng)在要求之內(nèi)，溫度1826，相對(duì)濕度4565%。6.5.2操作間壓差6.5.2.1評(píng)價(jià)方法：生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過(guò)程中，檢查相應(yīng)壓差符合要求。6.5.2.2標(biāo)準(zhǔn)：在生產(chǎn)過(guò)程中，潔凈區(qū)應(yīng)始終對(duì)一般生產(chǎn)區(qū)

7、保持相對(duì)正壓。6.5.3空調(diào)凈化系統(tǒng)及日常監(jiān)測(cè)報(bào)告的確認(rèn)：資 料 名 稱驗(yàn)證合格證書(shū)編號(hào)保 存 處空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證文件VP/E-2008-010檔案室日常監(jiān)測(cè)報(bào)告檔案室結(jié)論：檢查人： 復(fù)核人： 日期：6.5.4操作間清潔、清場(chǎng)6.5.4.1評(píng)價(jià)方法：在每批產(chǎn)品生產(chǎn)操作前，按照生產(chǎn)區(qū)清潔清場(chǎng)檢查程序，檢查相應(yīng)更衣間、操作間等的清場(chǎng)、清潔情況，是否有清場(chǎng)合格證。6.5.4.2標(biāo)準(zhǔn)：所有相關(guān)房間內(nèi)應(yīng)無(wú)無(wú)關(guān)的任何物料與文件，并無(wú)前一批產(chǎn)品的遺留物。6.6公用介質(zhì)的確認(rèn)資 料 名 稱驗(yàn)證合格證書(shū)編號(hào)保 存 處純化水系統(tǒng)驗(yàn)證文件VP/E-2008-003檔案室壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證文件VP/E-2008-001

8、檔案室結(jié)論：檢查人： 復(fù)核人： 日期：6.7設(shè)備6.7.1設(shè)備清潔6.7.1.1評(píng)價(jià)方法：每批產(chǎn)品開(kāi)始操作前，檢查所使用的各種設(shè)備、容器、用具的清潔狀況，并記錄。6.7.1.2標(biāo)準(zhǔn)：所有設(shè)備、容器、用具等清潔干燥，無(wú)前一批產(chǎn)品的殘余物。6.8生產(chǎn)指令的正確性6.8.1評(píng)價(jià)方法:在生產(chǎn)操作過(guò)程中，對(duì)照操作者的實(shí)際操作檢查各項(xiàng)操作程序是否清楚、明確和充分。6.8.2標(biāo)準(zhǔn)：按照工藝檢查程序進(jìn)行。6.9各主要工序工藝的確認(rèn)6.9.1制粒工序6.9.1.1工藝參數(shù)：制?；旌蠒r(shí)間10分鐘 26目篩網(wǎng)整粒 設(shè)置干燥溫度：4045 物料溫度：4045 干燥至水分1.07.0%，6.9.1.2取樣方法：每次干燥

9、結(jié)束后取樣。6.9.1.3檢驗(yàn)項(xiàng)目：檢查篩目、水分、休止角。6.9.1.4檢驗(yàn)方法：檢測(cè)篩目用稱重法測(cè)量 水分依據(jù)水分快速檢測(cè)程序 休止角依據(jù)中國(guó)藥典（二部）2005版休止角檢測(cè)程序?qū)⑷〉玫念w粒分別檢測(cè)篩目（26目40目、40目60目、60目80目、80目以上）、水分、休止角，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件2。6.9.1.5標(biāo)準(zhǔn)：檢測(cè)篩目各顆粒分布比較均一，2680目的顆粒應(yīng)達(dá)到50% 以上， 水分1.07.0% 休止角300 若連續(xù)生產(chǎn)三批量，產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，可確定該工序的工藝參數(shù)符合要求。6.9.2總混工序6.9.2.1工藝參數(shù)：總混時(shí)間為20分鐘，總混后物料收率為98100%。6.9.2

10、.2取樣方法：分別于第15、20、25分鐘各取10個(gè)點(diǎn),取樣點(diǎn)的分配為:將總混桶分成上下三層,上層取三點(diǎn),中層取四點(diǎn),下層取三點(diǎn),每層的點(diǎn)成正態(tài)分布。上層中層下層6.9.2.3檢驗(yàn)項(xiàng)目：檢查含量均勻度和水分。6.9.2.4檢驗(yàn)方法：依據(jù)氯沙坦鉀膠囊中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)程序檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件3。6.9.2.5標(biāo)準(zhǔn)：含量均勻度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)藥典（二部）2005版含量均勻度檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，水分檢測(cè)依據(jù)水分快速檢測(cè)操作程序進(jìn)行。A1.80S15.0水分要求：1.07.0若連續(xù)生產(chǎn)三批量，產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，可確定該工序的工藝參數(shù)符合要求。6.9.3充填工序6.9.3.1工藝參數(shù)：填充速度為40

