達(dá)比加群臨床用藥建議

1、達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動(dòng)患者達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動(dòng)患者 卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議 RE-LYRE-LY研究研究 達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯概述 達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用 特殊人群的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用 常見問題的處理常見問題的處理 小結(jié)小結(jié) 利伐沙班利伐沙班 阿哌沙班阿哌沙班 Edoxaban 達(dá)比加群達(dá)比加群酯酯：全新：全新的的直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑 達(dá)比加群達(dá)比加群 達(dá)比加群酯為全新的直接全新的直接 凝血酶抑制劑（凝血酶抑制劑（DTI）,以濃 度依賴的方式特異性阻斷凝 血酶(游離型或血栓結(jié)合型) 而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用 這是繼華

2、法林之后50年來年來 上市的首個(gè)新型口服抗凝血上市的首個(gè)新型口服抗凝血 藥物藥物，具有里程碑意義 達(dá)比加群酯口服給藥后， 迅速在胃和小腸被吸收，并 通過非特異性酶的蛋白水解 作用變成活性產(chǎn)物達(dá)比 加群而發(fā)揮藥理作用 達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯藥物藥物特點(diǎn)特點(diǎn) 線性藥代動(dòng)力學(xué)，藥效可預(yù)測(cè)線性藥代動(dòng)力學(xué)，藥效可預(yù)測(cè) 口服口服2小時(shí)內(nèi)起效，不依賴小時(shí)內(nèi)起效，不依賴P450 藥物濃度和抗凝效果密切相關(guān)藥物濃度和抗凝效果密切相關(guān) 藥物間相互作用藥物間相互作用少少 無藥物食物相互作用無藥物食物相互作用 無需進(jìn)行常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)無需進(jìn)行常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè) PD = 藥效學(xué); PK = 藥代動(dòng)力學(xué); VTE =靜脈血栓栓塞

3、RE-LYRE-LY研究研究 達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯概述 達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用 特殊人群的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用 常見問題的處理常見問題的處理 小結(jié)小結(jié) *存在嚴(yán)重心瓣膜疾病，篩查前14天內(nèi)曾發(fā)生卒中或6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)升高的疾病，肌酐清除率30 mL/min, 活動(dòng)性肝病和妊娠； BID = 一天2次; INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395 RE-LY試驗(yàn)試驗(yàn): 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)

4、 主要目標(biāo): 明確達(dá)比加群的療效不劣于華法林 中位隨訪2年：最短1年，最長3年 伴1個(gè)危險(xiǎn)因子的房顫患者 不存在禁忌癥* R 達(dá)比加群酯 110 mg BID 華法林 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) 達(dá)比加群酯 150 mg BID 確診的房顫伴至少一項(xiàng)： 1.既往卒中TIA或全身栓塞 2. LVEF40%以下 3.癥狀性心衰NYHA2級(jí) 4.年齡75歲以上 5.75歲以下且以下至少一項(xiàng) 糖尿病、高血壓、冠心病 卒中或全身性栓塞的發(fā)生率 BID =一日兩次; NI =非劣; RR =相對(duì)風(fēng)險(xiǎn); RRR =相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的降低; Sup = 優(yōu)勢(shì) Connolly SJ e

5、t al. N Engl J Med 2010;363:18756 7 RR 0.65 (95% CI: 0.520.81) 卒中/全身性栓塞發(fā)生率(%/yr) 事件數(shù)/患者數(shù):183/6015134/6076202/6022 達(dá)比加群 110 mg BID 達(dá)比加群 150 mg BID 華法林 0.0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 1.54 1.11 1.71 P0.001 (Sup) P0.001 (NI) RR 0.90 (95% CI: 0.741.10) RRR 35% 0.92 0.10 1.21 0.38 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.

6、00 1.20 1.40 缺血性卒中出血性卒中 RRR 24% P=0.03 (Sup) RRR 74% P200 ng/ml谷濃度*高于正常 上限3倍 谷濃度*高于正常 上限2倍 *谷濃度：在臨近服用下次藥物前測(cè)定的濃度 INR不適合于監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的抗凝活性不適合于監(jiān)測(cè)達(dá)比加群酯的抗凝活性 16 停用華法林，待INR2.0，即起始達(dá)比加群酯 二者合用，待INR達(dá)到目標(biāo)范圍停達(dá)比加群酯，但應(yīng) 用VKA的最初一月應(yīng)多次監(jiān)測(cè)INR VKAs 達(dá)比加群 達(dá)比加群 VKAs 達(dá)比加群酯末次給藥12小時(shí)后開始 下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用達(dá)比加群酯 （持續(xù)靜脈肝素）停藥時(shí)服用達(dá)比加群酯 達(dá)比加群 腸外