11、01100粒/分，填充后物料平衡收率為98100%。6.9.3.2取樣方法：每間隔15分鐘取樣。6.9.3.3檢驗(yàn)項(xiàng)目：檢查外觀、裝量差異、溶出度、含量。6.9.3.4檢驗(yàn)方法：依據(jù)氯沙坦鉀膠囊中間體質(zhì)量檢驗(yàn)程序檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件4、附件5。6.9.3.5標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)氯沙坦鉀膠囊中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)程序。 裝量差異7.5% 含量為標(biāo)示量的95.0-105.0%溶出度限度為標(biāo)示量的85%。若連續(xù)生產(chǎn)三批量，產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，可確定該工序的工藝參數(shù)。6.9.4鋁塑熱合包裝工序6.9.4.1工藝參數(shù)鋁塑熱合溫度為200260成型溫度為120170壓印溫度為100160鋁塑包裝后平衡物料平衡收

12、率為97100%。6.9.4.2取樣方法：每間隔30分鐘，取20板。6.9.4.3檢驗(yàn)項(xiàng)目：檢查外觀并做滲漏試驗(yàn)。6.9.4.4檢驗(yàn)方法：依據(jù)氯沙坦鉀膠囊檢驗(yàn)程序檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果記錄于附件6。6.9.4.5標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)氯沙坦鉀膠囊 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。外觀：泡罩成型完整、光潔、挺括，熱封平整、嚴(yán)密、網(wǎng)紋清晰，壓印字跡清晰、立沖裁邊角平整美觀，邊角處鋁箔與塑料硬片不分離，無(wú)缺粒、碎粒、污粒。若連續(xù)生產(chǎn)三批量，產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，可確定該工序的工藝參數(shù)。6.9.5外包裝工序6.9.5.1產(chǎn)品外觀6.9.5.1.1評(píng)價(jià)方法：在包裝生產(chǎn)過(guò)程中，按照包裝質(zhì)量控制的要求，隨機(jī)抽查，重點(diǎn)注意檢查產(chǎn)品外觀等。6.9

13、.5.1.2標(biāo)準(zhǔn)：在包裝生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)異?，F(xiàn)象。6.9.5.2成品質(zhì)量檢驗(yàn)6.9.5.2.1評(píng)價(jià)方法：將全批混合樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，樣品必須包括生產(chǎn)最初階段，中間階段和結(jié)束階段的產(chǎn)品。6.9.5.2.2標(biāo)準(zhǔn)：按氯沙坦鉀膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢均應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。6.9.5.3包裝材料的物料平衡6.9.5.3.1評(píng)價(jià)方法：審核包裝記錄的物料平衡。6.9.5.3.2標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)領(lǐng)用數(shù)=包裝成品使用數(shù)+已打印批號(hào)多余數(shù)+殘損數(shù)+剩余數(shù)。6.9.5.4產(chǎn)成品總物料平衡6.9.5.4.1評(píng)價(jià)方法：審核產(chǎn)成品物料平衡。6.9.5.4.2標(biāo)準(zhǔn)：產(chǎn)成品的物料平衡應(yīng)符合工藝草案要求。6.9.6質(zhì)量保證6.9.6.1文件

14、完整6.9.6.1.1評(píng)價(jià)方法：審核生產(chǎn)過(guò)程中QA檢查結(jié)果是否正確并記錄成正確文件。6.9.6.1.2標(biāo)準(zhǔn)：全部QA文件均完整、正確。6.9.6.2正確的檢驗(yàn)方法：6.9.6.2.1評(píng)價(jià)方法：審核所有檢驗(yàn)過(guò)程是否均按檢驗(yàn)程序規(guī)定的檢驗(yàn)方法進(jìn)行。6.9.6.2.2所有檢驗(yàn)方法均與檢驗(yàn)程序一致。6.9.6.3檢驗(yàn)結(jié)果正確6.9.6.3.1評(píng)價(jià)方法：審核生產(chǎn)過(guò)程中檢查結(jié)果是否在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)(若有任何不符合規(guī)定的結(jié)果均應(yīng)查明原因，并由質(zhì)量部經(jīng)理簽署意見(jiàn))。6.9.6.3.2標(biāo)準(zhǔn)：所有檢驗(yàn)結(jié)果均符合要求。7.擬訂驗(yàn)證日期 驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)根據(jù)生產(chǎn)情況，擬訂氯沙坦鉀膠囊生產(chǎn)工藝驗(yàn)證日期。8.驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果記錄，根據(jù)驗(yàn)證、檢驗(yàn)結(jié)果起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組。驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)