7、抗凝 腸外抗凝 達(dá)比加群 與其他抗凝藥物的替換 使用達(dá)比加群酯患者的隨訪使用達(dá)比加群酯患者的隨訪 專業(yè)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)定期對(duì)服用達(dá)比加群酯的患者進(jìn)行隨訪，包括 用藥依從性 密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象 任何不良事件尤其是出血事件 合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥 定期復(fù)查血紅蛋白、肝功能和腎功能 RE-LYRE-LY研究研究 達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯概述 達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用 特殊人群的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用 常見問題的處理常見問題的處理 小結(jié)小結(jié) 老年和腎功能不全患者的用藥建議老年和腎功能不全患者的用藥建議 高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)

8、致藥物清除緩慢，引 發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。 老年和腎功能不全患者達(dá)比加群酯的劑量建議 患者群患者群建議劑量建議劑量 年齡75歲110mg bid 中度腎功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid 重度腎功能不全（CrCl 30 ml/min）禁忌 RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點(diǎn)研究：年齡與腎功能亞組有效性終點(diǎn) BID = 一日兩次; CNS = 中樞神經(jīng)系統(tǒng); D = 達(dá)比加群; 相互作用P值 Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;361:113951; Eikelboom JW e

9、t al. Circulation 2011;123:236372 年年發(fā)發(fā)生率生率 (%) D 110 mg BID D 150 mg BID華華法林法林 年齡(歲) 751.320.901.43 751.891.432.14 肌酐清除率 (mL/min) 50 30 504天前2-3天前（48小時(shí)） RE-LY研究：圍手術(shù)期研究：圍手術(shù)期 達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg 150 mg 或或110 mg 110 mg 與華法林的出血事件無差異與華法林的出血事件無差異 CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily;

10、D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative risk Healey JS et al. Circulation 2011;124:A12041 % patientsD110 vs. warfarinD150 vs. warfarin D110 n=1487 D150 n=1546 Warfarin n=1558 RR (95% CI) P value RR (95% CI) P value 大出血3.85.14.60.83 (0.591.17) 0.281.09 (0.801.49) 0.5

11、8 致命性出血0.20.10.11.57 (0.269.39) 0.621.01 (0.147.15) 0.99 再次手術(shù)0.61.41.00.59 (0.261.33) 0.201.39 (0.732.63) 0.32 輸血3.33.54.00.81 (0.561.18) 0.270.86 (0.601.23) 0.42 小出血8.19.07.81.03 (0.811.31) 0.811.15 (0.911.45) 0.24 在房顫復(fù)律治療中的用藥建議在房顫復(fù)律治療中的用藥建議 達(dá)比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。 在復(fù)律前至少3周和之后4周使用。 根據(jù)患者的卒中/出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇150 m

12、g或110 mg。 RE-LY研究：心臟復(fù)律亞組卒中或全身性栓塞研究：心臟復(fù)律亞組卒中或全身性栓塞 BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative risk Nagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316 Events/number:5/6472/6724/664 Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID 卒中/全身性栓塞 (%) Warfarin 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 0.77 0.30 0.60 RR

13、 0.49 (95% CI 0.092.69) RR 1.28 (95% CI 0.354.76) P=0.71 P=0.40 在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議 當(dāng)房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受PCI術(shù)后，常需三聯(lián)抗栓治療。此 時(shí)需遵循以下原則： 房顫患者需PCI治療時(shí)，應(yīng)盡可能選擇金屬裸支架，以減少對(duì)三聯(lián)抗血栓減少對(duì)三聯(lián)抗血栓的需求 房顫合并ACS或擇期PCI術(shù)后應(yīng)進(jìn)行一定時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療 三聯(lián)抗栓治療時(shí)，達(dá)比加群劑量應(yīng)為110 mg bid 置入BMS支架后4周或置入DES后3-6個(gè)月內(nèi)，可使用雙聯(lián)抗血小板治療加用達(dá)比加群； 此后可停用一種抗血小板藥物直

14、至滿1年 1年后可停用抗血小板藥物單用達(dá)比加群治療，血栓栓塞高危患者也可合用一種抗血小板藥物 三聯(lián)抗栓治療時(shí)?？陕?lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血 出現(xiàn)急性缺血性卒中時(shí)的應(yīng)用建議出現(xiàn)急性缺血性卒中時(shí)的應(yīng)用建議 1. 服用抗凝藥后出現(xiàn)急性卒中，不推薦溶栓治療 2. 如考慮溶栓，需綜合評(píng)估獲益/出血（風(fēng)險(xiǎn)加大） 3. 如果dTT、ECT或aPTT不超過正常上限，可考 慮溶栓治療 -RE-LY研究中，未入選14天內(nèi)的急性卒中或6個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重致殘性卒中患者， 在此類患者中缺乏研究數(shù)據(jù)的支持。 房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議 對(duì)于栓塞高危、術(shù)前既抗凝的

15、患者 達(dá)比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物 術(shù)前術(shù)前 術(shù)中術(shù)中 （ACT 350450 s） 術(shù)后術(shù)后 1224小時(shí)停用達(dá)比加群酯（術(shù)前停服小時(shí)停用達(dá)比加群酯（術(shù)前停服12次）次） 根據(jù)根據(jù)ACT值給予肝素值給予肝素 拔鞘管后次日早晨恢復(fù)使用，部分高危患者當(dāng)晚恢復(fù)拔鞘管后次日早晨恢復(fù)使用，部分高?；颊弋?dāng)晚恢復(fù) 消融后應(yīng)使用達(dá)比加群酯至少消融后應(yīng)使用達(dá)比加群酯至少2個(gè)月個(gè)月 手術(shù)結(jié)束后，給予達(dá)比加群手術(shù)結(jié)束后，給予達(dá)比加群150 mg (Bassiouny. Circ AE, 2013) 對(duì)14項(xiàng)射頻消融圍手術(shù)期的對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果，共包括4782例陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者， 其中1

16、823例接受達(dá)比加群治療，2959例接受華法林治療。 Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print 卒中或血栓栓塞 大出血 0.010.1110100 0.26 0.86 P 值 達(dá)比加群酯更優(yōu) 達(dá)比加群酯 （n=1823） 華法林 （n=2959) 0.55%0.17% 1.48%1.35% 華法林更優(yōu) 2013;6:460-466; Circ Arrhythm Electrophysiol. RE-LYRE-LY研究研究 達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯概述 達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用 特殊人群的臨床應(yīng)用特

17、殊人群的臨床應(yīng)用 常見問題的處理常見問題的處理 小結(jié)小結(jié) 達(dá)比加群酯遺漏服藥的處理達(dá)比加群酯遺漏服藥的處理 如果距下次用藥不足6 小時(shí)，直接服用下一次 劑量。不必為補(bǔ)漏服劑 量而服用雙倍劑量。 上次服藥時(shí)間 下次服藥時(shí)間 補(bǔ)服 漏服 6小時(shí) 使用達(dá)比加群酯過量及出血時(shí)的應(yīng)對(duì)使用達(dá)比加群酯過量及出血時(shí)的應(yīng)對(duì) 34 服達(dá)比加群酯時(shí)出血服達(dá)比加群酯時(shí)出血 輕微出血中度出血危及生命的出血 延遲或者暫時(shí)停藥 重新評(píng)估合并用藥 對(duì)癥治療 物理壓迫止血 外科治療 補(bǔ)液和血管活性藥物 血液制品輸注 口服活性炭（距離服 用達(dá)比加群2小時(shí)內(nèi)） 血液透析 考慮rFa或PCC 活性炭濾過 PCC = 凝血酶原復(fù)合體濃

18、縮物 (非激活或激活); rFVIIa = 重組活化 VII因子 消化道不良反應(yīng)的處理消化道不良反應(yīng)的處理 研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良） 消化不良癥狀通常為暫時(shí)性，且程度較輕。消化不良癥狀通常為暫時(shí)性，且程度較輕。 預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。 臨床可對(duì)癥處理，例如用質(zhì)子泵或臨床可對(duì)癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。受體拮抗劑治療。 達(dá)比加群與AMI 藥物相互作用 37 達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無體外作 用；作為外流轉(zhuǎn)體P-gp的底物，聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會(huì)出現(xiàn) 相互作用 顯著增加達(dá)比加群血藥濃度 強(qiáng)效P糖蛋白抑制劑如 全身性酮康唑，決奈達(dá)隆 預(yù)期類似作用： 依曲康唑、他克莫司、環(huán) 孢菌素 血藥濃度增加 胺碘酮，奎尼丁，維拉帕 米和克拉霉素 血藥濃度下降 利福平、卡馬西平或苯妥 英 增加出血風(fēng)險(xiǎn) 非甾體消炎藥 禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意無顯著影響無顯著影響 地高辛 質(zhì)子泵抑制劑 H2受體抑制劑 小小 結(jié)結(jié) 達(dá)比加群酯是華法